Xenobiticos, clase, 20 abril

Hormonas sexuales
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Hormonas sexuales
La tabla explica la sntesis de las hormonas
sexuales que tienen muchas otras funciones
aparte de ser responsables de los
caracteres secundarios, como por ejemplo,
metabolismo y variaciones de la conducta a
nivel del sistema nervioso central, as como
tambin memoria y aprendizaje.
Son sintetizados a partir del colesterol y de
l se genera toda la cascada. Tenemos la
pregnenolona que se utiliza como base
para todos y da origen, a travs de enzimas
(que no se deben aprender de memoria,
pero si la aromatasa y la 5-reductasa), se
sintetiza progesterona, luego 17-OH
progesterona y androstenediona que da la
idea de que progesterona y andrgeno
tienen un tronco en comn y muchas veces
hay efectos solapados o que tanto las progestinas como los andrgenos van a ser capaces, a veces,
de activar de manera no selectiva a los receptores, eso pasa en el organismo? No, porque cuando
uno entrega un medicamento de forma exgena estamos utilizando concentraciones de estas
molculas que van a estar ms altas que las concentraciones endgenas; a no ser que uno tenga
un problema de sntesis o de enzimas que estn mal expresadas y que entonces halla alguna
diferenciacin y varan estos niveles, pero en general no son tan elevados, solo en algunos
momentos.
Volviendo al esquema, tenemos que testosterona va a dar origen a travs de una aromatizacin
(enzima aromatasa) a estradiol y este puede ser reducido a estrona. Testosterona tambin puede
ser reducido a travs de la 5-reductasa a dihidrotestosterona que va a tener, igual o ms que
testosterona, afinidad por los receptores de andrgeno.
Entonces tenemos: receptores de andrgeno, receptores de estrgeno, receptores de
progesterona o progestgeno.







Cmo son estas estructuras?
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Numeracin de estructuras esteroidales
Posiciones importantes del anillo:
- El enlace 7 es muy importante porque a veces se
convierte en doble enlace en algunas estructuras.
- C17 del anillo D
- C3 del anillo A
- C6 del anillo B
- C10 del anillo B
Los metilos tambin son muy importantes en la molcula.
Es un esqueleto que pudiera parecerse a la testosterona.

Tenemos otras molculas que son ms grandes, como la
que se muestra a la derecha donde se puede seguir
contando en el C17. Otra cosa importante es saber si los
enlaces que se estn sustituyendo van a estar en
conformacin o , siempre va a ser saliendo del plano
hacia afuera y siempre va a estar hacia atrs del plano.

Es imposible que estas molculas atraviesen membranas, por lo que adaptan una conformacin
espacial diferente, donde los anillos adoptan posicin cis o trans, llamadas conformaciones silla y
bote, tenemos por ejemplo :
trans-trans-trans (son combinaciones cis y trans)


Esteroides sexuales

Es el ms distinto de los 3, ya que, posee el anillo A aromtico, y el C=O de la posicin 3 se cambi
por un OH, por lo tanto, el anillo A es un fenol.
Posee 18 carbonos en su estructura (llamado tambin C-18 esteroide).
La molcula corresponde al ESTRADIOL (estrgeno), derivado de
estrano.
Se llama 17--estradiol, ya que, en el C17 del anillo D posee un OH
que est en posicin .


*Si escuchan del anillo fenlico se sabr que es el anillo A aromatizado.
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**La aromatasa es la que convierte una molcula que tiene un nico doble enlace en posicin 4,5,
y en este caso la molcula no lo tiene porque el anillo es aromtico (pero las otras 2 molculas lo
tienen).
*** No confundir la molcula, yo siempre les pongo en la prueba un estrgeno y me confunden con
un progestgeno. Recuerden, entonces, que el estrgeno tiene el anillo aromtico.


La molcula corresponde al PROGESTERONA (progestageno), derivado del pregnano.
Posee 21 carbonos en su estructura (llamado tambin C-21 esteroide).
El ncleo base va a originar 2 ncleos bases para las progestinas que
son los derivados de progesterona.
En el anillo A tenemos 3-ceto y 4-en (doble enlace)
Posee un grupo cetnico en C20

*Yo quiero que en la prueba me lo escriban y me lo destaquen, por
ejemplo, grupo cetnico en el 20 y me muestren donde est.


La molcula corresponde al ANDROGENO, derivado del androstano.
Posee 19 carbonos en su estructura (tambin llamado C-19 esteroide).
En el anillo A tenemos 3-ceto y 4-en (doble enlace).
En el C17 del anillo D posee un OH (en este caso no importa si es o )
Tienen importancia los metilos, sobre todo el C19 que est en la
posicin 10.


Testosterona y sus metabolitos activos












Ten
emo
s a
OH
O
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la dihidrotestosterona que presenta una reduccin en la que desaparece el doble enlace de la
posicin 4,5, y aunque no est este enlace igual vamos a tener una molcula que es un potente
andrgeno y se dice que es ms potente como andrgeno que la misma testosterona. Cmo? Si
es verdad, porque las mujeres tienen en los ovarios y en las glndulas adrenales mucha
testosterona, pero tambin tienen mucha aromatasa que lo transforma a estradiol, entonces la
testosterona que esta no las masculiniza; y los hombres tienen mucha 5-reductasa que la
transforma a dihidrotestosterona, cuyo exceso puede tener efectos no deseados para los varones
como por ejemplo la calvicie (el fenasteride es un inhibidor de la 5-reductasa para disminuir la
cada del cabello).
**la 5-reductasa est a nivel del cuero cabelludo y tambin en muchas otras partes.

Tenemos otra reaccin (bastante nueva) que ocurre en las clulas gliales (astrocitos: protectores
de neuronas) y tienen 3-OH-oxi-reductasa que transforman el grupo ceto del C3 en un OH;
entonces en esta molcula ya no vamos a tener ni doble enlace en el anillo A ni grupo ceto en el
C3 la cual se llama 3-17-androstanediol (3-diol), todo esto genera la perdida de la capacidad
de reconocer al receptor de andrgeno, pero es reconocida por los receptores GABA
A
del SNC y
tienen una relacin con conductas motivadoras (ganas de hacer algo porque nos gust), y
aparentemente es responsable de que las personas se hagan adictas a los inyectables anablicos,
porque se tienden a transformar a estos metabolitos.

La testosterona cuando es sustrato de la enzima aromatasa se convierte a estradiol y ocurre
normalmente en los ovarios y en las glndulas adrenales.
Algunas piensan OH! entonces despus de la menopausia se me acaba el estrgeno de este lado
uno sigue utilizando la aromatasa de las glndulas adrenales, no! Cuando tenemos 40 aos la
cantidad de testosterona ya es la mitad que cuando tenan 20 y cuando tienen 50 ya no queda
prcticamente nada.
Tambin ocurre disminucin de testosterona en las glndulas adrenales de los varones? Si y eso
es lo que se conoce como la andropausia.

El nombre de estas molculas se conoce como neurosteroide 5-reducido son los que actan en
los receptores GABA
A
.
Podra a ver neurosteroides 5-reducidos de estrgenos o bajo la accin de 3-OH-oxi-reductasa
a partir del estradiol? NO, porque el estradiol ya tiene el OH en C3, no se necesita esa reaccin.
Entonces, Cul esteroide da origen a neurosteroides? La progesterona.

**Buscar neurosteroides de origen progestagnico. Hay uno que ya lo patentaron y se llama
ganaxolona, usada para la epilepsia catamenial. Existe en Chile? (buscar)

Se acuerdan que hay frmacos que actan como agosnistas GABA
A
que funcionan como
antiepilpticos? Las benzodiacepinas como el diazepam y lorazepam, este ltimo teniendo vida
media intracerebral ms larga que el diazepam, a pesar que es ms hidrosoluble que el diazepam.
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Los mdicos quieren que en las ambulancias o en UCI tengan lorazepam en lugar de diazepam,
pero los de la farmacia le dicen NO muy caro!, y el lorazepam debe manejarse refrigerado.

Entonces tenamos que el estradiol va a actuar en los receptores de estrgeno por ser agonista,
algunos de algunos de los ms conocidos son ER, ER, GPR30 (receptor acoplable a protena G).

Quin se quisiera administrar testosterona?
los transexuales?...mmmno, porque son los que vienen de genero varn a mujer y por lo general
buscan inyecciones de estrgenos y progesterona.
A m una vez me toc despachar en la farmacia, a una hermosa dama xD, progesterona con unas
dosis elevadsimas; y uno dice Por qu tan altas? Entonces uno piensaprogesterona a dosis altas
es abortivayNo! Era para un joven transexual; y cuando me habl su voz todava era bastante
masculinaxDYo lo nico que pensaba no se querr hacer una aborto esta seorita? Entonces
ustedes tienen que tratar de no poner caras raras cuando les toquen casos as, tienen que acoger a
sus pacientes. Incluso por ejemplo si les dicen que este pas aprob la pldora del da despus y
hubiese un debate que decidiera que se tiene que vender sin receta mdica, no se van a poder
negar a venderla por mucho que tengan ideologas o prejuicios por los que no quieran distribuirlo.
Por qu tiene que venderse con receta mdica? Por los efectos secundarios que tiene, imagnense
que una chica de 14 comience a usar la pldora del da despus como anticonceptivo, pero no es
lo mismo que comience a usar anticonceptivos a esa edad? Claro, pero la cosa es asegurar que lo
use bien, que no sea tan frecuente. A todo esto en Chile las que ms estn utilizando la pldora del
da despus son mujeres de ms de 30 aos que no estn utilizando una proteccin completa.
Los preservativos tienen 95% de eficacia y los anticonceptivos 99%, pero estas no nos protegen de
las enfermedades de transmisin sexual.

Entonces respondiendo a la pregunta del principio Quines usan testosterona? Los
fsicoculturistas, pero Quines debieran usar testosterona oral como prescripcin? Las personas
que sufren de hipogonadismo, o sea, personas no tienen funcin en sus gnadas, pero si est
comprobado que las tienen, porque hay muchas patologas que no son patologas, hay muchos
dimorfismos sexuales que son tratados patolgicamente; hay muchas personas que nacen
hermafroditas y los transforman en mujeres porque es ms fcil. Estas personas pueden vivir as
sin una terapia de remplazo hormonal que los obligue a vivir encasillas en un gnero en el que no
se sienten representados. No todos los seres humanos nacimos para procrear.

No se cuestiones tanto si ven a una persona que las est usando, excepto si ven que hay personas
que se estn dedicando a hacer abortos clandestinos. Hay veces que empiezan a llegar muchas
recetas de progesterona en altas dosis y no solamente de eso sino tambin una serie de otros
accesorios en los que se nota que se har una ciruga y todo lo tiene que llevar la persona,
generalmente llegan los viernes despus de las 7 de la tarde cuando la clnica est cerrada.


Ahora volvemos al tema
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Administracin oral de testosterona
Si uno quisiera administrar testosterona por va oral, las enzimas la glucuronizaran de inmediato,
y esto provocara que tuviera una vida media menor a 30 minutos. Ustedes creen que una
persona con hipogonadismo va a estar dispuesta a tomar testosterona cada una hora? No,
entonces eso quiere decir que hay que hacer modificaciones de la molcula para aumentar la vida
media y evitar el efecto de primer paso; esto agregando un sustituyente que haga de impedimento
estrico para la enzima glucuronil transferasa.




Distribucin de receptores y afinidad andrgenos

Testosterona se enlaza a AR: Msculos, Mdula sea, Huesos, Cerebro
Dihidrotestosterona (DHT) : Genitales, Prstata, Piel, Folculo piloso

La testosterona no solo se utiliza para personas que tienen hipogonismo, sino que tambin para
un paciente politraumatizado, caquctico, con osteoporosis compleja; como por ejemplo, en
ancianos desnutridos para mejorar su densidad de masa sea y su musculatura que se ha ido
perdiendo.


Formacin de steres:
(para crear profrmacos)




Ac tenemos a la testosterona cipionato y a la testosterona enantato que son profrmacos de la
testosterona.
Duracin accin
2-4 sem

4-6 sem
Lectura Adicional: Foye 1276.
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Esta es una tarea que di el ao pasado y la pregunte en la prueba, me acuerdo que solo un
estudiante respondi bien Qu es el UNDECANOATO DE TESTOSTERONA (TU)? Es el
anticonceptivo masculino que se est probando en la China.

Con el cipionato se aument la duracin de accin de 2 a 4 semanas y con el enantato de 4 a 6
semanas, entonces obviamente, estos frmacos deben administrarse va inyectable y se disuelven
en aceites vegetales como el ssamo.
Para que no sean de uso inyectable (siempre por la intramuscular, no intravenosa porque son muy
lipofilicos) no vamos a utilizar esteres (Ojo: hay profrmacos que son esteres y se administran por
va oral como los inhibidores de la ECA). Cuando los cidos grasos sean de cadenas muy largas se
administran por va intramuscular y no por va oral.

Metiltestosterona
Es un profrmaco de uso oral, en el OH y el metilo del C17 constituyen un impedimento estrico
para la glucoronil transferasa. En el C3 se debe reducir a un OH. La vida media del frmaco es
menor a 30 minutos.
Delitan: Gynopharm


*El carbonilo en C3 es muy necesario para la actividad
prognica, y es por eso que cuando las personas comienzan a
utilizar progesteronas en altas dosis, o por ejemplo, el levonorgestrel (pldora del da despus)
tambin tiene el carbonilo en C3.
Los anticonceptivos tambin tienen levonorgestrel? S, hay algunos, pero en estos uno va a decir
que tiene propiedades andrognicas porque van a estar en dosis ms elevadas que la
progesterona, entonces hay riesgo que aparezca vello en la cara (hirsutismo). No escojan estos
anticonceptivos.

Entonces, la metiltestosterona es un buen andrognico y tambin un buen anablico.

Anablicos
Ac tenemos a la NANDROLONA, que es el frmaco de eleccin para los ancianos desnutridos con
osteoporosis severa y con falta de energa; tambin se utiliza en las ancianas que poseen
osteoporosis severa.
Pero es ms anabolizante que androgenizante, es decir, que va ms a
la masa muscular que a la transformacin de los caracteres
secundarios masculino. Es parte de los 19 nor-androgenos (sin metilo
en el C10) y la diferencia est marcada.
Medicamento se llama nandrolona decanoato (ester de 10 C, vida media larga),
viene en 3 ampollas, por tanto, dura 3 meses.