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O documento discute perguntas e respostas sobre validação de métodos analíticos. Aborda questões como a necessidade de validação completa ou parcial em casos de mudança no local de fabricação do ativo farmacêutico, a avaliação de parâmetros como linearidade ativo por ativo em formulações multiativos e os níveis de recuperação ideais para diferentes testes analíticos.
O documento discute perguntas e respostas sobre validação de métodos analíticos. Aborda questões como a necessidade de validação completa ou parcial em casos de mudança no local de fabricação do ativo farmacêutico, a avaliação de parâmetros como linearidade ativo por ativo em formulações multiativos e os níveis de recuperação ideais para diferentes testes analíticos.
O documento discute perguntas e respostas sobre validação de métodos analíticos. Aborda questões como a necessidade de validação completa ou parcial em casos de mudança no local de fabricação do ativo farmacêutico, a avaliação de parâmetros como linearidade ativo por ativo em formulações multiativos e os níveis de recuperação ideais para diferentes testes analíticos.
analticos Gerncia Geral de Medicamentos 03-12-2013 O objetivo de uma validao demonstrar que o mtodo apropriado para a finalidade pretendida, ou seja, a determinao qualitativa, semi-quantitativa e/ou quantitativa de frmacos e outras substncias em produtos farmacuticos. Faz-se necessrio avaliar a especificidade da anlise de sais inorgnicos quando o mtodo traz anlises de identificao que parecem no ser to conclusivas, tais como desenvolvimento de colorao, turbidez ou formao de precipitado?
Se no conclusivo significa que o mtodo no est apto para essa avaliao ou pode-se utilizar mais de um mtodo de maneira que um mtodo complemente a parte falha do primeiro mtodo. Utilizar mtodos complementares para uma resposta conclusiva a partir da garantia da medida analtica.
ANVISA GGMED Caso a metodologia tenha uma verso atualizada (exemplo da USP 35 para USP 36) porm no obteve nenhuma alterao de anlise, necessrio fazer uma nova validao ou posso revisar a metodologia de anlise justificando que no houve alterao de anlise, e sim, apenas, atualizao de referncia?
Se no houve mudana alguma na metodologia e condies cromatogrfica no haveria a necessidade de revalidao.
ANVISA GGMED Em formulaes farmacuticas multiativos, o coeficiente de correlao deve ser avaliado ativo a ativo?
Sim. Os coeficientes de correlao (R) e o de correlao linear (r), usados para avaliar a linearidade de curvas, revelam a relao entre concentrao x rea, portanto, a linearidade deve ser avaliada ativo por ativo.
ANVISA GGMED Durante os ensaios de validao, possvel determinar a especificao de teor para o (s) ativo (s) para a rotina?
importante destacar que os conceitos de validao e especificao do mtodo so distintos. Portanto, no possvel garantir a especificao por meio da validao.
O ensaio de validao tem por objetivo demonstrar que o mtodo analtico est apto para quantificar o teor, ou seja, que ele capaz de quantificar a substncia em anlise o mais prximo possvel do real. A especificao um estudo mais aprofundado que relaciona ao intervalo aceitvel para a variao de teor, correlacionando com a segurana e eficcia.
ANVISA GGMED Em formulaes farmacuticas multiativos iguais, porm, concentraes diferentes, que compartilham do mesmo mtodo de anlise de teor, possvel desenhar um nico protocolo de validao de mtodo? aceitvel?
Sim, desde que a concentrao final das amostras para anlise sejam exatamente iguais e que os passos de extrao sejam exatamente os mesmos bem como se no houve alteraes nos parmetros cromatogrficos.Em se tratando de concentraes distintas no possvel. ANVISA GGMED Para mtodos de uniformidade de dose em que o mtodo quantitativo idntico ao teor, diferindo apenas no preparo de amostra (visto que um dos medicamentos deve ser diludo a partir da forma farmacutica, e o outro deve partir de uma amostra triturada), qual o nvel de prioridade desta validao? Neste caso, como proceder com os testes de exatido e preciso?
A resoluo RE n. 899/2003 no estabelece prioridades para validao, bem como desconhece-se qualquer Guia que estabelea prioridade. Segundo a 899 um teste de performance, no tem a mesma prioridade do teor. Se o mtodo for exatamente igual o de teor, ou seja, mesma concentrao, pode usar os resultados da exatido e da preciso. Porm a faixa de linearidade diferente. ANVISA GGMED Qual o nvel de recuperao (exatido) ideal para os testes de teor, dissoluo, produtos de degradao e uniformidade de dose? Em alguns casos, pode no ser vivel utilizar os 5% preconizados pela RE 899/03 para o teste de preciso. Como proceder?
Aqui tem-se um equvoco, os 5% preconizados pela 899 para preciso e no exatido. Quanto ao nvel de recuperao (exatido) para os testes acima relacionados depender da concentrao ( por exemplo o guia da AOAC traz uma tabela com limites), j os 5% entrar para a discusso do Grupo Revisor da RE n899/2003. ANVISA GGMED O que o % intercepto-Y? Como ele calculado? Como estabelecer um critrio de aceitao para este parmetro?
A linearidade avaliada pela relao prevista na equao matemtica linear simples onde y=ax+b em que a o coeficiente angular ou inclinao da reta e b o intercepto. Para estabelecer critrios para esse parmetro quanto ao coeficiente angular, deve ser realizado procedimentos estatsticos como anlise de regresso, por exemplo, pressupostos de regresso, anlise de resduos, Anova, r 2 , teste f, teste t de student para avaliar significncia estatstica desses parmetros.
ANVISA GGMED Com relao ao IFA, a validao tem que ser a mesma que feita para o produto final (medicamento)?
Os parmetros da validao so exatamente os mesmos. No entanto, para a validao do mtodo referente ao IFA, deve-se considerar as particularidades relacionadas a rota de sntese do IFA. J para o produto terminado, leva-se em considerao, as particularidades da formulao e potenciais produtos de degradao.
ANVISA GGMED De acordo com a RE 899 de maio de 2003: Limite de Deteco 2.5.2. No caso de mtodos no instrumentais (CCD, titulao, comparao de cor), esta determinao pode ser feita visualmente, onde o limite de deteco o menor valor de concentrao capaz de produzir o efeito esperado (mudana de cor, turvao, etc). No caso da titulao, vou considerar o LD no momento do ponto de viragem? Sim. Ser no ponto de viragem da menor concentrao que gera o efeito esperado (mudana de cor, turvao, etc).
Como vou documentar na validao? Deve-se anotar o volume e concentrao do titulante e determinar o ponto da viragem.
ANVISA GGMED Quais testes so importantes nos casos de mudana de site fabricante do ativo? Quais testes de validao so necessrios? necessrio proceder com uma validao completa e no caso de matriz e filial, uma vez mantido o mesmo mtodo analtico que foi inicialmente validado em conformidade com a RE 899/2003 e, caso mantidas as mesmas condies de anlise, deve ser efetuada uma validao parcial.
Avaliar s produto acabado? No. necessrio avaliar o IFA tambm.
ANVISA GGMED Quais testes referentes a insumos so passiveis de validao, sejam provenientes de farmacopeias ou no (ex metais pesados, pH, densidade, resduo de ignio, etc)?
Todos os testes que de utilizarem: tcnicas analticas que faam uso de mtodos de cromatografia gasosa (CG) ou cromatografia lquida de alta eficincia (CLAE);1.2.2. mtodos no-cromatogrficos, desde que estes ofeream uma seletividade aceitvel (por ex. titulometria,espectrofotometria UV-VIS); testes imunolgicos ou microbiolgicos, desde que observado o grau de variabilidade usualmente associado a estas tcnicas.Todos os ensaios destinados a quantificao do ativo e de impurezas e performance e alguns para identificao (ver tabela 1 da resoluo RE n. 899/2003).
ANVISA GGMED necessrio realizar os testes de system suitability em todos os parmetros da validao ou apenas a cada set up de mquina? DPR de injees de padres considerado SST, mesmo em parmetros de linearidade e especificidade?
Deve ser realizado a cada set up da mquina.No entanto, testes de adequao adicionais podem ser executados durante a anlise. No caso de mtodos que se utilizam de um detector de alta sensibilidade, por exemplo, a soluo de sensibilidade pode ser avaliada ao incio e ao final da corrida a fim de garantir a performance adequada do detector ao longo da anlise. O DPR utilizado como parmetro para a verificao da adequabilidade do sistema.
ANVISA GGMED Existe algum guia de orientao para valores de recuperao utilizados no teste de exatido? A RE 899 no traz orientaes/ sugestes quanto as recuperaes adequadas.
No est previsto na RE 899. Referncia podem ser obtidas em artigos cientficos e na AOAC , por exemplo.
ANVISA GGMED Com relao a transferncia de metodologia analtica, gostaramos de esclarecer a seguinte dvida:Para produtos importados de empresas parceiras (ou seja, no filiadas ao detentor do registro no Brasil), cujo o fabricante do medicamento realiza a anlise de controle de qualidade do produto acabado, porm as validaes de mtodo do mesmo so realizadas em site diferentes por empresa parceira pertencente ao mesmo grupo, conforme exemplo abaixo:
Considerando o exemplo descrito acima, gostaramos de saber se para fins de registro, aceito por esta Agncia a apresentao de transferncia de metodologia analtica do parceiro conforme USP <1224> realizada do Site B para o Site A, na qual realizada somente a concordncia entre resultados obtidos em laboratrios diferentes (Ex: Site A versus Site B), juntamente com a Validao da Metodologia Analtica conforme RE 899/03 realizada pelo Site B, sem que seja necessrio a apresentao de uma nova Validao de Metodologia Analtica ou Validao Parcial realizada pelo Site A, visto que tratam-se de empresas do mesmo grupo.
Para empresas na situao de matriz/filial a RE 899 prev a avaliao dos parmetros de preciso (repetibilidade, intermediria), especificidade e linearidade pela filial bem como a apresentao de cpia de toda a documentao original da validao contemplando todos os parmetros previstos na RE 899/2003.Para a validao parcial consideram-se a mesma metodologia e condies cromatogrficas aplicadas pela matriz. A RDC 31/2010 prev alm dos parmetros citados a realizao do parmetro exatido. No caso de no filiadas, a validao dever ser completa.
ANVISA GGMED
Range de linearidade para teste de performance - Dissoluo: A resoluo RE 899/03 demonstra em sua tabela 3 no item 2.3 Intervalo, um valor de +/- 20% sobre o valor especificado para o intervalo. Portanto, devemos considerar o valor adotado para o Q (especificado) ou valor de 100% para o concentrao terica do mtodo?
A validao do ensaio de dissoluo deve ser realizada a partir do perfil de dissoluo e, no que se refere linearidade do mtodo, deve estabelecer limites em relao porcentagem dissolvida esperada. Assim, a linearidade deve contemplar de -20% da menor concentrao esperada a + 20% da maior concentrao esperada para o perfil de dissoluo.
ANVISA GGMED Conforme RE 899, o intervalo utilizado para ensaio de dissoluo de + - 20% sobre o valor especificado para o intervalo (Q). No entanto, como utilizamos o ensaio de dissoluo para avaliar o perfil de liberao, a avaliao feita em concentraes iniciais menores (por exemplo: 15% de dissoluo no primeiro ponto). Para esta avaliao, devemos validar o mtodo de dissoluo em concentraes mais amplas que o intervalo de + - 20% sobre o valor especificado para o intervalo (por exemplo: 15% a 120%). Porm, se validarmos neste intervalo, a validao de dissoluo ficar em desacordo com a legislao e se validarmos no intervalo de dissoluo da RE 899, alguns pontos do perfil no estaro no range validado. Sendo assim, gostaramos de saber se poderemos utilizar este range maior contemplando os cinco pontos neste intervalo?
A validao do ensaio de dissoluo deve ser realizada a partir do perfil de dissoluo e, no que se refere linearidade do mtodo, deve estabelecer limites em relao porcentagem dissolvida esperada. Assim, a linearidade deve contemplar de -20% da menor concentrao esperada a + 20% da maior concentrao esperada para o perfil de dissoluo. O intervalo dever contemplar o mnimo de 5 pontos e caso necessrio poder contemplar mais pontos a fim de determinar a curva de linearidade.
ANVISA GGMED No teste de robustez de um determinado mtodo, quais so os critrios de aceitao a serem utilizados? necessrio apenas verificar se os testes de adequao de sistema (Tailing, Resoluo, Eficincia, Fator de capacidade, entre outros) cumprem com o especificado ou necessrio avaliar algum parmetro especfico para a amostra? Ou seja, durante o teste de robustez necessrio avaliar tambm a soluo amostra (cumpre com os limites de especificao de Teor / Impurezas)?
Um mtodo robusto tem a capacidade de no ser afetado por uma pequena e deliberada modificao em seus parmetros, ou seja, os parmetros que a empresa determinou para considerar o seu mtodo apto (Tailing, Resoluo, Eficincia, Fator de capacidade, entre outros, casos esses tenham sido escolhidos). A robustez de um mtodo de teor, por exemplo, deve demonstrar que deliberadas modificaes nas condies de anlise (em cromatografia pode ser: fluxo, pH, proporo de fase mvel entre outras) no iro afetar a quantificao do princpio ativo. Na robustez, no se aconselha utilizar amostra, pois, no caso de diferena de teor, no h como correlacionar com as sutis diferenas da amostra ou com os problemas relacionados uniformidade de contedo da amostra, por exemplo. O critrio de aceitao da variao na robustez o mesmo para a exatido.
ANVISA GGMED Robustez: A resoluo RE 899/03 menciona que o parmetro de robustez deve ser realizado durante o desenvolvimento do mtodo, pois pequenas variaes devem ser avaliadas para definio do mtodo final. Sendo assim, quando deve ser realizado tal parmetro (desenvolvimento ou validao)?
A robustez est relacionada a pequenas alteraes do mtodo que podem ocorrer na rotina do laboratrio, como troca de marca da coluna, lote de solvente. A RE 899/2003 traz que durante o desenvolvimento da metodologia, deve- se considerar a avaliao da robustez. No entanto, a RE 899/2003 est sendo revista .
ANVISA GGMED Nos estudos de especificidade onde solues amostras so submetidas a condies de estresse, exigida uma degradao % mnima para considerar o estudo de estresse vlido?!
a) Sim, a empresa deve obter uma quantidade apropriada de degradao de 10 a 30%, por exemplo. A empresa pode submeter a amostra a uma condio mais severa de estresse ou apresentar comprovao de que a molcula estvel e que no sofre degradao mesmo em condies drsticas de estresse.
Ou seja, aps submetida a amostra a uma condio de estresse, calcula-se o % de ativo degradado, caso no seja atingido um percentual mnimo eu devo invalidar este teste e forosamente submeter a amostra a uma condio semelhante em tempo maior?!
b) A degradao dever ser suficiente a fim de permitir a verificao da formao de produtos de degradao. A empresa dever utilizar mtodo pertinente que no degrade completamente a amostra e inviabilize essa verificao e que gere degradao em ordem suficiente a fim de permitir a avaliao de produtos de degradao.
ANVISA GGMED H alguma norma / diretriz / artigo que estabelea quais devem ser as condies de estresse (tempo / temperatura / concentrao do agente de estresse) mnimos para ser realizado um estudo de estresse?!
Existem inmeras publicaes nacional e internacional sobre degradao forada.
Exemplo: Guia WHO. 2005. Expert Committee on specifications for Pharmaceutical Preparations. Pharmaceutical Development (or preformulations studies). Expert Report Series. Geneve, WHO. 929: 152 estabelece propores.
ANVISA GGMED Especificidade e seletividade: Como e quando "parar" com as degradaes foradas se no geram % satisfatrios? (5-30%) // Robustez, critrios de aceitao, internacionalmente no so definidos...qual a posio da Anvisa frente a isto?
A degradao dever ser suficiente a fim de permitir a verificao da formao de produtos de degradao. A empresa dever utilizar mtodo pertinente que no degrade completamente a amostra e inviabilize essa verificao e que gere degradao em ordem suficiente a fim de permitir a avaliao de produtos.
ANVISA GGMED No teste de especificidade, a legislao requer a degradao forada, esse teste precisa realmente ser realizado na validao ou isso aplicvel somente para o desenvolvimento analtico ou quando no se tem os padres de impurezas?
O teste de degradao tem a finalidade de avaliar o comportamento do medicamento diante de uma situao de estresse e prever quais possveis impurezas podem originar dessa situao. A empresa deve desafiar seu produto e avaliar se sua metodologia suficientemente seletiva. Nem sempre esto disponveis para aquisio todos os padres de impureza, a empresa dever, portanto, conhecer seu produto e desafi-lo. A RE 899/2003 contempla a realizao desse teste na validao da metodologia, embora tambm seja possvel no desenvolvimento. No entanto, os dados devero ser demonstrados para Anvisa.
ANVISA GGMED Item Ensaio Especificidade e Seletividade (item 2.1.3.): Quando a empresa no possui no lab. Controle da Qualidade um equipamento com detector DAD ou um detector de massa, como deve ser feito o ensaio de "Pureza de picos". Este ensaio pode ser terceirizado em outro laboratrio?
Sim, desde que sejam tomadas as devidas precaues de transferncia de mtodo e rastreabilidade para o laboratrio terceirizado. Esse, preferencialmente, dever ser habilitado pela Anvisa (EQFAR), reblado (ANALI), ou pertencentes a universidades.
ANVISA GGMED Ainda referente a Especificidade e Seletividade, posso determinar que um pico pertence a uma molcula pelo peso molecular da mesma quando ela e outra possui o mesmo tempo de reteno?
Se duas molculas possuem o mesmo tempo de reteno ento os picos esto sobrepostos. Nesse caso, possivelmente, houve a coeluio de picos e a metodologia no seletiva.
ANVISA GGMED Como realizado o clculo de pureza de um determinado pico em cromatografia?
A empresa responsvel por apresentar o racional correto para o clculo da pureza. Todavia, o clculo de pureza em essncia deve demonstrar a homogeneidade espectral do pico de forma a garantir que o pico do ativo atribudo a um nico componente. O clculo dever ser realizado de acordo com o equipamento que se opera e metodologia aplicada para tal. A avaliao realizada considerando a tcnica e metodologia desenvolvida.
ANVISA GGMED
O que determina o valor (%) mnimo a ser aceito para LDD e LDQ?!
a sensibilidade analtica do equipamento e do mtodo em conseguir avaliar as diferenas entre sinal e rudo, conseguindo separar o que um pico cromatogrfico do que um rudo.
ANVISA GGMED Pureza de Pico: Recebemos exigncias determinando o valor de 0,99, mas este no determinado na RE 899/03, no definido um critrio de aceitao. E alm disso temos diferentes softwares de equipamentos, que em seus manuais nos do diferentes valores de aceitao. Como por exemplo o Ezchorm que nos d um valor aprovado para pureza de pico de no mnimo 0,95 e no Empower temos um valor de aproximadamente 12. Como definir um valor de aceitao para Pureza de Pico?
O critrio de aceitao est relacionada a sensibilidade do programa computacional utilizado para verificar a pureza do pico e da avaliao do analista.O clculo de pureza em essncia deve demonstrar a homogeneidade espectral do pico de forma a garantir que o pico do ativo atribudo a um nico componente. O clculo dever ser realizado de acordo com o equipamento que se opera e metodologia aplicada para tal. A avaliao realizada considerando a tcnica e metodologia desenvolvida. Assim, a empresa dever se atentar com a correta execuo do mtodo.
ANVISA GGMED Em casos em que determinamos a pureza de pico na seletividade do produto acabado, necessrio a utilizao do placebo para comprovar a seletividade?
Sim porque quando a amostra for estressada perde-se a rastreabilidade dos picos, ou seja, no se sabe a origem dos picos. Nesse caso, para exatido, no podemos utilizar apenas o ativo. Deve-se utilizar placebo, placebo contaminado, ativo isolado.
ANVISA GGMED a Qual o critrio a ser utilizado para estabelecer qual a faixa a ser aplicada para Linearidade quando realizada validao de Substncias Relacionadas ou Impurezas Desconhecidas?! E assim, obter os respectivos valores de LDD e LDQ?
A determinao de LD e LQ segue o previsto na RE 899/2003. Possuindo o padro da impureza possvel perfeitamente a realizao do LDD e LDQ e a linearidade pode ser estabelecida a partir da especificao definida para a impureza a 120% desse valor conforme consta na RE 899/2003.
Em caso de impurezas conhecidas e devidamente caracterizadas e purificadas pode-se usar o devido padro de referncia. Mas em caso de impurezas desconhecidas os respectivos padres no esto disponveis. Na ausncia de padro, a empresa deve demonstrar a aplicabilidade da normalizao de rea, ou seja, correlao de rea com a rea do ativo.
ANVISA GGMED Na Tabela 3. Limites porcentuais do teor do analito que devem estar contidos no intervalo da linearidade para alguns mtodos analticos da RDC 899 de maio de 2003 especifica que, para Determinao de impurezas: Do nvel de impureza esperado at 120% do limite mximo especificado. Quando apresentarem importncia toxicolgica ou efeitos farmacolgicos inesperados, os limites de quantificao e deteco devem ser adequados s quantidades de impurezas a serem controladas. Qual seria o intervalo ideal? E o limite mximo especificado para a impureza seria a individual ou a total?
O intervalo o preconizado na RE 899/2003 Do nvel de impureza esperado at 120% do limite mximo especificado aceitando limites inferiores mais restritos e superiores mais amplos. O limite mximo referente impureza individual. Isso aplicvel para mtodos quantitativos.
ANVISA GGMED Impurezas - De acordo com a RE 899/03, o range de linearidade para impurezas deve ser realizado do nvel de impurezas esperado at 120% do limite mximo. Mas o limite mximo no seria o esperado, ou seja, 100%? Portanto, porque validar at 120% se 101% do especificado j reprovaria, estaria fora do especificado?
A RE 899/2003 est harmonizada com outros guias internacionais como o Guia do ICH Q2(R1)e cobre faixa suficiente a fim de determinar a curva analtica para impurezas ao se considerar que, na maioria dos casos, as quantidades de impurezas so muito baixas. Uma faixa mais ampla que o esperado agrega maior confiabilidade analtica especificamente para esse teste.