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5. ANEMIE APLASTICHE
Una volta erano quasi sempre mortali, oggi vengono curate nell80-90%
dei casi (Nimer, Current Therapy 2004).
Nei casi lievi suffciente la sola terapia di supporto ma, nei casi pi
gravi, con le sole terapie di supporto, muore il 75% (il 50% in 6 mesi)
(Brodsky, Lancet 365, 1647; 2005) (Linker, Current Med. Diag. Treat.
2005). Le infezioni e le emorragie sono le cause pi frequenti di morte
(Young, Current Therapy 2005).
Tab. 48.5.1 Aplasie
(Guinan, Current Therapy 2006)
Neutrofli Piastrine Reticolociti
Gravi < 500 < 20.000 < 40.000
Molto gravi < 200 < 20.000 < 40.000
1/3 ha una guarigione spontanea, 1/3 progredisce verso una forma severa
di malattia e 1/3 presenta una malattia stabile (Hord, Current Therapy
2003). La sopravvivenza del 40% nelle forme molto gravi e del 60%
nelle gravi trattate con terapia immunosoppressiva.
Rimozione delle cause
possibile nel 25% dei casi (es farmaci tipo Aminopirina, sali doro,
infezioni, collagenopatie, radiazioni, virus, antimalarici, antiepilettici,
antineoplastici, clorpropamide, cosmetici). In caso di febbre impiegare
Paracetamolo e non Aspirina per il rischio di emorragie (Young, Current
Therapy 2005). Impiegare i contraccettivi orali per bloccare i cicli me-
struali (Young, Current Therapy 2005). Usare precauzioni per ridurre il
rischio di infezioni (mascherine, cibi cotti, saponi antisettici). Nel 5-10%
dei casi si hanno guarigioni spontanee.
Terapia di supporto
Emotrasfusioni se lHb inferiore a 7 g/100 mL o 9 g/100 mL, se pa-
zienti anziani o con problemi cardiovascolari, se il paziente sintomatico,
perch pu ridurre la possibilit di successo del trapianto di midollo per
aumento della reazione al trapianto verso il ricevente oltre che aumentare
le patologie da ferro e infettive (Haddad, Current Therapy 2008). Sembra
sia preferibile trasfondere sangue da un solo donatore, preferibilmente
non parente, per diminuire la sensibilizzazione verso gli antigeni, sono
preferibili globuli rossi lavati o criopreservati, con leucociti ridotti e CMV
negativi (Guinan, Current Therapy 2006). Con i globuli rossi lavati si ha
rimozione del 75% dei globuli bianchi, incrementabile fno al 90% con
limpiego di particolari fltri. Con i globuli rossi criopreservati si ha una
rimozione quasi completa dei globuli bianchi, ma il metodo pi costoso.
Una terapia chelante si pu rendere necessaria in caso di emosiderosi (vedi
par 6) (Young, Current Therapy 2005).
Limpiego di prodotti con deplezione leucocitaria riduce il rischio di
infezioni da citomegalovirus, di reazioni trasfusionali e alloimmunizza-
zione (Young, Current Therapy 2005).
Le piastrine (irradiate e deplete dei leucociti) verranno somministrate
se < 5.000/mm
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o < 10.000, se associate a febbre o sanguinamenti o
< 50.000 se occorre chirurgia, il limite dato dal rischio di emorragie
intracraniche (Guinan, Current Therapy 2006). Evitare lAspirina o altri
farmaci che inibiscono laggregazione piastrinica.
Non utili, tranne che in casi selezionati, limpiego dellEritropoie-
tina e dei fattori umani prodotti con il DNA ricombinante stimolanti i
granulociti macrofagi (vedi cap 49 par 6) (Haddad, Current Therapy
2008). Leffetto sui globuli rossi e piastrine limitato o nullo (Young,
Current Therapy 2005). Correggere eventuali defcit di Ferro, ac. Folico
e Vit. B
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(Nimer, Current Therapy 2004).
Sotto studio gli altri fattori stimolanti lemopoiesi tipo citochine, fattori
di crescita delle cellule staminali (SCF) e la trombopoietina che stimola
le piastrine. I fattori stimolanti le cellule emopoietiche non aumentano la
sopravvivenza ma diminuiscono il numero di infezioni e la durata della
neutropenia (Guinan, Current Therapy 2006).
donatore compatibile
si no
Trapianto da donatore HLA
non correlato
no
Tab. 48.5.2
Anemia aplastica severa
(Haddad, Current Therapy 2008)

giovane anziano

donatore compatibile terapia immunosoppressiva intensa

s
risposta
no s


trapianto da consanguineo
HLA compatibile
Terapia antibiotica con trattamento aggressivo delle infezioni, la
precocit del trattamento pi importante del tipo di combinazione
(Young, Current Therapy 2005). Di solito si inizia quando la conta as-
soluta dei neutrofli < 500/L (Haddad, Current Therapy 2008). La
somministrazione proflattica non consigliata se non in casi selezionati
come per lo Pneumocistis carinii (Guinan, Current Therapy 2006).
Terapia specifca
La scelta tra il trapianto e la terapia immunosoppressiva in relazione
alla severit della malattia, allet del soggetto e alla disponibilit di un
donatore (Haddad, Current Therapy 2008).
Trapianto di midollo. Trattamento di scelta nei pazienti < 30 anni
con donatore HLA identico; tra 30 e 40 anni la decisione dipende dalla
gravit e dalle condizioni generali del paziente e dalla disponibilit
e qualit del donatore (Guinan, Current Therapy 2006). Al trapianto
viene associata, nei giorni precedenti, una terapia a base di Metotrexato
e Ciclosporina, per ridurre il rischio di reazione del trapianto verso lo-
spite (GVHD), la cui incidenza del 20% se < 20aa, del 40% se > 40aa
(Haddad, Current Therapy 2008).
Le sopravvivenze a 5 anni sono dell85% nei pazienti trattati (purch
precocemente e non trasfusi in precedenza), rispetto al 10-20% dei non
trapiantati e al 75% dei trasfusi. I risultati sono migliori < 30 anni con
guarigioni nell80% dei casi e peggiori > 40 anni con mortalit del 50%
(Brodsky, Lancet 365, 1647; 2005).
La mortalit del 5-10% per reazione del trapianto contro lospite, tale
reazione si ridotta con limpiego dellirradiazione toraco-addominale,
ciclofosfamide, citosina arabinoside, cortisonici, anticorpi monoclonali.
Nei pazienti giovani senza disponibilit di donatore e non rispondenti
alla terapia immunosoppressiva stato proposto di ricorrere a un dona-
tore non compatibile con sopravvivenza del 40-60% (Haddad, Current
Therapy 2008) o ad alte dosi di Ciclofosfamide 45 mg/Kg/die per 4 gg
consecutivi con risposte nel 60-70% dei casi (Hord, Current Therapy
2003). La prognosi in pazienti con cloni con monosomia 7 non buo-
na, con una mortalit del 50% dopo 4 anni dallo sviluppo del clone
(Guinan, Current Therapy 2006), uno screening annuale consigliato,
per la frequenza di evoluzione nel 10-20% in 15 aa. (Haddad, Current
Therapy 2008). Le recidive sono rare post trapianto, ma post terapia
immunosoppressiva raggiungono il 10-50% (Guinan, Current Therapy
2006). La qualit della vita relativamente buona senza necessit di
trasfusioni ma con i disturbi della terapia immunosoppressiva (Guinan,
Current Therapy 2006).
Terapia immunosoppressiva
Ottiene la stessa sopravvivenza a distanza dei pazienti sottoposti a tra-
pianto (Brodsky, Lancet 365, 1647; 2005), 60-90%, con sopravvivenza
a 5 anni del 65% (Haddad, Current Therapy 2008).
di scelta quando non c un donatore disponibile (80% dei casi) o >
50 anni quando i risultati del trapianto sono meno soddisfacenti o se
si sono verifcati gravi infezioni ricorrenti o sono state praticate molte
trasfusioni, o altre situazioni che precludono il trapianto. La terapia
combinata d risultati migliori dei singoli farmaci (Guinan, Current
Therapy 2006).
Globuline equine antitimociti. Derivate da siero di cavallo immu-
nizzati con Timociti umani. Sono le pi impiegate come terapia immu-
nosoppressiva (Haddad, Current Therapy 2008). Riservate ai casi pi
impegnati con risultati positivi nel 60-80% dei casi ma con guarigione
solo in una piccola percentuale.
Dosaggio: 40 mg/Kg/die per 4 gg da infondere in 6h ev diluite in 500 mL
(premedicare il paziente con Paracetamolo, Difenidramina e cortisonici
30 min prima). In alternativa si potranno impiegare la Timoglobulina
alle dosi di 2 mg/Kg/die ev per 8 gg (Hord, Current Therapy 2003).
Controllare le piastrine e i Leucociti che possono diminuire (Nimer,
Current Therapy 2004). Effetti collaterali: febbre, rash cutanei, artralgie,
reazioni anaflattiche e malattia da siero prevenibili con terapia cortiso-
nica (1mg/Kg di Metilprednisolone) (Nimer, Current Therapy 2004).
Nei pazienti gi trattati o con storie di allergie si potr ricorrere alle
Globuline di coniglio (Nimer, Current Therapy 2004). Le recidive (20%
nei primi 4-12 mesi) potranno ricevere un secondo ciclo (Bacigalupo,
Current Therapy 2001). Richiedono 4-12 sett per sortire effetto e alcuni
rispondono solo alla seconda somministrazione che avviene dopo mesi
(Nimer, Current Therapy 2004). Se dopo 4 mesi non si ha risposta cam-
biare terapia. Riducono limpiego di trasfusioni e il pericolo di infezioni
da neutropenia, ma raramente normalizzano il quadro (Yawata, Current
Therapy 2000). Potranno essere associati dei cortisonici per pochi giorni
per ridurre il rischio di malattia da siero (Young, Current Therapy 2005)
(Linker, Current Med. Diag. Treat. 2005). Utile lassociazione con la
Ciclosporina che d risultati positivi in oltre il 70% dei casi (Nimer,
Current Therapy 2004).
Cortisonici utili solo per alleviare i sintomi delle globuline antitimo-
citi; da non impiegare in monoterapia (Haddad, Current Therapy 2008).
Ciclosporina 5-10 mg/Kg/die per 5 gg ev seguiti da 6 mg/Kg/12h
per os per 6 mesi da sospendere se dopo 4 mesi non c risposta o
quando non sono pi richieste trasfusioni (Lipton, Current Therapy
2002). Riduce le recidive se usata pi a lungo e con un decremento pi
lento (Guinan, Current Therapy 2006). Risposte positive si hanno nel
75% dei casi (50% nei casi refrattari alle globuline) in 3-6 mesi ma non
aumentano la sopravvivenza (Haddad, Current Therapy 2008). Lasso-
ciazione Ciclosporina + - Globuline ottiene risultati migliori dei singoli
trattamenti e accelera la risposta (Haddad, Current Therapy 2008). La
somministrazione non deve essere contemporanea ma le Globuline
vanno somministrate prima (Nimer, Current Therapy 2004).
In casi selezionati, tipo le recidive (25-30%), utile la Ciclofosfa-
mide ad alte dosi: 45 mg/Kg/die per 4 gg con remissioni in > 70% dei
casi, ma gravata da uninaccettabile tossicit precoce caratterizzata
da neutropenia prolungata, infezioni fungine e morte (Young, Current
Therapy 2005).
Gli Androgeni usati in passato sono raramente effcaci e da riservare
sperimentalmente ai casi refrattari (Haddad, Current Therapy 2008).
La Splenectomia solo raramente d remissione, talvolta pu dimi-
nuire le richieste di sangue e piastrine.
La Plasmaferesi talvolta determina remissioni temporanee.
Sotto studio gli Anticorpi monoclonali verso i recettori dellInter-
leuchina-2, tipo Daclizumab Zenapax f 25 mg (vedi cap 13 par 2), o
verso la componente C5a del complemento, tipo Ecilizumab (Young,
Current Therapy 2005).
Aplasia della serie rossa
Le aplasie della serie rossa acquisite delladulto, con globuli bianchi
e piastrine normali, sono rare e sembrano dovute a un meccanismo
autoimmune mediato dai linfociti T o da anticorpi contro i precursori
degli eritrociti (Linker, Current Med. Diag. Treat. 2005). Alcuni casi
sono associati a malattie (tipo Lupus eritematosus o leucemia linfatica
cronica, linfoma ecc) o a farmaci (tipo fenitoina, cloramfenicolo) o a
infezioni virali. Il trattamento consiste nelleventuale sospensione di
farmaci responsabili e limpiego di trattamenti immunosoppressivi:
Cortisonici (Prednisone 1 mg/Kg/die), effcaci nel 45% dei casi in 4 set-
timane; se non si ha risposta si assoceranno Citostatici, che aumentano
la percentuale di successo al 65%. Se non si ottiene risposta si potr im-
piegare la globulina antilinfociti, Ciclosporina o Tacrolimus o anticorpi
monoclonali tipo Rituximab (Linker, Current Med. Diag. Treat. 2005) o
la plasmaferesi. Il 25% dei casi risulter refrattario e verr trattato con
trasfusioni.