Tratamento medicamentoso do paciente com hipertenso de difcil controle Pharmacological treatment of the hard-to-control hypertension Luiz Cludio Martins, Leandro de Matos Boer Martins, Samira Ubaid-Girioli, Heitor Moreno Jnior RESUMO O panorama atual e as perspectivas mostram-se melhores com relao adeso medicamentosa e aos efeitos cola- terais no tratamento da hipertenso arterial (HA) refratria, porm, at o presente momento, o controle real dos nveis de presso arterial (PA) de pacientes refratrios no pode ser comemorado ainda. O objetivo desta reviso abordar algumas realidades prticas no tratamento de pacientes com HA refratria e/ou de difcil controle, tambm mostrando a experincia de nosso Ambulatrio de Hipertenso Refratria (Unicamp), incluindo dados ainda no publicados. Nossos principais enfoques sero voltados a aspectos importantes, controvertidos ou inovadores, como o uso de diurticos, o perl dos betabloqueadores, a descrena polmica nos vasodilatadores e, principalmente, o uso de combinaes de frmacos anti-hipertensivos com diurticos, entre outros. PALAVRAS-CHAVE Presso arterial de difcil controle, tratamento farmacol- gico, anti-hipertensivos. Setor de Farmacologia Cardiovascular e Hipertenso Refratria do Hospital das Clnicas, Laboratrio de Farmacologia Cardiovascular da Faculdade de Cincias Mdicas da Universidade Estadual de Campinas (Unicamp), Departamento de Farmacologia da Faculdade Cincias Mdicas da Unicamp. Correspondncia para: Prof. Dr. Heitor Moreno Jr. Ambulatrio de Farmacologia Cardiovascular e Hipertenso Refratria do Hospital das Clnicas. Laboratrio de Farmacologia Cardiovascular FCM. Departamento de Farmacologia FCM. Unicamp SP 13083-970. E-mail: hmoreno@uol.com.br Recebido: 3/12/2007 Aceito: 4/1/2008 ABSTRACT Nowadays, the perspectives are better than before concern- ing adhesion to pharmacologic treatment and the presence of new antihypertensive drugs without severe adverse effects. However, the optimal goal of blood pressure reduc- tion in patients with so called hard-to-control hypertension (HCHA) is far from being achieved. The main objective of this review is show a practical approach to treat such pa- tients reporting our expertise developed in the Ambulatory of Refractory Hypertension from FCM/HC, State University of Campinas (Unicamp), including data not being published yet. The use of diuretics, beta-blockers and the controversy use of vasodilators drugs are debated. Also, we discussed some important points regarding association between an- tihypertensive drugs. KEYWORDS Hard-to-control blood pressure, antihypertensive pharma- cological treatment, anti-hypertensive drugs, refractory hypertension, resistant hypertension. INTRODUO bem conhecido que diversas classes de anti-hipertensivos apresentam potenciais benefcios para reduo de eventos cardiovasculares mesmo em pacientes sem critrios diagns- ticos de HA, interferindo nos processos de remodelamento do corao bem como em vasos arteriais 1,2 e venosos 3,4 . Assim, fundamental e imprescindvel a categorizao do risco cardiovas- cular (RCV) individual para a adequada interveno das medidas teraputicas no-farmacolgicas e farmacolgicas a serem prescritas. No entanto, para tal, h necessidade de adequada taxa de adeso (> 80%) a estas. Apesar das inmeras diretrizes instrutivas quanto adeso, na prtica clnica os resultados so decepcionantes, tanto em pases desenvolvidos quanto em pases em desenvolvimento. A principal causa continua a ser a baixa adeso farmacolgica e por vrias razes complexas, que provavelmente incluem a resistncia ao complexo esquema posolgico e o alto custo inerente prescrio de dois ou mais frmacos em apresentaes isoladas. Isto ainda mais evidente, Tratamento medicamentoso do paciente com hipertenso de difcil controle Martins LC, Martins LMB, Ubaid-Girioli S, Moreno Jr H 29 Rev Bras Hipertens vol.15(1):28-33, 2008. em se tratando de hipertensos refratrios. Em estudo recente- mente publicado, avaliamos 44 pacientes comprovadamente refratrios, por 12 semanas e com visitas a cada duas semanas, obtivemos 82% de adeso teraputica prescrita, sendo ape- nas 68% mantidos como reais refratrios 5 . Esse alto valor de taxa de adeso de forma alguma reete a realidade de outros hipertensos da populao geral, principalmente indivduos que necessitem posologia complexa, com vrios comprimidos, de trs ou mais classes de anti-hipertensivos ao dia. O panorama atual e as perspectivas mostram-se melhores, com relao adeso medicamentosa e efeitos colaterais, porm, at o pre- sente momento, o controle real dos nveis de PA de pacientes refratrios no pode ser comemorado ainda. CONCEITOS, DEFINIES E TERMINOLOGIAS A necessidade fundamental para o tratamento da hipertenso arterial refratria (HAR) e da HA de difcil controle (hard-to- control hypertension) de critrios universais para o diagnstico diferencial entre a HAR biologicamente determinada e a HA pseudo-refratria. Ou seja, aquela relacionada a condies que, se identicadas e afastadas, possibilita o controle dos nveis de PA. Nesta linha, o VII Report of the Joint National Committe on Prevention, Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Pressure 6 considera como HAR aquela em que, aps duas consultas consecutivas, os valores pressricos mantm-se acima de 140 mmHg para a presso arterial sistlica (PAS) e 90 mmHg para a presso arterial diastlica (PAD), a despeito de tratamento no-farmacolgico e farmacolgico trplice, incluindo diurtico em pacientes que tiveram adeso plena ao tratamento diettico e medicamentoso. Nossos pacientes hipertensos tidos inicialmente como resistentes vm encaminhados dos vrios se- tores clnicos do Hospital das Clnicas (HC) da Unicamp e outros centros de assistncia mdica da macrorregio de Campinas e Sul de Minas Gerais. Aps criteriosa triagem, so atendidos, tratados e investigados, quando h dvida diagnstica, por per- odo mnimo de seis meses. So acompanhados no Ambulatrio de Hipertenso Refratria do HC da Unicamp somente aqueles pacientes que apresentem HAR aps a criteriosa e padronizada tentativa de identicao de causas conhecidas de nveis de presso elevados. Para tanto, os critrios adotados tm base nos VII Report of the Joint National Committee (2003) USA 6 , Guidelines of the European Society of Hypertension 2007 e V Diretrizes Brasileiras de Hipertenso Arterial. Na realidade, desde que criamos esse ambulatrio, em 1999, j vnhamos uti- lizando o VI Report of the JNC -USA (1997) como diretriz para abordagem assistencial de hipertensos refratrios, tendo sido isso essencial para a concepo inicial da criao de um servio no s assistencial mas tambm fonte de investigao cientca sistematizada, o que inexistia em nosso meio. Recentemente, foram publicadas as VI Diretrizes da Sociedade Europia de Hipertenso que em nada alteraram essa denio, sendo isso assunto para outra oportunidade. Assim, nesta reviso, tambm utilizaremos a terminologia refratria, resistente e de difcil con- trole como nica. Ressaltamos que, embora, conceitualmente, hipertenso de difcil controle no signique o mesmo que refratria ou resistente para ns prticos, abordaremos ambas como tendo o mesmo signicado clnico. A EVOLUO DOS CONHECIMENTOS NA TERAPUTICA Acompanhamos a literatura mdica e cientca sobre hi- pertenso refratria e de difcil controle e seu tratamento farmacolgico desde a publicao do trabalho de Brown et al., em 2001, cujo ttulo chamou-nos a ateno (Is resistant hypertension really resistant?) 7 . Dessa forma, pudemos ob- servar sua evoluo de problema de adeso para problema biolgico, bem como de nomenclaturas e conceitos relacio- nados. Tambm pudemos testemunhar o rpido e crescente interesse cientco e mdico em medidas no-farmacolgicas e farmacolgicas pertinentes. Alis, historicamente, o tra- tamento dessas sndromes biolgicas j constitua motivo de preocupao muito provavelmente pela relativa falta de anti-hipertensivos potentes disponveis no arsenal teraputico farmacolgico poca. Mais recentemente, avanos foram obtidos utilizando-se modicaes nas molculas-mes das principais classes de anti-hipertensivos, beneciando seu uso mais racional sob o ponto de vista farmacocintico e farmaco- dinmico na hipertenso refratria ou de difcil controle. Novos frmacos (antagonista da renina, o alisquireno), ou outros, antigos e quase em desuso (antagonista de mineralocortici- de, a espironolactona) para hipertenso refratria, vm sendo prescritos na tentativa de reduzir a presso arterial sistmica e o remodelamento cardiovascular, protegendo corao, rins e crebro. Mas, sem dvida, o avano mais palpvel e recente foi a utilizao de associaes e combinaes xas de frmacos j existentes, quase sempre em doses mais baixas, reduzindo a diculdade posolgica, os efeitos colaterais, sem diminuir a eccia teraputica, assim aumentando a taxa de adeso ao tratamento anti-hipertensivo. ABORDAGEM CLNICA E LABORATORIAL INICIAIS Como previsto, taxas de pesos mais elevadas, idade avanada e maior utilizao de substncias exgenas que aumentam a presso esto relacionadas a uma elevao da prevalncia da hipertenso resistente. A avaliao de pacientes com hipertenso resistente exige, ao menos, seis meses para caracterizao diagnstica clnica Tratamento medicamentoso do paciente com hipertenso de difcil controle Martins LC, Martins LMB, Ubaid-Girioli S, Moreno Jr H 30 Rev Bras Hipertens vol.15(1):28-33, 2008. da real HAR e est necessariamente focada em identicar as causas contribuintes e secundrias de hipertenso. Exames sofisticados e de alto custo no necessariamente devem fazer parte da triagem inicial e diagnstica de rotina, exceto se houver necessidade de encaminhamento ao especialista. O tratamento inclui remoo de fatores contribuintes, geren- ciamento apropriado de causas secundrias e uso efetivo de regimes multidrogas. RECOMENDAES FARMACOLGICAS GERAIS O tratamento farmacolgico da hipertenso resistente requer o uso efetivo de regimes multidrogas. A combinao seqencial de agentes com diferentes mecanismos de ao intuitiva e permanece a forma de tratamento geralmente recomendada. Um grande nmero de estudos documenta o benefcio anti- hipertensivo adicionado de combinar um diurtico tiazdico com a maioria das outras classes de agentes. Isto particularmente relevante no tratamento da HA, j que tratamentos tm sugerido que a reteno persistente do volume intravascular geralmente a base da resistncia ao tratamento anti-hipertensivo 8 . Temos prescrito maioria dos pacientes o cido acetilsaclico (AAS, 80 a 100 mg), pois consideramos os hipertensos refrat- rios como pacientes de alto risco cardiovascular. Os cuidados no so diferentes daqueles tomados com outros pacientes com indicao e sem contra-indicao ao frmaco. DIURTICOS E BETABLOQUEADORES Analisaremos a abordagem teraputica de hipertensos refra- trios ou de difcil controle proposta pelo Prof. Sheldon Hirsch, publicada em meados de 2007, no Cleveland Clinic Journal of Medicine. Segundo este, o levantamento de prescries desses pacientes demonstra, freqentemente, o uso de diversos vasodi- latadores, com pouca nfase em diurticos e betabloqueadores. Pacientes com pobre resposta a vrios vasodilatadores seriam insensveis a estes, ou seja, uma parcela que requer maior diurese ou reduo da ao de catecolaminas para reduo ou controle da presso. Essa avaliao, embora possa parecer antiquada, racional e nos parece cienticamente sustentada. Em outras palavras, quando se prescrevem preferencialmente vasodilatadores, pode-se identicar, pela falta de resposta teraputica adequada, pacientes que seriam no-responsivos a estes, ou seja, volume-dependentes. De fato, classicamente, cerca de 40% a 60% de hipertensos refratrios so classicados como tal. Em estudo ainda no completado, em hipertensos refratrios, ao contrrio do que ocorre em hipertensos graus I e II 9 , no vericamos claramente subpopulaes (volume- dependente e renina-dependente). Assim, a princpio, no identicamos pacientes que possam ser classicados como vasodilator insentive. Entretanto, reconhecemos que, por razes ticas e por denio, 94% de nossos pacientes j fazem uso de diurticos tiazdicos, alm de vasodilatadores. Finalmente, concordamos que alguns pacientes devam ter como implementao ou substituio teraputica no ecaz com vasodilatadores a prescrio de diurticos tiazdicos em doses adequadas. Alm do excesso de volume como sio- patologia, sabe-se que usualmente os mesmos hipertensos resistentes tm ao aumentada de catecolaminas que pode manter nveis pressricos elevados. Este ltimo fato demons- tra tambm que o uso de betabloqueadores pode ser til. Por outro lado, a introduo ou o aumento de doses de frmacos vasodilatadores na presena de hipervolemia compromete sua eccia hipotensora. Finnerty, em 1971 10 , j armava, referindo- se aos vasodilatadores, que aumentar a dose de outros anti- hipertensivos, na presena de volume do uido do extracelular expandido, no afetava a PA. Vrios mecanismos podem contribuir para o excesso de volume, sendo o mais comum o aumento de volume extracelular, e freqentemente o mesmo fenmeno pode ser induzido por reteno hdrica causada por vasodilatadores. Isso pode levar ao excesso de volume (e insensibilidade a vasodilatadores) que no estavam, inicialmente, presentes. Apenas, como des- taque, o trabalho de Taler et al. 11 foi muito importante, porque estabeleceu o sucesso da prescrio individualizada com base na hemodinmica no-invasiva (pletismograa) para pacientes com HAR sobre o tratamento anti-hipertensivo indicado por especialistas em hipertenso (no cientes dos resultados da avaliao hemodinmica). No se trata, no entanto, de trans- pormos o mtodo pletismogrco utilizado na citada pesquisa para nossos consultrios, mas, sim, os critrios hemodinmicos clinicamente identicveis associados experincia clnica tradicional, compondo a melhor opo para o tratamento far- macolgico desses pacientes. Por m, lembramos que a eccia anti-hipertensiva superior de 24 horas da clortalidona indubitavelmente reete em grande parte a meia-vida maior da clortalidona comparada com hidro- clorotiazida (HCTZ). Assim, no tratamento da hipertenso resis- tente, particularmente se a PAS permanece sem controle com o uso da HCTZ deve-se preferir o uso da clortalidona. Entretanto a clortalidona no est amplamente disponvel em combinaes em doses xas e, portanto, seu uso requer prescrio de plulas separadas. Tambm, a clortalidona, como se sabe, est mais propensa a causar hipocalemia do que a HCTZ, requerendo maior monitorao dos nveis sricos de potssio. TERAPIA DA HIPERTENSO RESISTENTE O tratamento de um paciente com hipertenso resistente inclui mudana dos fatores de risco, tratamento apropriado das causas secundrias e uso de efetivos tratamentos multifrmacos. Te- Tratamento medicamentoso do paciente com hipertenso de difcil controle Martins LC, Martins LMB, Ubaid-Girioli S, Moreno Jr H 31 Rev Bras Hipertens vol.15(1):28-33, 2008. rapias no-farmacolgicas, tais como perda de peso, exerccio, dieta com reduo de sal e moderao na ingesto de lcool, devem ser encorajadas em todos os pacientes. Substncias interferentes devem ser retiradas ou reduzidas gradualmente tanto quanto possveis e apnia obstrutiva do sono deve ser tratada. Mesmo no considerando como reais refratrios por ns, esses fatores de risco cardiovascular devem ser abolidos ou controlados. Fatores relacionados baixa adeso ao tratamento devem ser avaliados. Anlise do custo e dos efeitos adversos dos medi- camentos, nmeros de comprimidos e objetivos do tratamento podem melhorar a adeso ao tratamento. Equipes multidisci- plinares, incluindo enfermeiras, farmacuticos, nutricionistas, psiclogos e treinadores fsicos, podem melhorar os resultados do tratamento 12 . TRATAMENTO FARMACOLGICO Doses plenas de combinaes apropriadas, tais como um inibidor de enzima conversora de angiotensina (IECA) ou antagonista de receptores de angiotensina (ARA), bloqueador de canal de clcio (BCC) e um diurtico tiazdico, so geralmente muito efetivas e bem toleradas. Pacientes com hipertenso resistente freqen- temente tm reteno de lquidos e a terapia diurtica efetiva essencial para o controle da PA 13,14 . Diurticos tiazdicos de longa ao so efetivos em muitos pacientes com hipertenso resistente. Diurticos de ala so preferveis em pacientes com insucincia renal crnica se o clearance de creatinina for menor que 30 mL/min. A furosemida tem meia-vida curta e conseqentemente ao tambm curta, devendo ser prescrita em, no mnimo, duas vezes ao dia. O potssio srico necessita ser monitorado, principalmente para pacientes em uso de doses elevadas de diurticos, idosos e com disfuno renal. Antagonistas de receptores de mineralocorticide promovem signicante reduo adicional na PA independentemente dos nveis de aldosterona/renina em pacientes com hipertenso resistente 15-18 . Pesquisadores tm descrito os efeitos de baixas doses (12,5 a 25 mg/dia) de espironolactona em pacientes com PA no controlada apesar de estarem tomando quatro outras medicaes, incluindo um IECA ou ARA e um diurtico 17 . Aps seis meses de seguimento, a PAS foi reduzida em 25 mmHg e a PAD, em 12 mmHg. Redues na PA foram similares em pacientes com e sem hiperaldosteronismo, e a resposta da PA espironolactona no foi predita pela CAP e ARP basais ou por excreo urinria de 24 horas de aldosterona. Os benefcios foram similares em pacientes afro-americanos e caucasianos. Dados do estudo ASCOT tambm demonstraram um signicante efeito da espironolactona na reduo da PA 15 . A espironolactona foi geralmente bem tolerada nesses estudos, embora ginecomastia tenha ocorrido em cerca de 10% dos homens. A eplerenona, um antagonista seletivo de receptor de mineralocorticides, mais bem tolerada do que a espironolactona, com menor incidncia de ginecomastia, disfuno sexual e irregularidades menstruais, e tem mostrado efetividade na reduo da PA. Hipercalemia, com ou sem insu- cincia renal aguda, foi incomum apesar do uso concomitante de um IECA ou ARA, embora pacientes mais velhos, com diabetes e com doena renal crnica, apresentem risco aumentado de hipercalemia. Nveis sricos de potssio e creatinina devem ser monitorados em pacientes tratados com antagonistas de receptores de mineralocorticides, principalmente se eles esto recebendo concomitante terapia com IECA ou ARA. Suplemen- tao de potssio ou substitutos que contenham potssio deve ser descontinuada ou reduzida em pacientes que esto iniciando terapia com antagonistas de receptor de mineralocorticide. INIBIDORES DA ENZIMA CONVERSORA DE ANGIOTENSINA, ANTAGONISTAS DE RECEPTORES DE ANGIOTENSINA II E BLOQUEADORES DE CANAIS DE CLCIO Os IECAs e os ARAII so, comumente, prescritos para o ma- nuseio da hipertenso. Ademais, cada uma destas classes de drogas tem sido demonstrada como efetiva no tratamento da insucincia cardaca congestiva, doena renal crnica protei- nrica e, mais recentemente, no paciente com perl de alto risco para eventos cardacos. O sucesso individual de cada uma dessas classes de anti-hipertensivos impulsionou a teoria de que elas, sendo administradas conjuntamente, obteriam efeito sinrgico em relao administrao isolada. A fundamenta- o dessa premissa, embora biologicamente plausvel, ainda necessita ser provada para a adoo sistematizada da terapia combinada dessas duas classes de anti-hipertensivos 19 . A eccia de ambos, IECA e ARA como agentes anti- hipertensivos est bem estabelecida 20 . Em comparaes head- to-head, os IECAs e os ARAII reduziram a PA igualmente 20 . Entretanto, h grande contraste em relao quantidade de informao disponvel para essas duas classes em monoterapia quando comparada reduzida quantidade de trabalhos sobre a eccia da combinao entre IECA e BRA 21-23 . Os trabalhos publicados no podem ser generalizados, visto que muitos deles estudaram pequena quantidade de pacientes seguidos por curto perodo de tempo. As limitaes inerentes a esses estudos incluem seleo de dose no adequada prtica cl- nica, fracasso na comparao da combinao de IECA e BRA em relao a outras combinaes mais comumente usadas, como tambm a diversidade racial e de idade dos sujeitos de pesquisa das amostras populacionais 21 . Corroborando os fatos, deve-se lembrar que dietas com altas taxas de sdio atenuam o efeito de ambas as classes dos frmacos dadas individualmente Tratamento medicamentoso do paciente com hipertenso de difcil controle Martins LC, Martins LMB, Ubaid-Girioli S, Moreno Jr H 32 Rev Bras Hipertens vol.15(1):28-33, 2008. como tambm o efeito vasodepressor da combinao de um IECA e um BRA 22,23 . Os bloqueadores de canais de sdio tm demonstrado ser to ecazes quanto os IECAs e ARAII em hipertensos refratrios. Aps o uso de BCCs com farmacocintica e farmacodinnica apropriadas, a hipertenso arterial tornou essa classe de frmacos muito til nas associaes com diurticos e outras classes de anti-hipertensivos, porm, em pacientes refratrios, persistem o edema, o rubor facial e palpitaes como efeitos adversos relevantes. Estes podem estar mais relacionados sobrecarga hdrica, um mecanismo siopatolgico principal na HAR, mesmo que no presente em todos os pacientes. Mudanas das taxas de efeitos colaterais no ocorrem com o aumento de dosagem de diurticos. INIBIDORES DE RENINA Embora estas molculas sejam tidas como apenas outras que agem no sistema renina-angiotensina-aldosterona, o alisqui- reno visa a ser o primeiro representante de uma nova classe de anti-hipertensivos orais com esse mecanismo 24 . Embora a atividade biolgica do alisquireno seja aumentar a produo de renina, a atividade da renina secretada inibida e sua capacidade de formar angiotensina I mensurada pela atividade da renina plasmtica (ARP) reduzida, ao oposta aos IECAs, aos ARAII e aos diurticos tiazdicos que aumentam a concentrao de renina plasmtica e sua atividade (APR), levando ao aumento da produo de angiotensina I como substrato disponvel para ser clivada em angiotensina II. Outra caracterstica relevante a no-interferncia no metabolismo das cininas. Desta forma, no so esperados os efeitos adversos decorrentes da alterao da homeostase das cininas plasmticas, como a tosse seca e o edema angioneurtico 24 . O alisquireno mostrou-se, consistentemente, ecaz na reduo da presso sangunea em taxas maiores que 10 mmHg em monoterapia e apresentou redues aditivas quando administrado combinado a outras drogas. Os efeitos adversos, comumente relatados, so diarria, cefalia e nasofaringite. Nenhuma interao farmacocintica foi identicada quando o alisquiireno foi utilizado em conjunto com outras drogas usual- mente prescritas a pacientes hipertensos 24 . Se os resultados iniciais forem comprovados, pode vir a ser mais uma arma do arsenal teraputico na HAR. O alisquireno, em monoterapia ou em combinao com HCTZ em pacientes hipertensos, mostrou-se ecaz na reduo da PA e pde manter a PA em nveis baixos por mais de um ano de interveno farmacolgica 25 . Quando associado ao anlodipino, promoveu signicativa reduo adicional da PA sem o aumento da incidncia de edema, comumente associado ao uso de anlodipino 26 . Tambm foi associado ao ramipril em pacientes hipertensos com diabetes. Os resultados deste estudo demonstraram que o tratamento por oito semanas com alisquireno combinado ao ramipril apresenta benefcios no manejo teraputico anti-hiper- tensivo. Entretanto, o estudo conclui que a monoterapia com alisquireno freqentemente insuciente para se atingirem os nveis pressricos requeridos nessa populao de alto risco 27 . A combinao de alisquireno e ramipril foi bem tolerada e mostrou-se ecaz na reduo da tosse seca associada ao uso de IECA 27 . At o momento, esta molcula tem-se mostrado til para compor o arsenal teraputico anti-hipertensivo na hipertenso leve a moderada como terapia adjuvante 28 . ANTAGONISTAS DA ALDOSTERONA Embora a aldosterona tenha sido descoberta h mais de 50 anos, apenas na ltima dcada seu papel na patognese da doena cardiovascular foi mais bem compreendido 29,30 . Pesquisas con- cernentes ao da aldosterona desaaram o paradigma de que a aldosterona age, unicamente, em receptores epiteliais tissulares e na modulao do balano hdrico e eletroltico via mecanismo genmico. Verdadeiramente, a biossntese extra- adrenal, alvos tissulares no-epiteliais alternativos e mecanis- mos no-genmicos rpidos foram revelados. Aparentemente, h sinergia entre os efeitos clssicos da aldosterona e esses novos mecanismos. Apesar da grande gama de tecidos-alvo e mecanismos de ao, todos os efeitos da aldosterona so focados na regulao do sistema cardiovascular. O papel da al- dosterona como hormnio-chave cardiovascular foi evidenciado, especialmente na presena de alta ingesto de sal. Pesquisas tm focado a aldosterona e suas aes sobre os rins, na induo da disfuno endotelial, inamao vascular, brose e necrose. O processo patolgico ocasiona mudanas funcionais e estru- turais de pequenas e grandes artrias, levando, conseqente- mente, ao aumento da PA que pode ser resistente maioria dos tratamentos anti-hipertensivos. Essas evidncias sugerem que o bloqueio dos efeitos da aldosterona na vasculatura por bloqueadores seletivos dos receptores de aldosterona podem beneciar a teraputica na hipertenso resistente 31-33 . Finalmente, como os estudos REASON e TROPHY demons- traram que possvel, prevenir ou corrigir o remodelamento vascular, em pr-hipertensos e hipertensos limtrofes, cremos ser vlido extrapolar que o mesmo ocorra em pacientes com HAR. O desao, sem dvida, gigante, mas a dvida inicial de Brown nos parece estar respondida: A HAR existe. Existem quadros que tendem a ser considerados como tal, como a hipertenso de difcil controle. Talvez, resultem aparentemente diferentes apenas por a periodicidade e a variabilidade temporal da PA, no serem passveis de investigao/identicao pelos Tratamento medicamentoso do paciente com hipertenso de difcil controle Martins LC, Martins LMB, Ubaid-Girioli S, Moreno Jr H 33 Rev Bras Hipertens vol.15(1):28-33, 2008. mtodos vigentes disponveis hoje. De qualquer forma, trata-se de quadro biolgico complexo e cujo tratamento, com toda a certeza, depende no s de cincia e experincia, mas princi- palmente da persistncia do especialista. 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