METABOLISMO DE

NUCLETIDOS
Q.F. EDINSON SALDAA ROJAS
Los nucletidos actan como precursores de los
cidos nucleicos, como elementos cruciales en
el metabolismo energtico, como trasportadores
de metaboltos activados para la biosintesis
(como los nuclesidos difosfato azucares), como
grupos estructurales de las coenzimas y,
finalmente, como reguladores metablicos y
molculas seal (especialmente AMPc)
VISIN GENERAL DEL METABOLISMO DE LOS NUCLETIDOS
La degradacin de los nucletidos puede producirse
intracelularmente (a travs del recambio de las especies de RNA
mensajero inestables o a travs de las rutas de reparacin del
DNA), como consecuencia de la muerte celular o, en los
animales, por la digestin de los cidos nucleicos ingeridos en el
alimento.
En los animales, la hidrlisis extracelular de los cidos nucleicos
ingeridos constituyen la principal va de obtencin de bases y
nuclesidos.
DEGRADACIN DE LOS CIDOS NUCLEICOS E IMPORTANCIA DEL
SALVAMENTO DE NUCLETIDOS
Reutilizacin de las bases Pricas y Pirimidicas
Es un derivado activado de la ribosa-5-fosfato que se utiliza tanto en
las rutas de salvamento como en las de sntesis de novo.
Una ruta de salvamento alternativa, sintetiza los nuclesidos 5-fosfato
directamente a partir de las bases libres. En esta ruta interviene una
clase de enzimas denominadas fosforribosil transferasas y un azcar
fosfato activado, el 5-fosfo--D-ribosil-1-pirofosfato (PRPP).
El PRPP, es un intermediario en la biosntesis de Histidina y Triptofano,
es un intermediario clave en la sntesis de novo de los nucletidos
pricos y pirimidicos.
Se forma por la accin de la PRPP sintasa, que activa el carbono 1 de
la ribosa-5-fosfato mediante la trasferencia al mismo del grupo
pirofosfato del ATP
EL PRPP: UN METABOLITO CENTRAL EN LAS RUTAS DE NOVO Y
DE SALVAMENTO
Una reaccin fosforribosiltransferasa cataliza la transferencia reversible de una Base
Libre a la Ribosa del PRPP, produciendo un nuclesido monofosfato y pirofosfato.
Dado que en la mayoria de las clulas no hay el anlogo desoxirribosa del PRPP, estas
enzimas no participan directamente en el metabolismo de los desoxirribonucletidos.
Fosforribosil
Sintetasa
AMP
ADP
GDP
Dos antibiticos, la azaserina y la 6-diazo-5-oxonorleucina (DON),
como inhibidores potentes de la sntesis de los nucletidos de purina;
por ser un anlogo estructural de la glutamina, llevo a la
determinacin final de que son inhibidores irreversibles de una clase
de enzimas denominadas glutamina amidotransferasas, que catalizan
la transferencia dependiente de ATP, del nitrgeno amido de la
glutamina a un aceptor.
6-mercaptopurina, cido micofenlico.
BIOSINTESIS DE NOVO DE LOS NUCLEOTIDOS DE
PURINA
BIOSINTESIS DE NOVO DE LOS NUCLEOTIDOS DE
PURINA
El Monofosfato de Inosina (IMP) se
sintetiza a partir de intermediarios
anfiblicos.
El higado, sitio principal de la
biosisntesis de nucletidos de purina,
proporcionan purinas y nuclesidos de
purina para los tejidos que no sean
capaces de biosintetizarlos. Por
ejemplo, el cerebro humano tiene una
baja concentracin de glutamil
amidotrnsferasa de PRPP y, por
consiguiente, depende en parte de
purinas exgenas. Los eritrocitos y los
leucocitos polimorfonucleares no
sintetizan a la 5-fosforribolilamiana y,
por lo tanto, utilizan purina exgenas
para formar nucletidos.
SNTESIS DE ATP Y GTP A PARTIR DEL CIDO
INOSNICO
GMP + ATP GDP + ADP
AMP + ATP 2ADP
GDP + ATP GTP + ADP
SNTESIS DE ATP Y GTP A PARTIR DEL CIDO
INOSNICO
Guanilato quinasa
Adenilato quinasa
Nuclesido difosfato quinasa
Una funcin importante de los Nucletidos de Purina es la
desempean en la sntesis de coenzimas, fundamentalmente las
que conciernen un grupo adenilato. Entre ellas se encuentran los
nucletidos de flavina, los nucletidos de nicotinamida y la
coenzima A
UTILIZACIN DE LOS NUCLETIDOS DE ADENINA EN
LA BIOSINTESIS DE COENZIMA
FORMACIN DE CIDO RICO
DEGRADACIN DE LAS PURINAS Y TRANSTORNOS
CLNICOS DEL METABOLISMO DE LAS PURINAS
El cido rico y sus sales de urato son muy insolubles. Esta
prioridad es ventajosa para los animales que ponen huevos,
puesto que les proporciona una ruta de eliminacin del exceso
de nitrgeno en un entorno cerrado: el material de desecho
simplemente precipitan in situ. Sin embargo, la insolubilidad de
los uratos pueden plantear dificultadas en el metabolismo de los
mamferos. En el ser humano, aproximadamente el 0.3% de las
personas sufren de hiperuricemia, elevacin crnica de las
concentraciones de cido rico en sangre por encima de los
lmites normales.
Aunque las causas bioqumicas de la hiperuricemia son diversas,
el trastorno se conoce con el nombre clnico nico de gota.
ACUMULACIN EXCESIVA DE CIDO RICO: GOTA
Es la elevacin prolongada o aguda de las
concentraciones de urato en sangre causa su
precipitacin, en forma de cristales de urato
sdico, en el lquido sinovial de las
articulaciones. Estos precipitados producen
inflamacin, que causa una artritis dolorosa
que, si no se trata, conduce finalmente a una
degeneracin grave de las articulaciones.
El comer y beber alimentos con abundantes
purinas pueden provocar ataques agudos de
gota en las personas susceptibles.
La gota es tambin una consecuencia de la
quimioterapia del cncer, presumiblemente
como consecuencia de una sobrecarga de
purinas causada por la degradacin de los
cidos nucleicos tras la muerte de las clulas
tumorales.
ACUMULACIN EXCESIVA DE CIDO RICO: GOTA
La Gota.
La gota se debe, o bien a una sobreproduccin de
nucletidos de purina, que da lugar a una sntesis
excesiva de cido rico, o bien a un deterioro de la
excrecin de cido rico a travs de los riones.
Existen varios defectos enzimticos especficos que
pueden llevar a un exceso de sntesis de purinas.
Tratamiento:
- Colchicina
- Alopurinol (anlogo estructural de la hipoxantina,
inhibe a la xantina oxidasa)
ACUMULACIN EXCESIVA DE CIDO RICO: GOTA
La Gota.
hipoxantina
Trastorno fue descrito por primera vez en 1964 por el
estudiante de medicina Michael Lesh y su tutor de la
Facultad de Medicina Humana, Wiiam Nyhan. El
sindrome de Lesh-Nyahn es un rasgo ligado al sexo, ya
que el gen estructural de la HGPRT est situado en el
cromosoma X.
Los pacientes con este trastorno presentan una artritis
gotosa grave, pero tambin sufren una disfuncin
dramtica del sistema nervioso, que se manifiesta en
trastornos de la conducta, discapacidad para el
aprendizaje y comportamientos hostiles o agresivos, a
menudo contra s mismos.
En los casos ms extremos, los pacientes se muerden las
puntas de los dedos o, si no se les impide, los labios,
causndose automutilacin graves.
CONSECUENCIAS DRAMTICAS DE UN DEFICIT GRAVE DE HGPRT
(hipoxantina-guanina fosforribosiltransferasa):
EL SINDROME DE LESH-NYHAN
Descubierta en 1972, en los estudios realizados sobre un
trastorno hereditario denominado sndrome de
inmunodeficiencia combinada grave. Los pacientes con
esta alteracin son vulnerables a las enfermedades
infecciosas y, a menudo, fallecen por esta causa, debido
a su total incapacidad para poner en marcha una
respuesta inmunitaria ante la exposicin antignetica.
En este trastorno estn afectados tanto los linfocitos B
como los T; ninguna de estas dos clases de clulas es
capaz de proliferar como debiera hacerlo para sintetizar
anticuerpos.
En muchos casos, la inmunodeficiencia se debe a una
ausencia hereditaria de la enzima degradativa
adenosina desaminasa (ADA).
CONSECUENCIAS IMPREVISTAS DEL CATABOLISMO DEFECTUOSODE LAS
PURINAS: INMUNODEFICIENCIA
Es mucho ms sencilla que la biossntesis de los nucletidos de
purina, existen dos diferencias importantes respecto a la ruta de
la purinas.
En primer lugar, el anillo de pirimidina se ensambla en forma de
una base libre, y la conversin de un nucletido se produce en
una fase posterior de la ruta, cuando la base cido ortico se
convierte en orotidina monofosfato u OMP.
En segundo lugar, la ruta de las pirimidinas no est ramificada. La
uridina trifosfato, uno de los dos ribonuclesidos trifosfato
comunes y, por tanto, un producto final de la ruta, es tambin el
sustrato de la formacin de citidina trifosfato, que es el producto
final.
BIOSINTESIS NOVO DE LOS NUCLEOTIDOS DE
PIRIMIDINA
NUCLEOTIDOS DE PIRIMIDINA
BIOSINTESIS NOVO DE LOS NUCLEOTIDOS DE
PIRIMIDINA
Rutas de sntesis de salvamento y de novo hacia los
nucletidos de timina