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4.

MORBO DI PAGET
Per approfondire Deftos, NEJM 353, 872; 2005 Ralston, NEJM 368,
644; 2013
Come frequenza la seconda malattia metabolica ossea (Clarke, Current
Therapy 2006). Negli ultimi 20 anni passata da malattia incurabile a
malattia curabile con prognosi molto buona.
Il trattamento, basato su farmaci che interferiscono con il rimaneggia-
mento osseo, trova indicazione in caso di dolore osseo, indice di attivit
metabolica (Ralston, NEJM 368, 644; 2013), sebbene, secondo alcuni
Autori possano essere trattati anche pazienti asintomatici allo scopo di
prevenire o ritardare la malattia (Ralston, NEJM 368, 644; 2013). Nei
casi lievi si impiegano soltanto FANS.
1) Elevato apporto di Calcio (2-3 g/die) e Fosforo (1-2 g/die) associati
a Vit. D (50-100.000 U/die) e ad alcalinizzanti urinari per il rischio di
calcolosi renale.
2) Maggior mobilizzazione possibile e riduzione del peso corporeo.
Nelle lesioni prossimali del femore un precoce aumento dellesercizio
fsico, facilitato dalla riduzione del dolore per la terapia con bifosfonati,
pu provocare fratture (Miller, Current Therapy 2009).
3) Terapia sintomatica da limitare alle fasi attive: Aspirina (che ad alte
dosi ritarda la formazione di collagene e riduce lescrezione di idrossi-
prolina), Indometacina, Ibuprofene ecc (che riducono la vascolarizza-
zione ossea) (vedi cap 3).
4) Bifosfonati
Farmaci di prima scelta perch attivi per os ed economici (Ralston, Lan-
cet 372, 155; 2008). Si tratta di composti strutturalmente correlati al pi-
rofosfato ma resistenti alle pirofosfatasi. Inibiscono lattivit degli osteo-
clasti e il turnover dellosso, ma anche la cristallizzazione dellidrossiapatite,
principale componente minerario dellosso, terapie protratte possono quindi
determinare osteomalacia (Wallach, Current Therapy 2004). Effcaci nel
ridurre gli indici di turnover osseo e la sintomatologia dolorosa nel 70%,
tale effetto persiste fno a 2 anni dopo la sospensione, promuovono la
guarigione delle lesioni osteolitiche e favoriscono una normalizzazione
del quadro istologico (Ralston, Lancet 372, 155; 2008). Sono pi effcaci
della Calcitonina alla quale possono essere associati. I livelli di fosfatasi
alcalina cominciano a ridursi entro 10 giorni dallinizio della terapia; il
massimo effetto raggiunto entro 3-6 mesi (Ralston, NEJM 368, 644;
2013). Vanno continuati fno a normalizzazione e ripresi con la recidiva.
Se con il tempo si sviluppa resistenza basta cambiare tipo di bifosfonato
e in alcuni casi si pu ritornare al bifosfonato precedente perch con il
tempo la resistenza scompare (Miller, Current Therapy 2009).
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Tab. 73.4.1 Indicazioni assolute alla terapia
(Clarke, Current Therapy 2005) (Fitzgerald, Current Med. Diag. Treat. 2005)
u dolori e arrossamento in corrispondenza di zone scheletriche direttamente colpite
u incurvamenti e posizioni viziate di notevole grado
u anamnesi positiva per fratture patologiche
u coinvolgimento di tronchi nervosi con defcit neurologici in corrispondenza dei
tratti scheletrici colpiti
u notevoli alterazioni dei parametri chimici (fosfatasi alcalina aumentata di 3-4 volte),
ipercalcemia
u deformazioni del cranio con compromissione dellestetica
u scompenso cardiaco ad alta gittata
u progressione radiologica o biochimica della malattia
u immobilizzazione prolungata
u in preparazione a interventi ortopedici per ridurre la vascolarizzazione dellosso
(non tutti concordano).
Effetti collaterali (abitualmente ben tollerati): favorite la demineralizzazione
e le fratture patologiche (soprattutto lEtidronato), diarrea, febbre, cefalea,
leucopenia, dimagramento, crampi addominali, febiti, mialgie temporanee,
osteonecrosi, ipocalcemia, insuffcienza renale, ulcere esofagee (assumere
al mattino a digiuno assieme a un bicchiere di acqua ed evitare di sdraiarsi e
fare colazione per 30 min dopo la somministrazione) (Wilkinson, BMJ 337,
a2041; 2008) (Clarke, Current Therapy 2005). La somministrazione di
bifosfonati ev spesso pu causare dolore osseo transitorio, mialgia, cefaela,
nausea, febbre e astenia, entro i primi 3 giorni dallinfusione. Tale sintomo-
talogia risponde al trattamento con Paracetamolo, somministrato preventi-
mamente e dopo linfusione dei bifosfonati (Ralston, NEJM 368, 644; 2013).
Controindicazioni: gravidanza, acalasia, refusso gastroesofageo, insuf-
fcienza renale cronica. opportuno associare un adeguato apporto di
Calcio (1gr/die) e di Vitamina D (400-800 UI) per evitare ipocalcemia
e iperparatiroidismo secondario.
Tra i pi impiegati per os
Alendronato Alendros cpr 10-70 mg.
Molto pi potente dellEtidronato, ha la stessa effcacia del Pamidronato,
ma somministrabile per os alle dosi di 70 mg/sett per 3 mesi (Fitzge-
rald, Current Med. Diag. Treat. 2005) o 40 mg/die per 6 mesi (Ralston,
Lancet 372, 155; 2008) (in caso di osteoporosi i dosaggi sono inferiori,
10 mg/die) con normalizzazione della fosfatasi alcalina nel 60% dei
casi. il pi effcace del gruppo, non ha effetto demineralizzante, ottie-
ne miglioramenti dei sintomi nell85% dei casi ed di scelta (Clarke,
Current Therapy 2005). Aumenta la massa ossea anche in pazienti in
terapia cortisonica. Effetti collaterali: dispepsia, esofagite.
Tiludronato Skelid (non in commercio in Italia).
Non interferisce con la mineralizzazione ed pi potente dellEtidro-
nato ma meno degli altri. Dosaggio: 400 mg/die per os per 3 mesi con
risultati positivi nel 60% dei casi (Ralston, Lancet 372, 155; 2008).
Forse meno lesivo a livello esofageo. Effetti collaterali: diarrea,
nausea, dispepsia.
Risedronato Actonel cps 5-35 mg. Nuova molecola che sembra ben
tollerata a livello intestinale. Dosaggio: 30 mg/die per os per 2 mesi
normalizza la Fosfatasi alcalina nell80% dei casi (Ralston, Lancet 372,
155; 2008). Il 50% dei pazienti mantiene questi risultati dopo 18 mesi
dalla sospensione (Wallach, Current Therapy 2004). Effetti collaterali:
dispepsia. esofagite.
Etidronato Etidron Dose 400 mg/die per 3-6 mesi (Ralston, Lancet
372, 155; 2008). Effetti collaterali: diarrea, nausea, dolori addominali.
Clodronato Clasteon 400-1600 mg/die per 3-6 mesi per os o 300
mg/die per 3 gg ev (Ralston, Lancet 372, 155; 2008).
Tra i pi impiegati per ev
Utili nei pazienti che non tollerano i bifosfonati per os
Pamidronato Aredia (non in commercio in Italia) f ev 15-30-60-90
mg. Le preparazioni per os non sono pi disponibili data lalta incidenza
di esofagiti riscontrata (Altman, Current Therapy 2003). Pi potente e
con meno effetto demineralizzante rispetto allEtidronato.
Dosaggio: 30 mg in 4h diluiti in 500 mL di glucosata al 5%, onde evi-
tare febiti, per 3 gg consecutivi nei casi pi impegnati o 60-90 mg in
unica dose nei casi pi lievi (Clarke, Current Therapy 2005). Leffetto
perdura nel 50% dei casi dopo 2 anni dalla sospensione (Altman, Current
Therapy 2003). La fosfatasi alcalina si normalizza nel 50% dei casi in
6 mesi. Come lEtidronato pu causare osteomalacia focale (Ralston,
Lancet 372, 155; 2008). Effetti collaterali: febbre, nausea, stipsi, ane-
mia, dispnea, tossicit renale.
Zoledronato Zometa f 4 mg. Alle dosi di 5 mg ev in 15 min ogni 60
gg. Sarebbe pi effcace del Risedronato 30 mg/die e 10.000 volte pi
potente dellEtidronato (Miller, Current Therapy 2009) (Ralston, Lancet
372, 155; 2008).
pi effcace e ha una maggiore durata dazione rispetto al Pamidro-
nato e pu essere infuso alle dosi di 4 mg in 5-15 min ogni 6-12 mesi
(Fitzgerald, Current Med. Diag. Treat. 2005). Gli effetti collaterali sono
simili a quelli del Pamidronato.
5) Calcitonina di salmone Calcitonina Sandoz f 50-100 MRC im.
Fa migliorare losso, ma non lo fa ritornare normale e non previene,
comunque, le deformit. Riduce il riassorbimento osseo e lattivit oste-
oclastica (per la trattazione del farmaco vedi osteoporosi). Limpiego
molto limitato, nonostante leffetto antalgico, che si manifesta gi dopo
alcuni giorni, perch costosa e perde effcacia nel 30% dei casi per la
comparsa di anticorpi neutralizzanti e data leffcacia e sicurezza dei
nuovi bifosfonati (Fitzgerald, Current Med. Diag. Treat. 2005).
Dosaggio: 100 U/die fno allattenuazione (inizia in 2 settimane) o scom-
parsa dei dolori (che si verifca nel 75% dei casi in pochi mesi), quindi
continuare con 50 U/die e poi 50-100 U 3 volte/sett per almeno 18
mesi. Limpiego per via nasale ha una scarsa biodisponibilit e richiede
dosi doppie rispetto allosteoporosi (vedi par 1) ma ben tollerato ed
altrettanto effcace; per questa indicazione non approvata dalla FDA
(Fitzgerald, Current Med. Diag. Treat. 2005).
Attenua i sintomi neurologici nel 10-15% dei casi. Frequenti le recidive
entro 6 mesi dalla sospensione.
Utile in caso di:
u casi gravi con ipercalcemia e ipercalciuria che creano problemi,
u quando richiesta una riduzione dellattivit pagetica, 3-4 mesi pri-
ma di una chirurgia elettiva in una zona pagetica in cui auspicabile
una riduzione della vascolarizzazione,
u nei 6-12 mesi dopo la frattura di un osso pagetico,
u area osteolitica avanzata in osso sottoposto a carico del peso (non
tutti sono concordi su questo punto).
6) Mitramicina o Plicamicina Mithracine f 2,5 mg (non in commercio
in Italia) (vedi cap 17). Si tratta di un antibiotico impiegato come antine-
oplastico che inibisce la sintesi dellRNA. Il suo valore oggi, grazie ai
bifosfonati, ridotto.
Dosaggio: 10-25 /Kg ev o diluiti in 1.000 mL di glucosata 5% e sommini-
strata in 4-8h per 10 gg. Il farmaco quasi sempre effcace, pu dare rapido
miglioramento (spesso fn dal primo giorno) e i risultati ottenuti possono
permanere per vari anni, ma, essendo epato e nefrotossico, va limitato a casi
selezionati refrattari che richiedono una risposta rapida (Deftos, NEJM 353,
872; 2005). Effetti collaterali: nausea, aumento delle transaminasi e delle
LDH pi per lisi degli osteoclasti che per il fegato. Dosi ripetute possono
risultare nefrotossiche e possono determinare alterazioni della funzione
piastrinica e fragilit capillare.
7) Promettente la Osteoprotegerina proteina ricombinante che inibisce la
osteoclastogenesi (Deftos, NEJM 353, 872; 2005).
8) Gallio nitrato Ganite (non in commercio in Italia) sc o ev, alle dosi di
0,25-0,50 mg/Kg/die ev per 14 gg. Inibisce la pompa protonica ATP dipen-
dente degli osteclasti. promettente nei casi refrattari, ma il suo ruolo
ancora da chiarire.
9) Chirurgia. Nei casi refrattari e nelle complicanze quali osteoartrosi,
pseudofratture, fratture patologiche e stenosi spinale (Ralston, NEJM
368, 644; 2013). I bifosfonati possono ritardare la guarigione, vanno
quindi sospesi alcune settimane prima. La somministrazione ev di bifo-
sfonati 1-2 gg prima pu per diminuire il sanguinamento perioperatorio
grazie al fatto che possono ridurre per brevi periodi laffusso sanguigno
in zone altamente vascolarizzate (Ralston, NEJM 368, 644; 2013).