Curso de

Farmacologia Geral













MDULO IV


Ateno: O material deste mdulo est disponvel apenas como parmetro de estudos para
este Programa de Educao Continuada, proibida qualquer forma de comercializao do
mesmo. Os crditos do contedo aqui contido so dados aos seus respectivos autores
descritos na Bibliografia Consultada.














































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MDULO IV
FARMACODINMICA

Interao Droga/Receptor

Os frmacos ou seus metablitos ativos, para produzirem efeitos devem atingir o
local de ao em concentraes adequadas.
As drogas normalmente produzem alteraes no organismo atravs de alteraes
das propriedades fsicas, fsico-qumicas e ou bioqumicas da estrutura celular. Por
exemplo, acredita-se que os anestsicos gerais inalatrios, devido alta lipossolubilidade,
se dissolvem na estrutura da membrana das clulas nervosas. Tambm certos
antimicrobianos devido as suas propriedades tensoativas alteram a tenso superficial das
membranas e, conseqentemente alteram a permeabilidade seletiva da membrana o que
leva morte os microrganismos. Outras vezes, os medicamentos agem atravs de
reaes qumicas simples, combina-se com componentes do organismo e alteram ento,
a participao destes componentes nos processos fisiolgicos normais. Na maioria das
vezes os medicamentos agem em quantidades to mnimas e to seletivas que fcil de
se enxergar uma correlao entre as estruturas qumicas dos mesmos e os locais de ao
ou de ligao. Assim atuam anti-histamnicos, anestsicos locais e etc, que sempre
apresentam uma semelhana estrutural com todos os medicamentos do mesmo grupo
farmacolgico. Alm disto tais medicamentos podem ser antagonizados por outras
substncias que devem ter semelhana estrutural. Para explicar os mecanismos de ao
destes medicamentos surgiram vrias teorias, todas elas baseadas na existncia de
macromolculas as quais se ligam os frmacos formando um complexo, reversvel, que
na maioria dos casos responsvel pelo efeito farmacolgico. Estas macromolculas so
denominadas receptores.
Em um exemplo hipottico, suponhamos que um frmaco tenha sido adicionado a
diferentes preparaes de msculo liso. Em uma das preparaes o msculo contraiu, em
outra houve relaxamento e a terceira no respondeu. Podemos dizer que o msculo da
primeira preparao apresenta receptores para contrao, o segundo para relaxamento e
o terceiro no possui receptores para aquele frmaco.




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Outro exemplo interessante o que ocorre com os hormnios, que aps serem
secretados so lanados na circulao sangnea e, desta maneira, todo o tecido do
organismo esto expostos a estes hormnios. Alguns tecidos respondem a um dado
hormnio e outros no. Os hormnios ligam-se aos receptores presentes em alguns
tecidos e, de alguma forma, produzem alteraes que resultam em efeitos fisiolgicos
caractersticos.
O conceito de receptores vem desde Langley que 1907 props o conceito de
substncias receptivas e Erlich em 1913 que notou a alta especificidade da ligao entre
protozorios e certos quimioterpicos, no entanto o mais aceito o proposto por Ariens,
muitos anos mais tarde e, corresponde ao local de interao da droga com o componente
celular que pode resultar em um estmulo que poder ser traduzido a um efeito.
Segundo Ariens so receptores:

a) Enzimas, com os quais alguns medicamentos se ligam levando ao
aparecimento de seu efeito farmacolgico. Exemplo: Inibidores da
acetilcolinesterase que se ligam na enzima e a inibem;
b) cidos nuclico, que podem ter a estrutura alterada pela ao de certas
drogas como os antibiticos, antimalricos e etc;
c) Stios moleculares especficos, localizados em clulas, com as quais
determinados frmacos reagem provocando uma resposta caracterstica.
Exemplo: colinrgicos de ao direta, que se ligam aos receptores
muscarnicos da acetilcolina.

Formao do complexo droga-receptor ou frmaco-receptor

A natureza da interao frmaco-receptor tem sido, desde muitos anos, um tema
muito estudado na farmacologia bsica.
Quando droga e receptor se interagem, surge um complexo droga-receptor ou
frmaco-receptor. A formao deste complexo geralmente leva a alterao do
funcionamento celular.





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F+R FR Efeito
A maioria dos frmacos se liga atravs de ligaes fracas com os receptores de
modo que a velocidade de dissociao do complexo grande. Quando a ligao forte,
covalente, os complexos so mais estveis e o efeito pode ser mais duradouro ou at
irreversvel. A ligao frmaco-receptor se faz por ligao inica, pontes de hidrognio,
foras de Van der Waals ou interaes hidrofbicas.
Nem todos os frmacos, porm, agem atravs de receptores, substncias como o
manitol (um diurtico osmtico) vo agir sobre a gua, a carboximetilcelulose (um laxante)
apenas aumenta o volume fecal pela incorporao de gua. Nestes casos alguns autores
consideram a gua como um receptor inespecfico uma vez que ela poderia ser
substituda por qualquer outro solvente polar.
Algumas substncias de efeito quelante se ligam a ons metlicos divalentes tendo
a predileo por alguns deles como o clcio e magnsio. Neste caso podemos considerar
estes ons como receptores semi-especficos. Ao contrrio do que ocorre nestes
exemplos os receptores especficos apresentam organizao qumica complexa, na qual
o frmaco deve se encaixar para produzir ao farmacolgica. No caso de receptores
especficos, pequenas modificaes qumicas na estrutura do frmaco podem resultar em
grandes alteraes em termos de efeitos. Para exemplificao veja a Tabela abaixo:
Potncia relativa de alguns anlogos da acetilcolina sobre a contrao do msculo liso
do leo de cobaia
Droga Potncia Relativa (%)
Acetilcolina 100
Formicolina 25
Propionicolina 5
Butirilcolina 0,5

Tambm para os receptores especficos a esteroseletividade muito importante e
em alguns casos ismeros pticos podem variar de 100 a 1000 vezes em termos de
potncia. A tabela abaixo mostra exemplos de potncias diferentes de estereoismeros
diferentes:







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Potncias relativas de alguns estereoismeros de algumas drogas
DROGAS ISMERO LEVO (-) ISOMRO DESTRO (+)
Noradrenalina 100 1
Atropina 30 1
Metadona 50 1
Butaclamo 11 >1000

As drogas capazes de bloquear os receptores especficos tambm so to
especificas quanto os agonistas para o mesmo receptor. Outro aspecto importante que
as drogas que agem em receptores especficos o fazem na ordem de concentrao de
micromolar ou nanomolar e as que agem em receptores inespecficos atuam em
concentraes molares ou milimolares.

Interao Entre Drogas

A administrao simultnea de duas drogas pode fazer com que o efeito de uma
delas seja quantitativamente alterado. A presena em uma mesma preparao de mais de
uma substncia geralmente tem a finalidade de aumentar ou reduzir os efeitos de uma
delas, facilitar a dissoluo, a conservao ou melhorar as propriedades organolpticas.
A associao entre drogas pode fazer com que obtenhamos o efeito desejado de
um dado frmaco utilizando doses menores e conseqentemente com a possibilidade de
menores efeitos colaterais. O uso de drogas associadas pode resultar em uma srie de
interaes que so classificadas em sinergismo e antagonismo.

Sinergismo

Diz-se que h sinergismo, entre dois frmacos A e B quando, devido presena da
droga B, houve menor necessidade de A, para se obter o efeito desejado. O sinergismo
pode ser dividido em sinergismo por potenciao e sinergismo por adio. No sinergismo
por adio o efeito da droga A soma-se ao efeito da droga B, ou seja, se tivermos um
anestsico A, que em uma dose X, produza efeito por uma hora e um outro anestsico B,
que na dose Y, produza efeito por 30 minutos, ao associarmos os dois anestsicos
obteremos efeito por 1 hora e 30 minutos. O grfico abaixo ilustra o efeito de A em funo




da dose com doses crescentes de B (B=0, B=4 e B=8).
O sinergismo por potenciao ocorre quando o efeito obtido na associao maior
que o efeito de cada uma das drogas isoladamente, mas diferente da somatria dos
efeitos isolados.
Suponhamos que o efeito desejado seja a reduo da presso arterial. Esse efeito
poderia ser obtido pela utilizao de uma droga A com ao vasodilatadora ou pela
utilizao de uma droga B com ao diurtica A utilizao das drogas A e B em conjunto
propicia um efeito maior que cada uma delas isoladamente. Dizemos ento que houve um
sinergismo por potenciao, Ocorre tambm potenciao quando as drogas atuam de
forma qualitativamente diferente, uma interferindo nas caractersticas farmacocinticas da
outra, por exemplo, a interao entre os inibidores de aceiticolinesterase e a acetilcolina,
a qual tem os nveis aumentados pela presena do inibidor.

Efeito da droga A com diferentes concentraes de uma droga b

Podemos observar que a curva se desloca para a esquerda medida que
aumentamos a concentrao de B, isto significa que para obtermos um dado efeito, em
presena de B, necessitamos de doses menores de A.

Antagonismo

H antagonismo entre duas drogas quando a intensidade do efeito de uma
reduzido pela presena da outra.
Quando duas drogas competem pelo mesmo receptor, com afinidades
semelhantes pelo receptor, tendo uma delas atividade intrnseca igual a um (agonista
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total) e a outra igual a zero (antagonista), dizemos que h antagonismo competitivo
reversvel. A interao competitiva porque as drogas competem pelo mesmo receptor e
reversvel, porque as ligaes sendo fracas uma das drogas se desloca a outra do
receptor e com isso, aumentando-se concentrao do agonista consegue-se reverter o
bloqueio feito pelo antagonista. Neste caso as curvas so paralelas e aumentando-se a
dose do agonista sempre se alcana o efeito mximo. Uma droga neste caso modifica a
afinidade da outra pelo receptor, ou seja, a constante de afinidade se altera, j as curvas
se deslocam para a direita medida que se aumenta concentrao do antagonista. O
antagonismo competitivo reversvel mostrado na Figura abaixo:

Antagonismo competitivo reversvel

Para medir-se o grau de antagonismo competitivo usa-se o parmetro PA2 (Schild,
1949) que representa o logaritmo negativo da concentrao molar do antagonista
necessria para que a concentrao do agonista seja o dobro para obter o mesmo efeito.
Como exemplo deste tipo de antagonismo podemos citar a reao entre a histamina e os
anti-histamnicos e a acetilcolina e a atropina.
Pode haver uma situao onde o antagonista se liga ao receptor de maneira
irreversvel. Neste caso o agonista no consegue remover o antagonista do receptor.
Ento chamamos esta forma de antagonismo competitivo irreversvel como pode ser visto
na Figura abaixo.


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Efeito de uma droga A em presena de diferentes concentraes de uma droga B

Podemos ver neste caso que o efeito mximo pode ser alcanado at certo limite,
o que podemos atribuir aos receptores de reserva ou suplementares e da mesma forma
que no caso anterior, as curvas se deslocam para a direita e a constante de afinidade se
altera, O logaritmo negativo da concentrao do antagonista necessria para reduzir em
50% o efeito do agonista conhecido como pD2. Alguns bloqueadores neuromusculares
despolarizantes podem agir como antagonistas competitivos irreversveis da acetilcolina.
Outra forma de antagonismo o antagonismo no competitivo onde o antagonista
bloqueia alguma etapa da cadeia de eventos que liga a ativao do receptor a resposta
farmacolgica reduzindo a resposta ao agonista. O verapamil um antagonista de drogas
que promovem contrao da musculatura lisa impedindo a entrada de clcio e no
bloqueando o receptor onde estas drogas atuam. Representando graficamente, na figura
abaixo, temos curvas com inclinaes diferentes, com efeitos cada vez mais aqum do
efeito mximo medida que aumentamos a dose do antagonista. Podemos observar
tambm que a constante de afinidade no muda em virtude das drogas no ocuparem o
mesmo receptor.



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Antagonismo no competitivo ou fisiolgico.

Outra forma de antagonismo que graficamente se assemelha ao anterior o
antagonismo fisiolgico onde duas drogas originalmente agonistas produzem aes
farmacolgicas contrrias agindo em receptores diferentes e por mecanismos diferentes,
como o caso da interao entre a adrenalina e a histamina na modificao da presso
arterial. A adrenalina promove aumento da presso arterial por vaso-constrio e aumento
da freqncia cardaca, enquanto a histamina promove uma reduo da presso por
promover vaso-dilatao e reduzir a resistncia vascular perifrica.
Temos tambm o antagonismo por agonista parcial ou dualismo onde duas drogas
que apresentam afinidades semelhantes pelos mesmos receptores, porm com atividades
intrnsecas diferentes so associadas. Quando isso ocorre, elas inicialmente atuam de
forma sinrgica, devido a grande disponibilidade de receptores. Porm, quando se
esgotam os receptores elas passam a atuar de forma antagnica, ou seja, a que
apresenta atividade intrnseca mais baixa (agonista parcial) ocupa receptores e no
atuam de forma muito eficaz atrapalhando a ao do agonista total (atividade intrnseca
mais alta). Para isso observe a figura abaixo:


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Antagonismo por agonista parcial ou dualismo

Existe o chamado antagonismo qumico onde as substncias interagem em
soluo, ou seja, os metais pesados podem ser antagonizados por substncias quelantes.
Outro exemplo a neutralizao qumica do cianeto pela administrao de tiossulfatos.
No antagonismo farmacocintico o que ocorre a reduo da concentrao do
agonista no local de ao seja por reduo da absoro, aumento da velocidade de
degradao ou aumento da velocidade de excreo. Por exemplo, o fenobarbital induz o
metabolismo de uma srie de drogas como os anticoagulantes cumarnicos.

Mecanismos Moleculares de Ao das Drogas

Avano no conhecimento dos mecanismos de ao e desenvolvimento de
novas drogas

Os mais recentes avanos com relao ao desenvolvimento de novas drogas tm
sido possveis graas ao conhecimento que se tem acumulado, basicamente nessa ltima
dcada, a cerca da estrutura molecular dos receptores, bem como dos mecanismos
moleculares envolvidos na ao das substncias qumicas capazes de modificar as
funes fisiolgicas.

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Relao entre estruturas de receptores e doenas
O progresso no entendimento da funo do receptor em termos moleculares tem
revelado um grande nmero de doenas ligadas ao mau funcionamento do receptor,
como o caso da myasthenia gravis em que ocorre um ataque auto-imune aos receptores
nicotnicos da acetilcolina na juno neuromuscular impedindo a ao desta nas
contraes musculares.
Outros exemplos podem ser citados, tais como os defeitos nos receptores de
hormnio luteinizante que levam puberdade precoce, alm de uma forma rara de
hipoparatireoidismo, que parece resultar de uma ligao defeituosa da protena G a
adenilato ciclase, portanto um mecanismo de acoplamento no funcionamento do hormnio
das paratireides.

Alvos proticos para a ao das drogas
Os alvos proticos para a ao das drogas nas clulas dos mamferos podem ser
classificados em receptores, canais inicos, enzimas e molculas transportadoras. Para
um maior entendimento, cada alvo ser explicado detalhadamente em funo de seus
mecanismos de ao alm de seus efeitos resultantes.

Receptores
Os receptores funcionam como elementos de percepo do sistema de
comunicao qumica que coordenam a funo de todas as diferentes clulas do corpo.
Toda substncia qumica que atua no processo de coordenao ou modificao das
atividades celulares, tais como as drogas, hormnios e outras, podem potencialmente
utilizar um receptor.

Na maioria dos casos, o mediador endgeno foi descoberto antes do receptor ser
farmacologicamente caracterizado. Exceo a isso so os benzodiazepnicos e os
canabinides, cujos receptores no apresentam ligantes endgenos bem caracterizados.

Os mediadores endgenos atuam nos receptores obtendo um efeito direto, como
por exemplo, a abertura do canal inico que despolariza a membrana celular, produzindo




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um efeito. Podem atuar tambm se combinando aos receptores e desencadeando
mecanismos de transduo que resultam, em ativao ou inibio de enzimas, regulao
da transcrio do DNA ou modulao da funo dos canais inicos. No caso de drogas
antagonistas, estas geralmente ligam-se a receptores resultando no bloqueio mecnico de
efeitos dos mediadores endgenos. Os receptores so classificados em funo de sua
estrutura molecular e/ou natureza de associao receptor-efetor.

Canais inicos
Ns sabemos que os canais que atuam seletivamente na permeabilidade de certos
ons, controlando a condutncia inica atravs da membrana, so de suma importncia
para as atividades celulares, principalmente nas clulas excitveis como neurnios e
clulas musculares onde o potencial bioeletrognico da membrana o carro chefe da
atividade fisiolgica.
Os canais apresentam a permeabilidade bloqueada ou a abertura controlada pela
ligao a moduladores. Esses canais inicos so alvos proticos para a ao de
mediadores endgenos que podem sofrer interferncia direta do mediador ou atravs de
intermedirios como a protena G.
No primeiro caso, pode ocorrer um bloqueio fsico do canal pela molcula da droga,
melhor exemplificado pela ao dos anestsicos locais que bloqueiam os canais de sdio
dependentes de voltagem, obtendo como resultado final o bloqueio temporrio do impulso
nervoso. Outro bom exemplo o do diurtico amilorida que atua no bloqueio dos canais
de sdio das clulas tubulares renais impedindo a entrada de sdio nas clulas
A diidropiridina uma droga vasodilatadora que influencia o mecanismo de porto
ou comporta do canal, j que o processo de abertura do canal, que normalmente ocorre
em resposta despolarizao da membrana, pode ser inibido ou facilitado de acordo com
a estrutura do frmaco. Os benzodiazepnicos facilitam a abertura dos canais de cloreto
pelo GABA, e as sulfanilurias que so utilizadas para o tratamento da diabete, uma vez
que atua nas clulas do pncreas (responsveis pela secreo de insulina quando a
concentrao plasmtica de glicose aumenta) bloqueando os canais de potssio. Este
bloqueio leva despolarizao da membrana estimulando a secreo de insulina.





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Enzimas
Muitos frmacos atuam em enzimas, sendo que freqentemente a droga atua como
um anlogo do substrato que age como um inibidor competitivo da enzima de forma
reversvel, como o caso da neostigmina que atua na enzima acetilcolinesterase, ou de
forma irreversvel, como o caso da aspirina que atua na cclooxigenase, resultando em
bloqueio da produo de prostaglandinas.
Um outro tipo de interao envolve a droga como um substrato falso, levando
transformao qumica da droga, com a formao de um produto anormal que subverte a
via metablica normal. Exemplo disso a metildopa que imita a dopa, precursora da
noradrenalina, que quando utilizada, leva substituio parcial desta pela
metilnoradrenalina afetando a funo do sistema nervoso simptico, com efeito, final de
anti-hipertensivo.
Por fim, deve ser mencionado que as drogas podem exigir degradao enzimtica
para que ocorra a converso de uma forma inativa, pr-droga, para uma forma ativa.
Certos tipos de toxicidade de drogas decorrem da converso enzimtica a um metablico
reativo.

Molculas transportadoras
As molculas transportadoras atuam no transporte de ons e pequenas molculas
orgnicas atravs de membranas celulares, j que com freqncia, molculas polares so
insuficientemente lipossolveis para penetrar por si s nas membranas lipdicas.
Entre exemplos variados, encontramos as molculas responsveis pelo transporte
de glicose e aminocidos, transporte de ons e muitas molculas orgnicas pelo tbulo
renal, e o transporte de outras substncias hidroflicas pelas membranas celulares.

Protenas receptoras
Isolamento e caracterizao dos receptores.
Iniciou-se na dcada de 70, quando os receptores, antes tratados como entidades
tericas, comearam a surgir como uma realidade bioqumica. Ao se disponibilizar um
ligante radioativo que se combina fortemente um receptor, torna-se possvel extrair e
purificar o material marcado radioativamente (receptor-ligante). Como exemplo do uso de




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ligantes radioativos para a identificao de receptores citam-se os receptores nicotnicos
da acetilcolina.

O impacto da biologia molecular
Uma vez isolada e caracterizada a protena receptora, analisa-se a seqncia de
aminocidos de uma poro polipeptdica, que permite a deduo da seqncia bsica
correspondente ao RNAm. Atravs de sondas de oligonucleotdeos sintetizadas obtm-se
a seqncia do DNA correspondente por mtodos de clonagem utilizando o DNA (DNA
complementar).
O DNA clonado uma fonte de informaes rica sobre os receptores de interesse.
Sendo assim, inoculado para a expresso em ocito de r onde se detecta por
mudanas registradas no potencial de membrana ou de condutncia inica a protena
receptora na superfcie do ocito em resposta aplicao do agonista. Embora trabalhosa
esta tcnica tem sido utilizada na biologia molecular dos receptores.
Tcnicas diferenciadas so utilizadas com a finalidade de estudar a ligao e as
caractersticas farmacolgicas dos receptores que foram clonados. Entre estas est a
introduo de DNA estranho em clulas de mamferos por transfeco, bem como
monitorar a expresso do receptor pela aparncia da ligao especfica ao ligante.
Recentemente o uso do PCR (reao em cadeia da polimerase) e RACE
(amplificao rpida das extremidades do cDNA) so utilizados para replicar as molculas
de DNA, podendo levar formao de novos receptores especficos e semelhantes.

Famlia de receptores: Estrutura e mecanismos de transduo de sinais
Quanto ao tempo de ao, existem diversos tipos de receptores celulares,
associados a efeitos diferenciados, sendo que a velocidade de ao depender do tipo de
estrutura molecular e da natureza do mecanismo de transduo. Sendo assim, podemos
distinguir cinco tipos de receptores de superfcie ou, ainda, cinco superfamlias de
receptores, a saber:

a) Tipo 1 Receptores para neurotransmissores rpidos, acoplados diretamente ao canal
inico. Como exemplo temos o receptor nicotnico para a acetilcolina (nAChR), o receptor




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do GABA e o receptor do glutamato;

b) Tipo 2 Receptores para hormnios, receptores lentos acoplados ao sistema de
protena G. Exemplificando este tipo de receptor tem-se os receptores muscarnicos para
a acetilcolina (mAChR) e receptores adrenrgicos;

c)Tipo 3 Receptores ligados atividade de tirosina quinase como, por exemplo, os da
insulina e receptores para vrios fatores de crescimento;

d)Tipo 4 Receptores para hormnios esterides, hormnio tireoideano e outros
agentes como o cido retinico e a vitamina D;

e)Tipo 5 Recentemente identificou-se um quinto tipo de receptor associado enzima
guanilatociclase. So receptores semelhantes aos receptores do peptdeo atrial
natriurtico.

Receptores para neurotransmissores rpidos
Os receptores nicotnicos da acetilcolina so exemplos clssicos desta modalidade
de receptores, pois tem sido estudado com maiores detalhes se comparados a outros
tipos de receptores. So constitudos por quatro tipos diferentes de subunidades
chamadas alfa, beta, gama e delta com dois stios que se ligam a acetilcolina. Para que o
receptor seja ativado, as subunidades alfa onde esto presentes os stios de ligao tm
que se ligar a acetilcolina. A figura abaixo mostra a estrutura do receptor da Acetilcolina.






Estrutura tridimensional do receptor nicotnico da aceiticolina (nAChR).






* O desenho baseado na microscopia eletrnica e dados de nutrons das membranas
orgnicas eltricas do peixe Torpedo. O receptor e o canal inico associado consistem em 5
subunidades proticas (
2
, , , ), e todas elas atravessam a membrana e cercam um poro
central. A Ach se liga s subunidades a, e duas molculas de Ach tem que se ligar para que
o canal seja aberto. (De Lindstrom et al. 1983 Cold Spring Harbour on Quantitative Biology
48:89).

O Mecanismo de porto ou comporta nos receptores ligados a canais inicos
Este tipo de receptor controla os eventos sinpticos mais rpidos do sistema
nervoso, alcanando um pico em uma frao de tempo da ordem de milissegundos,
normalmente decaindo dentro de poucos milissegundos. A resposta inicia-se com a ao
de neurotransmissores na membrana ps-sinptica de uma clula nervosa ou muscular,
mudando transitoriamente a sua permeabilidade aos ons.
Neurotransmissores excitatrios, como a acetilcolina na juno neuromuscular ou o
glutamato no SNC, causam aumento na permeabilidade ao sdio e ao potssio,
resultando na despolarizao celular com posterior gerao do potencial de ao. Como
os eventos sinpticos ocorrem em milissegundos, implica-se que a ligao entre os
receptores e o canal inico direta.

Receptores ligados protena G
Neste grupo inclui-se uma srie de receptores que so cada vez mais familiares
aos farmacologistas, dentre estes os muscarinicos da acetilcolina, adrenorreceptores,
receptores da dopamina, receptores da serotonina (5-HT), de opiides, receptores para
muitos peptdeos, de purinas, quimiorreceptores envolvidos na olfao e etc. Existe ainda
uma subdiviso destes receptores uma vez que a maioria destes possuem subtipos de
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receptores, como o caso dos receptores muscarnicos, subdivididos em M1 M2, M3.

Estrutura molecular de receptores ligados protena G
O primeiro receptor desse tipo a ser completamente caracterizado foi o
adrenorreceptor (-DR), clonado em 1986 A maioria destes receptores consiste de uma
cadeia nica de polipeptdeos de 400 a 500 resduos de aminocidos com sete
segmentos em alfa hlice, conforme a Figura abaixo.

O arranjo das sete hlices. As cadeias laterais de aminocidos especiais (no esto mostradas) que
interagem com as molculas do agonista foram descobertas por experimentos mutagnicos
seletivos no qual resduos determinados sofreram mutaes seletivas e medido o efeito na ligao
do agonista. Modelos similares esto disponveis para vrios receptores.

O entendimento do funcionamento deste tipo de receptor ocorreu aps o
conhecimento da rodopsina, uma protena intimamente relacionada com a viso,
responsvel pela transduo nos bastonetes retinianos, resultando em hiperpolarizao
associada a um desligamento da condutividade do sdio atravs de um mecanismo que
envolve uma ao hoje atribuda a uma protena G.

Protenas G e o seu papel
A famlia dos receptores acoplados protena G representa a maioria dos
receptores conhecidos na atualidade, sendo a protena G considerada um mensageiro
entre os receptores e as enzimas responsveis pelas mudanas no interior das clulas.
Portanto, conclui-se que a protena G uma protena intermediria e interage com
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nucleotdeos guanilcos (GTP e GDP), da surgiu o nome protena G (do ingls G protein),
e possui em sua estrutura trs subunidades, sendo elas alfa () beta () e gama (). A
figura abaixo mostra um esquema da estrutura da protena G.

Esquema da estrutura da protena G.

* A protena G consiste em 3 subunidades (, , ), e o complexo
Y
, serve para acoplar a
protena G a membrana. A ligao da subunidade a um receptor ocupado por um agonista
faz com que o GDP ligado troque com o GTP intracelular; o complexo ATP ento se dissocia
do receptor e interage com uma protena-alvo (uma enzima como a adenilato-ciclase, ou um
canal inico). A atividade da GTPase da subunidade aumentada quando a protena efetora
est ligada, levando hidrlise do GTP levado a GDP, onde a subunidade a se une com
Y

Por estar livremente difundida no plano da membrana, interage com diferentes
receptores e efetores de uma maneira essencialmente promscua. No estado de repouso
permanece como o trmero associado, e o GDP ocupam o stio subunidade .
Quando ocorre a ocupao do receptor por um agonista, ocorre uma mudana de
conformao, fazendo com que este adquira, na forma de complexo droga-receptor, alta
afinidade pela protena G (subunidades c43y). Essa associao promove a dissociao
do GDP que substitudo pelo GTP. O GTP associa-se subunidade a formando um
complexo a-GTP que se dissocia das subunidades py.
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O -GTP a forma ativa da protena G que se difunde na membrana e se associa
com vrias enzimas ou canais inicos, levando ativao ou inativao dessa estrutura,
conforme o caso.
Finalizando o processo, ocorre a hidrlise do GTP pela prpria subunidade a, que
possui uma atividade de GTPase intrnseca, resultando em uma molcula de GDP. O
GDP resultante dissocia-se do efetor e une-se ao complexo completando o ciclo.
A especificidade receptor-efetor ocorre, mesmo existindo um pool comum de
protenas G. Isso explicado, pois as protenas G no so todas idnticas, apresentando
considervel variabilidade principalmente das subunidades a. Com isso, podemos
distinguir importantes variedades de protenas G, como se exemplifica a seguir:
Gs 4 Estimulante dos receptores ligados a adenilato-ciclase;
Gi 4 Inibidora dos receptores ligados a adenilato-ciclase;
Go 3 Relacionadas aos canais inicos;
Gp 4 Ativadora da fosfolipase O.
A protena G atua nos sistemas adenilatocilcase/AMPc (35- monofosfato de
adenosina cclico ou AMP cclico); fosfolipase C/ fosfatidilinositol e na regulao direta de
canais inicos.

Sistema adenilato-ciclase
O papel do AMPc como segundo mensageiro foi revelado no fim da dcada de 50,
eliminando definitivamente a barreira que existia entre a farmacologia e a bioqumica.
Esta molcula consiste de um nucleotdeo sintetizado continuamente dentro da clula
a partir do ATP pela ao da adenilatociclase e inativado por hidrlise em 5-AMP, atravs
de uma famlia de enzimas conhecidas como fosfodiesterases Os efeitos regulatrios do
AMPc na funo celular so muito variados, porm estes so todos originados atravs de
um mecanismo comum representado pela ativao de vrias protenas-quinases
(protenas capazes de fosforilar outras molculas).


Exemplos de efeitos regulatrios que envolvem a participao do AMPc:
Enzimas envolvidas no metabolismo energtico (metabolismo de carboidratos e




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lipdeos)
Diviso e diferenciao celular;
Transporte de ons;
Funes de canais de clcio;
Mudanas na excitabilidade neuronal;
Protenas contrteis no msculo liso;
Ativao ou inativao de fatores de transcrio que modulam a transcrio gnica

As protenas quinase catalisam a fosforilao dos resduos de serina e treonina em
protenas celulares diferentes atravs da utilizao de ATP. Exemplos so a fosforilao
de canais de clcio no msculo cardaco, aumentando a quantidade de clcio incorporado
na clula durante o potencial de ao, aumentando a fora de contrao do miocrdio. No
msculo liso a protena quinase fosforila a miosina-quinase de cadeia leve, resultando em
inativao. A miosina-quinase necessria para a contrao muscular e a sua inativao
leva a relaxamento da musculatura lisa.

O sistema da fosfolipase C fosfatidilinositol
Este sistema envolve vrios segundos mensageiros relacionados inmeras
alteraes celulares determinadas pela ativao de diferentes receptores. Agonistas
muscarnicos, agonistas -adrenrgicos que agem no msculo liso e glndulas salivares,
e vasopressina quando age nas clulas hepticas, produzem um aumento do clcio
intracelular livre, com aumento paralelo da taxa de degradao do fosfatidilinositol (PI)
componente dos fosfolipdios de membrana.
Verificou-se ento que um determinado membro famlia do PI, o fosfatidilinositol
4,5-bisfosfato (PIP2) realiza a funo de substrato para uma enzima ligada membrana
chamada de fosfolipase C (PLC), que o divide em diacilglicerol (DAG) e inositol-1 4,5-
trifosfato (IP3), que funcionam como segundo mensageiro. O DAG fosforilado para
formar cido fosfatdico enquanto o inositol fosfato desfosforilado e ento religado com o
cido fosfatdico para formar o fosfatidilinositol mais uma vez.
A ativao da fosfolipase A2, mediada por receptor levando produo de
metablitos como o cido araquidnico, parece ser basicamente igual ativao da




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fosfolipase. Recentemente tem sido demonstrado que o cido araquidnico e seus
metablitos funcionam como mensageiros intracelulares, controlando a funo do canal
de potssio em certos neurnios.

PI ======> PIP2 ==> PLC =====> DAG+ IP3

Esquema mostrando a produo de segundos mensageiros pela ao da
fosfolipase C sobre os fosfolipdios de membrana na via do inositolfosfato, tambm
chamada cascata fosfoinositdica. PI Fosfatidilinositol; PIP2 Fosfatidilinositol-4,5-
bisfosfato; PLC =Fosfolipase O; DAG =Diacilglicerol e IP3 =lnositol-1 ,4,5-trifosfato.
O lP3

age muito eficazmente para liberar clcio dos depsitos intracelulares,
aparentemente por ligao a um receptor na membrana do retculo endoplasmtico, um
sistema de vesculas responsveis pelo seqestro e armazenamento de clcio mantendo
a concentrao celular livre muito baixa. A IP3 ativa o canal de clcio no retculo
endoplasmtico liberando um fluxo de clcio para dentro da clula e elevando a
concentrao livre de lOa 100 vezes.
Portanto, o lnositol-1 4, 5-trifosfato considerado o principal mensageiro liberador
de clcio, sendo este talvez o caminho mais importante pelo qual os efeitos celulares so
produzidos podendo-se citar como exemplos contrao do msculo liso, fora de
contrao do msculo cardaco aumentada, secreo das glndulas excrinas e liberao
de transmissores dos neurnios, liberao hormonal e citotoxicidade. Existe um
envolvimento do fosfatidilinositol em outras vias alm da regulao do clcio j que o
DAG, com a participao do clcio afeta a atividade de uma protena quinase ligada
membrana, a protena quinase C, pois se liga a um stio especfico desta molcula
ativando-a.
Os efeitos fisiolgicos atribudos ativao da fosfolipase C so muito variados
demonstrando a importncia da fosforilao e da desfosforilao das protenas na
regulao da funo celular, incluindo a liberao de hormnios de muitas glndulas
endcrinas, aumentos ou diminuies na liberao do neurotransmissor na excitabilidade
neuronal, contrao ou relaxamento do msculo liso, respostas inflamatrias, induo
tumoral, diminuio da sensibilidade do receptor aos agonistas e estimulao do




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transporte de ons pelo epitlio.

A regulao dos canais inicos dependentes de protena G
Receptores ligados protena G podem controlar a funo dos canais inicos
diretamente, sem envolver quaisquer segundos mensageiros, como o AMPc ou os
fosfatos de inositol. A protena G interage diretamente com o canal provavelmente do
mesmo modo como interage com as enzimas na membrana responsveis pela sntese do
segundo mensageiro. Exemplos deste tipo de interao incluem os receptores
muscarnicos da acetilcolina no msculo cardaco que aumentam a permeabilidade ao
potssio, hiperpolarizando as clulas e inibindo a atividade eltrica. Este efeito requer
protenas G funcionais que passam adiante o sinal do receptor para o canal.
Ainda existem algumas controvrsias quanto ao mecanismo de ao em que no
se sabe ao certo se a subunidade a livre controla o canal ou se o conjunto y

Receptores ligados atividade de tirosina-quinase e guanilatociclase
Os receptores ligados tirosina quinase, j citados anteriormente esto envolvidos
com a regulao da ao de uma variedade de fatores de crescimento, mediadores de
peptdeos que estimulam a mitognese e tambm da insulina.
O mecanismo pelo qual a atividade da quinase responde ligao do ligante
envolve a dimerizao dos pares de receptores, seguida de autofosforilao dos resduos
da tirosina, que serviro como stios de ligao de alta afinidade para vrias protenas
intracelulares que permitem o controle de muitas funes celulares. Entre as diversas
funes atribudas a estes receptores, incluem-se os eventos que controlam o
crescimento, diferenciao celular, metabolismo intermedirio e a regulao da
transcrio de genes.

Receptores que regulam a transcrio do DNA
Este tipo de receptor caracterstico para a atuao de hormnios esterides,
tireoideanos, vitamina D e cido retinico.
Apesar dos efeitos altamente variados de diferentes drogas e hormnios esterides
(efeito no sistema reprodutivo; no sistema renal causando reteno de sal e gua e ao




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antiinflamatria dos corticosterides) sabe-se que todos possuem o mesmo mecanismo
de atuao bsica atravs da estimulao da transcrio de genes, levando sntese de
protenas com conseqente efeito celular.
Por ser altamente lipossolvel, a molcula de esteride atravessa a membrana
celular rapidamente sem a necessidade da utilizao de molculas transportadoras,
ligando-se a receptores no ncleo que parece desdobrar-se (atuao sobre o genoma),
encontrando o domnio de ligao no DNA que se compe de seqncias especficas de
cerca de 300 pares de base. Como resultado final desta sntese protica, tem-se um
efeito fisiolgico produzido no organismo animal.
Em razo de seu mecanismo de ao, com sntese protica resultando em
necessidade de atuao no genoma, estes tipos de receptores so de ao lenta.



















------ FIM MDULO IV -----