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Farmaci antimalarici
Schizonticidi tissutali primari distruggono gli schizonti nella fase
pre-eritrocitaria, es Primachina. Sono utili per prevenire le recidive, in
particolare da vivax e ovale (Arguin, Current Therapy 2009).
Schizonticidi ematici distruggono gli schizonti e merozoiti allin-
terno degli eritrociti, es Chinina, Chinidina, Clorochina, Amodiachina,
Alofrantina, Mefochina, Artemisina, Pirimetamina e Proguanile. Impor-
tanti nel trattamento acuto.
Gametocidi non agiscono sulla risposta del paziente ma prevengono
linfezione delle zanzare distruggendo i gametociti del sangue, es Pri-
machina, Artemisina, Clorochina.
Sporontocidi venendo ingeriti con il sangue dellospite umano pre-
vengono la sporogonia e la moltiplicazione del parassita nelle zanzare,
es Pirimetamina, Proguanile.
Ipnociti solo la Primachina agisce sugli Ipnozoiti quindi utile nella
proflassi terminale (vedi sotto).
La Clorochina e lAmodiachina sono efficaci nei confronti delle
forme eritrocitarie di tutti i 4 tipi. Inibiscono la metabolizzazione
dellemoglobina da parte dei parassiti. Non agiscono contro le forme
esoeritrocitarie. I ceppi di Plasmodium phalciparum oggi sono perlo-
pi resistenti alla clorochina e sono da trattare con farmaci alternativi
(vedi sotto).
1) Primachina cpr 75 mg (45 mg di sostanza base) (galenico). Schi-
zonticida e Gametocita. La sua effcacia in proflassi dell85-95%
(Goldsmith, Current Med. Diag. Treat. 2005) ma diventato recente-
mente di seconda scelta (Lalloo, BMJ 336, 1362; 2008). Indicato nella
proflassi terminale, ovvero al ritorno, in soggetti ad alto rischio, come
quelli esposti per lunghi periodi (> 1 mese) o lunghi soggiorni in zone
endemiche per P. vivax e P. ovale o che non hanno preso regolarmente la
proflassi (Chary, Current Therapy 2010); al rientro dalle zone a rischio
va preso per 14 gg alle dosi di sostanza-base di 30 mg/die ai pasti (Cha-
ry, Current Therapy 2010), bambini 0,6 mg/Kg/die. infatti lunico
attivo verso le forme epatiche di Plasmodium vivax e ovale, quelle che
di solito causano le recidive (Chary, Current Therapy 2010). Presenta un
assorbimento intestinale quasi completo, non ha azione sugli eritrociti
(vedi sopra) perci va associato a farmaci attivi a livello ematico. uno
dei farmaci pi effcaci per prevenire le recidive e ottenere guarigioni
radicali (Patel, Current Therapy 2005).
Effetti collaterali (generalmente ben tollerato): idiosincrasia, emolisi,
nausea, cefalea, disturbi dellaccomodazione visiva, prurito, crampi
addominali, aumento della metaglobina (Arguin, Current Therapy
2009). Precauzioni o controindicazioni: nei soggetti con artrite reuma-
toide o defcit della G-6P-deidrogenasi (prima di iniziare andrebbero
sempre controllati i livelli di G6PD per il pericolo di emolisi) (Chary,
Current Therapy 2010). Controindicato in gravidanza, allattamento e in
caso di malattie autoimmuni (Chary, Current Therapy 2010). Non va
associato a farmaci mielotossici e alla Chinina.
2) Tafenochina Etaquine (non in commercio in Italia) un nuovo far-
maco analogo alla Primachina, ma pi potente, meno tossico e con pi
lenta eliminazione, richiede una sola somministrazione alla settimana
(Goldsmith, Current Med. Diag. Treat. 2005) oppure mensile ed tolle-
rato da chi ha un defcit G6PD (Lalloo, BMJ 336, 1362; 2008).
3) Chinina solfato cpr 250 mg (galenico).
Aree di resistenza: Sud-Est Asiatico (Coyle, Current Therapy 2004).
Per la tossicit il suo impiego limitato ai casi di Plasmodium phalci-
parum resistenti alla clorochina. 121 mg di sale equivalgono a 100 mg
di sostanza base. Buon assorbimento orale, da somministrare ai pasti
o subito dopo perch irritante (Goldsmith, Current Med. Diag. Treat.
2005). La via ev da riservare ai casi pi gravi (vomito, coma). Dose
per os 650 mg di sale/8h (bambini 10 mg/Kg/8h) per 3-7 gg. Per ev 20
mg/Kg in 4h seguiti da 10 mg/Kg/8h fno a sfebbramento.
Controindicazioni: ipersensibilit, defcit G-6P-deidrogenasi, gravidan-
za. Controlla effcacemente lattacco acuto ma non in grado di debel-
lare linfezione, per cui viene associato alla Pirimetamina, Sulfadoxina
o Doxiciclina o Clindamicina (Arguin, Current Therapy 2009). Non
utile nella proflassi.
Effetti collaterali: sapore sgradevole, cinconismo (tinniti, lieve sordit,
nausea, vertigini, vomito, disforia), alterazioni ematologiche (anemia
emolitica, trombocitopenie), broncospasmo, febbre, cefalea, e per ev
ipoglicemia (frequente), confusione mentale fno al coma, ipotensione
e aritmie con allungamento del QT (Baird, NEJM 352, 1565; 2005). La
probabilit di effetti collaterali aumenta con laumentare della durata
della terapia (Arguin, Current Therapy 2009)
4) Alcaloidi della Cinchona. Sono molto effcaci e attivi sulla fase ema-
tica di tutte le forme (Coyle, Current Therapy 2004):
Chinidina gluconato. Isomero della Chinina da impiegare nelle forme
pi gravi, effcace quanto la Chinina, ha una buona tollerabilit, ma ha
effetti a livello cardiaco (vedi cap 12).
Dose 10 mg di sale/Kg in 1-2h e quindi 0,02 mg/Kg/min per 24h o
fnch possibile passare per os o fnch la densit del parassita < 1%
(Arguin, Current Therapy 2009). La dose di carico pu essere evitata
in caso di precedente trattamento con Mefochina (< 12h) o Chinino
(< 48h) (Arguin, Current Therapy 2009). Rischio di ipoglicemia, per
liberazione di insulina, specie nelle prime 24h dallinizio della terapia
(Goldsmith, Current Med. Diag. Treat. 2005).
Clorochina fosfato Clorochina cpr 250 mg (150 mg di sostanza
base) e Idrossiclorochina solfato. Schizonticida rapido della fase ema-
tica. Attivo quanto la Chinina, ma pi sicuro e semplice da usare. Per
ridurre gli effetti collaterali pu essere somministrato in pi dosi o as-
sieme al cibo. La Clorochina solfato approvata solo per il trattamento
mentre la clorochina fosfato anche per la prevenzione (Arguin, Current
Therapy 2009). il farmaco di scelta nel Plasmodium vivax, ovale,
malariae e nel Plasmodium phalciparum sensibile perch ha buona
tollerabilit, il pi effcace ed economico, ha un assorbimento
intestinale rapido (1-2h) e completo (Gerrish, NEJM 353, 420; 2005).
Non agendo a livello epatico non previene le recidive, va per questo
associato alla Primachina (Coyle, Current Therapy 2004). La sommi-
nistrazione dopo i pasti pu ridurre gli effetti collaterali (presenti nel
25% dei casi): cefalea, prurito (specie nei neri), anoressia, cefalea,
visioni colorate, orticaria, disturbi intestinali e molto raramente psicosi
e convulsioni (Arguin, Current Therapy 2009).
Controindicazioni: epilessia (Baird, NEJM 352, 1565; 2005). Cautela
negli epatopatici e alcolisti (Dardick, Current Therapy 2006).
Terapie protratte possono determinare tossicit oculare (la neurite ot-
tica oggi rara con i dosaggi impiegati) e midollare, pu aggravare la
psoriasi (Dardick, Current Therapy 2006). Consigliato uno screening
oftalmologico dopo 5 anni (Arguin, Current Therapy 2009).
Dosaggio nei bambini 10 mg/Kg seguiti da 5 mg/Kg dopo 6-24-48h
(Arguin, Current Therapy 2009). Negli adulti 600 mg seguite da 300 mg
dopo 6-24-48h (Arguin, Current Therapy 2009). Dosaggio in proflassi 2
cpr/sett (bambini 5 mg/Kg/sett). Non associare antiacidi per non interfe-
rire con lassorbimento. Non controindicato in gravidanza e in bambini
(Arguin, Current Therapy 2009). Nei casi gravi, con vomito o diarrea,
che richiedono terapia parenterale la Chinina, la Chinidina e i derivati
dellArtemisina sono preferiti ma, se non disponibili, si pu impiegare
la Clorochina ev alle dosi di 20 mg/Kg da infondere in 2-4h seguiti da
10 mg/Kg/8h per 3 volte. Rischio di ipotensione e blocco A-V (Coyle,
Current Therapy 2004). Se non possibile ev si somministri sc o im. Lo-
verdose pu provocare arresto cardiaco e insuffcienza respiratoria entro
1-3h, dosaggi > 2,5-3 g negli adulti e >30-50 mg/Kg nei bambini possono
essere fatali (Arguin, Current Therapy 2009). Ha propriet immunosop-
pressive, pu interferire con il vaccino della Rabbia ma non con quello
della febbre gialla (Weinberg, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005).
5) Amodiachina.
Gli effetti collaterali sono simili al precedente, ma per lalto rischio di
agranulocitosi non pi raccomandato.
6) Mefochina Lariam cps 250 mg.
Farmaco usato per la proflassi e con successo in terapia, in unica dose,
su tutti i tipi di Plasmodium, anche Clorochino-resistenti, in fase ematica
(Arguin, Current Therapy 2009). Non attivo sui gametociti o nella
fase epatica del vivax o dellovale (Goldsmith, Current Med. Diag.
Treat. 2005).
ben tollerato in caso di insuffcienza renale acuta, ittero, defcit della
Glucosio 6-P deidrogenasi e Talassemia. Per laltissima frequenza di
guarigione nei casi clorochino-resistenti rappresenta uno dei maggiori
progressi del dopoguerra nella terapia antimalarica. Per ridurre il rischio
di resistenza (segnalate in Thai-Cambogia, in Thai-Burma e in Africa
tropicale) si consiglia, in terapia, lassociazione con Pirimetamina, Sul-
fadoxina e Artesumate (Baird, NEJM 352, 1565; 2005) (Patel, Current
Therapy 2005). Ha una lunga emivita, 17 gg.
Effetti collaterali lievi, fugaci e simili alla Clorochina: nausea, vomito,
cefalea, diarrea, disturbi del sonno, sogni vividi, ansia, convulsioni,
psicosi in un caso su 15.000 in proflassi e uno su 100 in terapia, ver-
tigini, bradicardia. Non consigliato al personale degli aerei, a chi ha
avuto turbe psichiatriche, epilessia o convulsioni o disturbi cardiaci di
conduzione e nei bambini < 15 Kg (Chary, Current Therapy 2010). Scon-
sigliata lassociazione con Digitale, bloccanti, Chinidina. LAlofranti-
na, Chinina, Tetracicline e Ampicillina ne aumentano le concentrazioni
ematiche con rischio di allungamento del QT (The Med. Letter 1233;
2006) (Goldsmith, Current Med. Diag. Treat. 2005).
Va preso con un bicchiere dacqua e non a stomaco vuoto (Goldsmith,
Current Med. Diag. Treat. 2005). controversa la sicurezza in gra-
vidanza; secondo alcuni sicuro al 2 e 3 trimestre di gravidanza e
forse anche nel 1 (Arguin, Current Therapy 2009), altri ne sconsigliano
lassunzione negli ultimi tre mesi prima del concepimento. Non associare
alla Chinina, Chinidina, Clorochina o Alofrantina o far precedere di
almeno 12h (Goldsmith, Current Med. Diag. Treat. 2005). Per gli effetti
collaterali neurologici nella terapia dei casi non complicati di seconda
scelta (Arguin, Current Therapy 2009).
Dose, in terapia, in mg di sale: bambini 15 mg/Kg per os, seguiti da
10 mg/Kg dopo 6 e 12h, adulti 750 mg+500 mg dopo 6-12h (Arguin,
Current Therapy 2009). Indicato nei casi lievi o moderati, nei casi pi
gravi si preferisce ricorrere ad altri farmaci.
Nelle proflassi, 250 mg/settimana di prima scelta, iniziando una set-
timana prima della partenza fno a 4 settimane dopo il ritorno (Dardick,
Current Therapy 2006). Dosaggio bambini: < 15 Kg 5 mg/Kg/sett, 15-
19 Kg 1/4 di cpr/sett, 20-30 Kg 1/2 cpr/sett, 31-45 Kg 3/4 di cpr/sett, >
45 Kg 1 cpr/sett (Dardick, Current Therapy 2006). Dato che la maggior
parte delle reazioni (75%) si verifca entro la terza settimana alcuni
consigliano, nel caso del primo trattamento, di iniziare 3 settimane
prima della partenza. Abitualmente non viene continuata per pi di un
anno; per periodi lunghi sono richiesti controlli epatici e oftalmologici
(Goldsmith, Current Med. Diag. Treat. 2005).
7) Proguanile Paludrine cps 100 mg.
Inibitore dellenzima diidrofolatoreduttasi, agisce a livello della
fase epatica dellinfezione. particolarmente utile in proflassi,
specialmente in gravidanza e nei bambini, dove non possono essere
impiegate le Tetracicline e la Mefochina in associazione alla Clo-
rochina, ma, anche in questo caso, le resistenze rappresentano un
grosso problema. Non viene impiegato da solo ma in associazione
con lAtovaquone o Clorochina. tra gli antimalarici pi tollerabili
(come controindicazioni ha solo linsuffcienza epatica e renale) ma
ha lo svantaggio di dover essere somministrato ogni giorno, 200 mg,
di sviluppare rapidamente resistenze e di essere meno effcace della
Mefochina. Controindicato in caso di insuffcienza renale data le-
liminazione renale. Effetti collaterali: ulcere del cavo orale, disturbi
intestinali, cefalea, alopecia e anemia megaloblastica nei nefropatici.
8) Atovaquone Wellvone scir 750 mg/5 mL (vedi cap 64 par 13) schi-
zonticida sia in fase eritrocitaria che esoeritrocitaria, sicuro ed effcace
anche se non suffciente nel prevenire recidive di vivax e ovale (Ar-
guin, Current Therapy 2009). Depolarizza i mitocondri dei parassiti
e ne inibisce il trasporto elettronico (Coyle, Current Therapy 2004).
Dose in terapia 1 g/6h per 3 gg. Impiegabile durante il 2 e 3 mese di
gravidanza. Da solo presenta un 30% di fallimenti, viene quindi asso-
ciato abitualmente al Proguanile Malarone cpr Atovaquone 250 mg +
Proguanil 100 mg (cpr bambini 62,5 mg + 25 mg non in commercio in
Italia). Dosaggio in terapia: 4 cpr/die in 1 o 2 somministrazioni per 3 gg
(Arguin, Current Therapy 2009).
Lassociazione ben tollerata ed effcace nel 98% in proflassi contro il
phalciparum e 84% contro il vivax, mentre in terapia nei casi non com-
plicati effcace nell87-100%
dei casi (Goldsmith, Current
Med. Diag. Treat. 2005). Ef-
fetti collaterali: diarrea, ulcere
del cavo orale, nausea, rash,
vertigini, convulsioni, cefalea,
dolori addominali e aumento
delle transaminasi ed stato
associato alla sindrome di Ste-
vens-Johnson (The Med. Letter
1223; 2006) (Chary, Current
Therapy 2010). pi tollerato della Clorochina, provoca minori effetti
collaterali psichiatrici della Mefochina ma pi costoso. La sommini-
strazione ai pasti ne aumenta lassorbimento e ne riduce gli effetti colla-
terali (Goldsmith, Current Med. Diag. Treat. 2005). Pu essere associa-
to anche alle Tetracicline mentre la Metoclopramide e la Rifampicina ne
riducono del 40-50% le concentrazioni ematiche, opportuno quindi
evitarne lassociazione (Goldsmith, Current Med. Diag. Treat. 2005).
Controindicazioni: bambini < 11 Kg per proflassi e < 5 Kg per la tera-
pia, gravidanza, allattamento e insuffcienza renale (Baird, NEJM 352,
1565; 2005) (Chary, Current Therapy 2010).
9) Alofrantina Halfan cpr 500 mg (non in commercio in Italia). Schi-
zonticida verso tutti i quattro i tipi di malaria, ma non attivo sulla
fase epatica o sui gametociti (Goldsmith, Current Med. Diag. Treat.
2005). In terapia viene impiegato per os, lontano dai pasti, in tre dosi
di 500 mg (bambini 8 mg/Kg), distanziate di 6h, da ripetere dopo 1
settimana (Coyle, Current Therapy 2004). Somministrare 1h prima o
3h dopo i pasti dato che i grassi ne riducono lassorbimento (Baird,
NEJM 352, 1565; 2005). La febbre scompare in 48h e la depurazione
dei parassiti richiede 50-60h. uno dei pi recenti, ma sono gi state
segnalate resistenze. Effetti collaterali: aumento delle transaminasi,
disturbi intestinali, anemia emolitica, tosse, prurito, cardiotossicit
con allungamento del QT e fbrillazioni ventricolari (Coyle, Current
Therapy 2004). Controindicato in gravidanza e in caso di disturbi della
conduzione cardiaca, bambini, allattamento e uso di Mefochina in
proflassi perch c resistenza crociata (Weinberg, Current Pediatric
Tab. 61.1.4 Dosaggio pediatrico del Malarone
(Arguin, Current Therapy 2009)
5-8 Kg
9-10 Kg
11-20 Kg
21-30 Kg
31-40 Kg
41 Kg
2 cpr pediatriche/die x 3gg
3 cpr pediatriche/die x 3gg
1 cpr adulti/die x 3gg
2 cpr adulti/die x 3gg
3 cpr adulti/die x 3gg
4 cpr adulti/die x 3gg
Diag. & Treat. 2005) (Baird, NEJM 352, 1565; 2005). Non raccoman-
dato nei casi pi impegnati e nelle proflassi, anche per lincostante
assorbimento.
10) Pirimetamina cpr 25 mg (galenico).
Per os viene assorbito lentamente ma completamente. effcace contro
tutti i tipi eritrocitari di malaria ma lentamente, quindi non indicato
nellattacco acuto ma nella proflassi se non c resistenza. Il suo impie-
go oggi ridotto. Inibisce la sintesi del DNA del protozoo. Impiegato
anche nella terapia della Toxoplasmosi (vedi par 4).
11) Fansidar (Pirimetamina 25 mg + Sulfadossina 500 mg) cps (non in
commercio in Italia). Determina un blocco sequenziale del metabolismo
dei folati (Alloeche, Lancet 363, 1843; 2004).
Molto effcace in caso di Plasmodium phalciparum clorochinoresistente
ma, per gli effetti collaterali e resistenze, non viene pi consigliato nella
proflassi e anche in terapia di seconda scelta (Alloeche, Lancet 363,
1843; 2004) (Baird, NEJM 352, 1565; 2005). Effetti collaterali: reazioni
allergiche anche gravi (1/10-25.000 mortali) sindrome di Stevens John-
son, dermatite esfoliativa, reazioni tipo malattia da siero, epatite, anemia
da defcit di folati, nefrotossicit e disturbi del SNC. Controindicato in
gravidanza e in caso di insuffcienza renale (Baird, NEJM 352, 1565;
2005). In Italia disponibile il Metakelfn cpr (Sulfametopirazina 500
mg + Pirimetamina 25 mg).
12) Maloprim cpr (Pirimetamina 12,5 mg + Dapsone 100 mg) (non in
commercio in Italia). Leffcacia simile a quella del Fansidar. poco
raccomandato e pu dare agranulocitosi.
13) Doxiciclina (vedi cap 19 par 9). Ha unazione schizonticida ematica
molto lenta su tutte le quattro forme (Alloeche, Lancet 363, 1843; 2004).
Pu essere impiegata, in caso di brevi soggiorni, contro il Plasmodium
falciparum, ma richiede una somministrazione quotidiana e presenta
il pericolo di candidosi vaginale, di fotosensibilizzazione, associare
quindi protettori solari (Chary, Current Therapy 2010). Il latte ne riduce
lassorbimento. Indicata nei pazienti che non tollerano la Mefochina o il
Malarone (Goldsmith, Current Med. Diag. Treat. 2005). Controindicata
in et < 8 aa. Doxiciclina: 100 mg/12h, bambini 2,2 mg/Kg/12h per 7
gg (Arguin, Current Therapy 2009).
14) Derivati dellArtemisina. LArtemisina o Qinghaosu, derivato da
unerba medica, lArtemisia annua, impiegata in Cina come antipiretico
da 2.000 anni stata riscoperta negli anni 70. Data la breve emivita non
impiegabile in proflassi ma solo in terapia e nei casi resistenti (The
Med. Letter 1321; 2009). Gametocita e Schizonticida ematico attivo su
tutti i tipi di malaria ma non nella fase epatica (Arguin, Current Therapy
2009). embriotossico e neurotossico (Goldsmith, Current Med. Diag.
Treat. 2004). insolubile e somministrabile solo per os. Disponibili
due derivati (Artemetere e Artesunato) che sono tra gli antimalarici pi
rapidi e hanno uneffcacia comparabile. Non offrono vantaggi rispetto
alla Chinina in termini di effcacia ma, a differenza della Chinina, non
provocano ipoglicemia, possono essere impiegati in caso di resistenze
ma sono pi costosi (Omari, BMJ 328, 154; 2004) (Patel, Current The-
rapy 2005). Da soli richiedono una terapia di 7 gg, che pu essere anche
di soli 3 gg se associati, riducendo anche eventuali resistenze (Arguin,
Current Therapy 2009). Di solito vengono associati alla Mefochina,
allArtesunato, alla Lumefrantina o allArtemetere. Effetti collaterali
(abitualmente ben tollerati): cefalea, disturbi gastrointestinali, prurito,
febbre, palpitazioni, vertigini, alterazioni delludito, disturbi del sonno e
allungamento del QT (Baird, NEJM 352, 1565; 2005). Controindicato in
gravidanza specie nel primo trimestre (Baird, NEJM 352, 1565; 2005).
Per evitare recidive spesso vengono somministrati, dopo il trattamento
iniziale con Artemisina, farmaci tipo Alofrantina o Tetracicline (Patel,
Current Therapy 2005).
Artemetere: liposolubile e somministrabile per os, im e rettale. Do-
saggio im alle dosi di 3,2 mg/Kg seguiti da 1,6 mg/Kg/die per 5-7 gg
(Patel, Current Therapy 2005). Molto effcace lassociazione in cpr
da 20 mg con la Lumefrantina 120 mg Riamet (non in commercio
in Italia) da somministrare alle dosi di 4 cpr da ripetere dopo 8h e
quindi ogni 12h per ulteriori 4 somministrazioni (The Med. Letter
1321; 2009). Effcace nel 98% dei casi (Goldsmith, Current Med.
Diag. Treat. 2005). Non associare Chinina o Alofrantina o a farmaci
che allungano il QT e o a substrati del CYP
2D6
. Deve essere sommi-
nistrata con cibi grassi perch lipofla (The Med. Letter 1321; 2009).
Artesunato: idrosolubile, somministrabile per os, ev, im o per via
rettale. Dosaggio 2,4 mg/Kg im o ev seguiti da met dose dopo 12
e 24h e quindi ogni giorno per 7 gg. Alle dosi di 4 mg/Kg/die per 3
gg, aggiunto, nei casi gravi, alla mefochina riduce gli insuccessi, le
recidive e il numero di portatori. Per via rettale effcace quanto lAr-
temetere e la Chinina ma pi rapido anche se pi costoso (Omari,
BMJ 328, 154; 2004) (Baird, NEJM 352, 1565; 2005). Per la facile
somministrazione e le minori complicanze utile soprattutto nei
bambini se la terapia defnitiva non disponibile in tempi brevi
(Karunajeewa, JAMA 297,2381; 2007)
Deoxoartemisina: uno dei derivati semisintetici sotto studio che
sarebbero ancora pi effcaci.
15) Promettenti:
La Norfoxacina e la Ciprofoxacina sarebbero effcaci, ma hanno
unalta percentuale di recidive, quindi non utili in proflassi. Forse
pi in vitro che in vivo.
Azitromicina Zitromax in proflassi per leffcacia, la lunga emivita
e la tollerabilit.
Clindamicina Dalacin-C attiva su tutte 4 le forme di schizonticidi in
fase ematica. Associata alla Chinina stata impiegata nel phalcipa-
rum clorochina-resistente. Dose: 7 mg/Kg/8h per 7 gg per os o 10 mg/
Kg + 5 mg/Kg/8h ev (Arguin, Current Therapy 2009).