Linee Guida FA

Linee guida per il trattamento
della fibrillazione atriale

Task Force per il Trattamento della Fibrillazione Atriale
della Societ Europea di Cardiologia (ESC)
redatte con il contributo straordinario
della European Heart Rhythm Association (EHRA)*
sotto legida della European Association for Cardio-Thoracic Surgery
(EACTS)
Autori/Membri della Task Force
A. John Camm (Chairperson) (UK), Paulus Kirchhof (Germania), Gregory Y.H. Lip (UK),
Ulrich Schotten (Olanda), Irene Savelieva (UK), Sabine Ernst (UK),
Isabelle C. Van Gelder (Olanda), Nawwar Al-Attar (Francia), Gerhard Hindricks (Germania),
Bernard Prendergast (UK), Hein Heidbuchel (Belgio), Ottavio Alfieri (Italia),
Annalisa Angelini (Italia), Dan Atar (Norvegia), Paolo Colonna (Italia),
Raffaele De Caterina (Italia), Johan De Sutter (Belgio), Andreas Goette (Germania),
Bulent Gorenek (Turchia), Magnus Heldal (Norvegia), Stefan H. Hohloser (Germania),
Philippe Kolh (Belgio), Jean-Yves Le Heuzey (Francia), Piotr Ponikowski (Polonia),
Frans H. Rutten (Olanda)
Commissione per le Linee Guida Pratiche (CPG) della Societ Europea di Cardiologia
Alec Vahanian (Chairperson) (Francia), Angelo Auricchio (Svizzera), Jeroen Bax (Olanda), Claudio Ceconi (Italia),
Veronica Dean (Francia), Gerasimos Filippatos (Grecia), Christian Funck-Brentano (Francia), Richard Hobbs (UK),
Peter Kearney (Irlanda), Theresa McDonagh (UK), Bogdan A. Popescu (Romania), Zeljko Reiner (Croazia),
Udo Sechtem (Germania), Per Anton Sirnes (Norvegia), Michal Tendera (Polonia), Panos E. Vardas (Grecia),
Petr Widimsky (Repubblica Ceca)
Revisori del Documento
Panos E. Vardas (Coordinatore CPG) (Grecia), Vazha Agladze (Georgia), Etienne Aliot (Francia),
Tosho Balabanski (Bulgaria), Carina Blomstrom-Lundqvist (Svezia), Alessandro Capucci (Italia), Harry Crijns (Olanda),
Bjrn Dahlf (Svezia), Thierry Folliguet (Francia), Michael Glikson (Israele), Marnix Goethals (Belgio),
Dietrich C. Gulba (Germania), Siew YenHo (UK), Robert J.M. Klautz (Olanda), Sedat Kose (Turchia),
John McMurray (UK), Pasquale Perrone Filardi (Italia), Pekka Raatikainen (Finlandia), Maria Jesus Salvador (Spagna),
Martin J. Schalij (Olanda), Alexander Shpektor (Federazione Russa), Joo Sousa (Portogallo),
Janina Stepinska (Polonia), Hasso Uuetoa (Estonia), Jose Luis Zamorano (Spagna), Igor Zupan (Slovenia)
G Ital Cardiol 2011;12(2):101-162
Parole chiave. Ablazione in atrio sinistro; Controllo della frequenza; Controllo del ritmo; Fibrillazione atriale; Isolamento delle vene polmonari; Linee gui-
da; Societ Europea di Cardiologia; Terapia anticoagulante; Terapia upstream.
2010 ESC
Tradotto da Guidelines for the management of atrial fibrillation. The Task Force for the Management of Atrial Fibrillation of the European Society of
Cardiology. Eur Heart J 2010;31:2369-429.
Si ringrazia il dr. Aureliano Fraticelli per la gentile collaborazione offerta nella revisione della traduzione di questo documento.
*Altri organismi dellESC che hanno partecipato alla stesura di questo documento:
Associazioni: European Association of Echocardiography (EAE), European Association for Cardiovascular Prevention and Rehabilitation (EACPR), Heart
Failure Association (HFA).
Gruppi di Lavoro: Cardiovascular Surgery, Developmental Anatomy and Pathology, Cardiovascular Pharmacology and Drug Therapy, Thrombosis, Acute
Cardiac Care, Valvular Heart Disease.
Comitati: Cardiovascular Imaging, Cardiology Practice, Cardiovascular Primary Care.
LINEE GUIDA
GITAL CARDIOL | VOL 12 | FEBBRAIO2011
101
102
5.2 Latleta . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 147
5.3 Pazienti con valvulopatia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 149
5.4 Pazienti con sindrome coronarica acuta . . . . . . . . . . . . . . . . . 149
5.5 Pazienti con diabete mellito . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 150
5.6 Pazienti anziani . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 150
5.7 Pazienti in gravidanza . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 151
5.8 Fibrillazione atriale postoperatoria . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 152
5.9 Pazienti con ipertiroidismo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 153
5.10 Pazienti con sindrome di Wolff-Parkinson-White . . . . . . . . . 153
5.11 Pazienti con cardiomiopatia ipertrofica . . . . . . . . . . . . . . . . 155
5.12 Pazienti con malattia polmonare . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 155
Bibliografia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 156
ABBREVIAZIONI ED ACRONIMI
A4 Atrial Fibrillation Ablation versus Antiarrhythmic Drugs
ACE enzima di conversione dellangiotensina
ACTIVE Atrial fibrillation Clopidogrel Trial with Irbesartan for pre-
vention of Vascular Events
AF-CHF Atrial Fibrillation and Congestive Heart Failure
AFFIRM Atrial Fibrillation Follow-up Investigation of Rhythm Mana-
gement
AMICA AF Management In Congestive heart failure with Ablation
ANDROMEDA ANtiarrhythmic trial with DROnedarone in Moderate-to-
severe congestive heart failure Evaluating morbidity De-
creAse
APAF Ablation for Paroxysmal Atrial Fibrillation
ARB antagonisti recettoriali dellangiotensina
ARMYDA Atorvastatin for Reduction of MYocardial Dysrhythmia Af-
ter cardiac surgery
ATHENA A placebo-controlled, double-blind, parallel arm Trial to as-
sess the efficacy of dronedarone 400 mg bid for the pre-
vention of cardiovascular Hospitalization or death from any
cause in patiENts with Atrial fibrillation/atrial flutter
AVERROES Apixaban VERsus acetylsalicylic acid to pRevent strOkES
AVK antagonisti della vitamina K
AVRO A Phase III prospective, randomized, double-blind, Active-
controlled, multi-center, superiority study of Vernakalant in-
jection versus amiodarone in subjects with Recent Onset
atrial fibrillation
BAFTA Birmingham Atrial Fibrillation Treatment of the Aged
b/min battiti al minuto
bid bis in die (due volte al giorno)
BPCO broncopneumopatia cronica ostruttiva
CABANA Catheter Ablation versus Antiarrhythmic Drug Therapy for
Atrial Fibrillation
CABG bypass aortocoronarico
CACAF Catheter Ablation for the Cure of Atrial Fibrillation
CAPRAF Candesartan in the Prevention of Relapsing Atrial Fibrilla-
tion
CASTLE-AF Catheter Ablation versus STandard conventional treatment
in patients with LV dysfunction and Atrial Fibrillation
CCS-SAF Canadian Cardiovascular Society Severity in Atrial Fibrillation
CHADS
2
cardiac failure, hypertension, age, diabetes, stroke (doubled)
CHA
2
DS
2
-VASc cardiac failure, hypertension, age 75 (doubled), diabetes,
stroke (doubled), vascular disease, age 65-74, and sex ca-
tegory (female)
CMI cardiomiopatia ipertrofica
CVE cardioversione elettrica
DIONYSOS randomized Double blind trial to evaluate efficacy and sa-
fety of drOnedarone (400 mg bid) versus amiodaroNe (600
mg qd for 28 daYS, then 200 mg qd thereafter) for at least
6 mOnths for the maintenance of Sinus rhythm in patients
with atrial fibrillation
EAPCI European Association of Percutaneous Cardiovascular In-
terventions
EAST Early treatment of Atrial fibrillation for Stroke prevention
Trial
EBPM eparina a basso peso molecolare
ECG elettrocardiogramma
EHRA European Heart Rhythm Association
ENF eparina non frazionata
ESC Societ Europea di Cardiologia
ETE ecocardiografia transesofagea
e.v. per via endovenosa
FA fibrillazione atriale
FEVS frazione di eiezione ventricolare sinistra
GISSI-AF Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nellIn-
sufficienza cardiaca-Atrial Fibrillation
GRACE Global Registry of Acute Coronary Events
Abbreviazioni ed acronimi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 102
1. Prefazione . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 103
2. Introduzione . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 104
2.1 Epidemiologia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 104
2.1.1 Eventi cardiovascolari correlati alla fibrillazione atriale
(outcome) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 104
2.1.2 Condizioni cardiovascolari ed altre patologie associate
alla fibrillazione atriale . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 105
2.2 Meccanismi della fibrillazione atriale . . . . . . . . . . . . . . . . . . 106
2.2.1 Fattori atriali . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 106
2.2.2 Meccanismi elettrofisiologici . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 106
2.2.3 Predisposizione genetica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 106
2.2.4 Correlazioni cliniche . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 107
3. Identificazione, storia naturale e trattamento acuto . . . . . . . . 107
3.1 Definizione . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 107
3.2 Identificazione . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 108
3.3 Storia naturale . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 108
3.4 Tecniche elettrocardiografiche per la diagnosi e
il monitoraggio della fibrillazione atriale . . . . . . . . . . . . . . . . 108
3.5 Tipi di fibrillazione atriale . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 109
3.6 Gestione iniziale . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 109
3.7 Follow-up clinico . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 110
4. Trattamento . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 110
4.1 Terapia antitrombotica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 111
4.1.1 Stratificazione del rischio di ictus e di eventi
tromboembolici . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 112
4.1.2 Terapia antitrombotica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 113
4.1.2.1 Terapia anticoagulante con antagonisti
della vitamina K versus controllo . . . . . . . . . . . . . . 113
4.1.2.2 Terapia antipiastrinica versus controllo . . . . . . . . . . 114
4.1.2.3 Terapia anticoagulante con antagonisti della vitamina K
versus terapia antipiastrinica . . . . . . . . . . . . . . . . . . 115
4.1.2.4 Altri regimi di terapia antitrombotica . . . . . . . . . . . 115
4.1.2.5 Agenti in fase sperimentale . . . . . . . . . . . . . . . . . . 115
4.1.3 Attuali raccomandazioni per la terapia antitrombotica 115
4.1.4 Rischio emorragico . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 115
4.1.5 Valori ottimali di international normalized ratio . . . . . . . . 116
4.1.6 Situazioni particolari . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 117
4.1.6.1 Fibrillazione atriale parossistica . . . . . . . . . . . . . . . . . 117
4.1.6.2 Anticoagulazione perioperatoria . . . . . . . . . . . . . . . 117
4.1.6.3 Malattia vascolare stabile . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 118
4.1.6.4 Sindromi coronariche acute e/o procedure coronariche
percutanee . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 118
4.1.6.5 Procedura coronarica percutanea in elezione . . . . . . . . 118
4.1.6.6 Infarto miocardico senza sopraslivellamento
del tratto ST . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 119
4.1.6.7 Infarto miocardico acuto con sopraslivellamento
del tratto ST nei pazienti candidati a procedura
coronarica percutanea . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 121
4.1.6.8 Ictus acuto . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 121
4.1.6.9 Flutter atriale . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 121
4.1.7 Cardioversione . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 121
4.1.7.1 Cardioversione guidata dallecocardiografia
transesofagea . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 121
4.1.8 Strategie non farmacologiche di prevenzione dellictus 122
4.2 Trattamento della frequenza e del ritmo . . . . . . . . . . . . . . . . 123
4.2.1 Trattamento acuto della frequenza e del ritmo . . . . . . . 123
4.2.1.1 Trattamento acuto per il controllo della frequenza
ventricolare . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 123
4.2.1.2 Cardioversione farmacologica . . . . . . . . . . . . . . . . . 123
4.2.1.3 Approccio pill-in-the-pocket . . . . . . . . . . . . . . . . . 125
4.2.1.4 Cardioversione elettrica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 126
4.3 Trattamento a lungo termine . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 127
4.3.1 Controllo della frequenza e controllo del ritmo . . . . . . . 127
4.3.2 Controllo della frequenza a lungo termine . . . . . . . . . 130
4.3.3 Terapia farmacologica per il controllo della frequenza . 131
4.3.4 Ablazione e modulazione del nodo atrioventricolare . . 132
4.3.5 Controllo del ritmo a lungo termine . . . . . . . . . . . . . . 133
4.3.5.1 Farmaci antiaritmici per il mantenimento
del ritmo sinusale . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 133
4.3.5.2 Ablazione transcatetere in atrio sinistro . . . . . . . . . . 138
4.3.5.3 Ablazione chirurgica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 143
4.4 Terapia upstream . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 144
4.4.1 Inibitori dellenzima di conversione dellangiotensina
e antagonisti recettoriali dellangiotensina . . . . . . . . . . 144
4.4.2 Antialdosteronici . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 145
4.4.3 Statine . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 145
4.4.4 Acidi grassi polinsaturi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 147
5. Popolazioni particolari . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 147
5.1 Pazienti con scompenso cardiaco . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 147
TASK FORCE PER IL TRATTAMENTO DELLA FIBRILLAZIONE ATRIALE DELLESC
LINEE GUIDA PER IL TRATTAMENTO DELLA FIBRILLAZIONE ATRIALE
103
to. Laddove i dati siano disponibili, sono incluse anche le stime
degli outcome attesi in popolazioni di ampie dimensioni. I livel-
li di evidenza e la forza della raccomandazione a favore o con-
tro un particolare trattamento sono soppesati e classificati sulla
base di scale predefinite, come riportato nelle Tabelle 1 e 2.
Gli esperti incaricati della stesura delle linee guida devono
fornire dichiarazioni su ogni loro rapporto che possa rappre-
sentare un reale o potenziale conflitto di interesse. Queste di-
chiarazioni sono conservate alla European Heart House, quar-
tiere generale dellESC. Qualsiasi variazione di conflitto di inte-
resse che si verifichi durante il periodo di stesura del documento
deve essere notificata allESC. Il report della Task Force stato
interamente finanziato dallESC, senza alcuna compartecipa-
zione dellindustria farmaceutica e delle case produttrici di stru-
mentazione elettromedicale o chirurgica.
La Commissione ESC per le Linee Guida Pratiche (CPG) su-
pervisiona e coordina la preparazione di nuove linee guida rea-
lizzate dalle Task Force, dai gruppi di esperti o di consenso. La
Commissione altres responsabile dellapprovazione di que-
ste linee guida e di questi documenti. Una volta definito ed ap-
provato da tutti gli esperti della Task Force, il documento viene
sottoposto a revisione da parte di specialisti esterni. Il docu-
mento viene quindi revisionato e infine approvato dalla CPG, e
viene successivamente pubblicato.
Dopo la pubblicazione, di estrema importanza diffonder-
ne il contenuto e, in tal senso, risulta utile la realizzazione di
versioni tascabili e scaricabili. Alcune indagini hanno dimostra-
to che lutente finale spesso ignaro dellesistenza delle linee
guida o pi semplicemente non le mette in pratica. I program-
mi di attuazione, quindi, costituiscono una componente im-
portante della diffusione delle linee guida. Alcuni convegni or-
ganizzati dallESC sono rivolti alle Societ che ne fanno parte e
agli opinion leader europei. Similmente, tali convegni possono
essere organizzati anche a livello nazionale, una volta che le li-
nee guida siano state approvate dalle Societ che compongo-
HAS-BLED hypertension, abnormal renal/liver function, stroke, blee-
ding history or predisposition, labile INR, elderly (>65),
drugs/alcohol concomitantly
HR hazard ratio
HOPE Heart Outcomes Prevention Evaluation
HOT CAF HOw to Treat Chronic Atrial Fibrillation
IC intervallo di confidenza
INR international normalized ratio
IPP inibitori della pompa protonica
J-RHYTHM Japanese Rhythm Management Trial for Atrial Fibrillation
LIFE Losartan Intervention for Endpoint reduction in hypertension
MCI morte cardiaca improvvisa
NYHA New York Heart Association
OR odds ratio
PAD arteriopatia periferica
PCI procedura coronarica percutanea
PIAF Pharmacological Intervention in Atrial Fibrillation
PROTECT AF WATCHMAN Left Atrial Appendage System for Embolic
PROTECTion in Patients with Atrial Fibrillation
PUFA acidi grassi polinsaturi
RAAFT Radiofrequency Ablation Atrial Fibrillation Trial
RACE RAte Control versus Electrical cardioversion for persistent
atrial fibrillation
RACE II RAte Control Efficacy in permanent atrial fibrillation
RE-LY Randomized Evaluation of Long-termanticoagulant therapY
RMN risonanza magnetica nucleare
RR rischio relativo
SAFE Screening for Atrial Fibrillation in the Elderly
SAFE-T Sotalol Amiodarone atrial Fibrillation Efficacy Trial
SCA sindrome coronarica acuta
SPAF Stroke Prevention in Atrial Fibrillation
STAF Strategies of Treatment of Atrial Fibrillation
STOP-AF Sustained Treatment Of Paroxysmal Atrial Fibrillation
TAO terapia anticoagulante orale
TC tomografia computerizzata
TIA attacco ischemico transitorio
TIMI Thrombolysis In Myocardial Infarction
TRANSCEND Telmisartan Randomized Assessment Study in ACE Intole-
rant Subjects with Cardiovascular Disease
TRC terapia di resincronizzazione cardiaca
VALUE Valsartan Antihypertensive Long-term Use Evaluation
VP vena polmonare
VS ventricolare sinistro/a
WASPO Warfarin versus Aspirin for Stroke Prevention in Octogena-
rians with atrial fibrillation
1. PREFAZIONE
Le linee guida hanno lobiettivo di riassumere e valutare le evi-
denze disponibili in merito ad una specifica materia al fine di
coadiuvare il medico nella scelta della migliore strategia per cia-
scun paziente, affetto da una determinata patologia, tenendo
in considerazione non solo limpatto sulloutcome ma anche il
rapporto rischio-beneficio connesso ad una particolare proce-
dura diagnostica o terapeutica. Le linee guida non sono da in-
tendersi sostitutive dei manuali. Le implicazioni legali delle linee
guida cliniche sono state discusse in precedenza.
Negli ultimi anni la Societ Europea di Cardiologia (ESC) e di-
verse organizzazioni e societ scientifiche hanno emanato nume-
rose linee guida. In considerazione del loro impatto sulla pratica cli-
nica, sono stati definiti alcuni criteri di qualit per lelaborazione
delle linee guida affinch queste risultassero chiare a quanti ne
usufruiscono. Le raccomandazioni per la stesura e lemissione del-
le linee guida ESC sono disponibili sul sito web dellESC (http://
www.escardio.org/guidelines-surveys/esc-guidelines/about/Pages/
rules-writing.aspx).
Brevemente, gli esperti prescelti eseguono unapprofondita
disamina delle evidenze disponibili in letteratura relative al trat-
tamento e/o prevenzione di una determinata patologia, valu-
tando in maniera critica le relative procedure terapeutiche e dia-
gnostiche, nonch il rapporto rischio-beneficio ad esse associa-
Tabella 1. Classi delle raccomandazioni.
Classe della Definizione
raccomandazione
Classe I Evidenza e/o consenso generale che un
determinato trattamento o intervento sia
vantaggioso, utile ed efficace
Classe II Evidenza contrastante e/o divergenza di opinione
circa lutilit/efficacia di un determinato
trattamento o intervento
Classe IIa Il peso dellevidenza/opinione a favore
dellutilit/efficacia
Classe IIb Lutilit/efficacia risulta meno chiaramente
stabilita sulla base dellevidenza/opinione
Classe III Evidenza o consenso generale che un
determinato trattamento o intervento non sia
utile/efficace e che in taluni casi possa essere
dannoso
Tabella 2. Livelli di evidenza.
Livello di evidenza A Dati derivati da diversi trial clinici randomizzati o
metanalisi
Livello di evidenza B Dati derivati da un singolo trial clinico
randomizzato o da ampi studi non randomizzati
Livello di evidenza C Consenso degli esperti e/o studi di piccole
dimensioni, studi retrospettivi e registri
104
questottica, sono stati inseriti alcuni riferimenti allinterno di
queste linee guida.
Il problema relativo allidentificazione precoce della FA re-
so ancor pi complesso dalla natura spesso silente del di-
sturbo del ritmo, tanto che un terzo circa dei pazienti affetti da
questa aritmia non percepisce la cosiddetta FA asintomatica.
Quanto pi precocemente viene individuata laritmia, tanto pi
tempestivamente pu essere istituita una terapia per proteg-
gere il paziente sia dalle conseguenze correlate allaritmia che
dalla progressione della FA da una condizione facilmente trat-
tabile ad una situazione del tutto refrattaria. Da questo punto
di vista, queste linee guida sostengono lutilit di unattivit di
monitoraggio e di screening.
Negli ultimi 10 anni sono state sviluppate in maniera deter-
minata e consistente diverse strategie non farmacologiche vol-
te a contrastare linsorgenza della FA o a limitarne i suoi effetti.
Le tecniche di ablazione, generalmente eseguite per via percu-
tanea con catetere, si sono dimostrate talmente efficaci nel trat-
tamento della FA, specie nel migliorare la sintomatologia corre-
lata a questa aritmia, tanto da poter rappresentare in alcuni ca-
si una modalit di guarigione. Queste nuove linee guida ri-
conoscono la validit di tali progressi. Se queste opzioni tera-
peutiche vengono applicate di concerto con le pi importanti
innovazioni in campo farmacologico, come limpiego dei nuovi
agenti antitrombotici o dei farmaci antiaritmici emergenti dota-
ti di un profilo di sicurezza sempre pi elevato, possono contri-
buire a migliorare loutcome dei pazienti colpiti da FA.
Le crescenti ma diversificate possibilit e restrizioni dei di-
versi sistemi sanitari europei rendono difficile formulare delle li-
nee guida che risultino uniformemente valide. Tanto in Europa
quanto in altre parti del mondo esistono delle differenze in ter-
mini di disponibilit dei trattamenti, erogazione delle cure e ca-
ratteristiche dei pazienti, ed quindi probabile che queste linee
guida europee, pur essendo state ampiamente basate su dati
acquisiti a livello globale, possano richiedere alcune modifiche
qualora vengano applicate in contesti sanitari diversificati.
2.1 Epidemiologia
La FA colpisce l1-2% della popolazione e questa percentuale
verosimilmente aumenter nellarco dei prossimi 50 anni
1,2
. Nei
pazienti con ictus in fase acuta il monitoraggio elettrocardio-
grafico (ECG) sistematico consente di identificare la FA in 1 ca-
so su 20, un numero di gran lunga superiore di quanto sareb-
be stato possibile con lutilizzo dellECG standard a 12 deriva-
zioni. In considerazione del fatto che la FA pu rimanere non
diagnosticata per lungo tempo (FA silente)
3
, numerosi pazienti
con tale aritmia non si presentano mai in ospedale
4
. Per tale
motivo, la reale prevalenza di FA probabilmente pi vicina
al 2% della popolazione
3
.
La prevalenza di FA aumenta con lavanzare dellet, pas-
sando da <0.5% nella fascia di et compresa tra 40 e 50 anni
al 5-15% nei soggetti di 80 anni
1,2,5-7
e colpendo pi frequen-
temente gli uomini rispetto alle donne. Nei soggetti di 40 an-
ni, il rischio di sviluppare FA nel corso della vita di circa il
25%
8
. La prevalenza e lincidenza di FA nelle popolazioni non
caucasiche risulta meno ben definita. Lincidenza di FA sembra
essere in aumento (13% negli ultimi 20 anni).
2.1.1 Eventi cardiovascolari correlati alla fibrillazione
atriale (outcome)
La FA associata ad un aumento dellincidenza di morte, ictus
ed altri eventi tromboembolici, scompenso cardiaco ed ospe-
no lESC e tradotte in lingua madre. I programmi di attuazione
sono necessari in quanto stato dimostrato un miglioramento
delloutcome ogniqualvolta siano state applicate rigorosamen-
te le raccomandazioni cliniche.
Pertanto, il compito di redigere linee guida prevede sia lin-
tegrazione delle evidenze pi recenti sia listituzione di mezzi for-
mativi e di programmi di attuazione delle raccomandazioni. La
chiusura del cerchio composto dalla ricerca clinica, la stesura del-
le linee guida e la loro attuazione nella pratica clinica pu otte-
nersi solo se siano organizzati studi e registri volti a verificare che
la reale pratica quotidiana sia conforme a quanto raccomanda-
to dalle linee guida. Tali studi e registri consentono altres di va-
lutare limpatto che determina lattuazione delle linee guida sul-
loutcome dei pazienti. Le linee guida e le raccomandazioni han-
no lo scopo di coadiuvare il medico nella sua attivit quotidiana,
anche se il giudizio finale in merito al trattamento pi appro-
priato per il paziente spetta comunque al medico curante.
2. INTRODUZIONE
La fibrillazione atriale (FA) laritmia cardiaca sostenuta pi fre-
quente in quanto si riscontra nell1-2% della popolazione ge-
nerale. In Europa oltre 6 milioni di persone sono colpite da ta-
le aritmia e si prevede che la sua prevalenza aumenter alme-
no del doppio nellarco dei prossimi 50 anni a causa dellinvec-
chiamento della popolazione. Essendo ormai trascorsi 4 anni
dallultima edizione delle linee guida sulla FA, si rende ora ne-
cessaria una nuova versione.
La FA determina un rischio 5 volte maggiore di ictus e ne
rappresenta la causa in 1 caso su 5. Lictus ischemico, quando
associato a FA, spesso fatale o comunque invalidante, ed i
pazienti sopravvissuti vanno incontro a recidive pi frequente-
mente dei pazienti con ictus di diversa eziologia. Ne deriva che
la mortalit correlata allictus da FA risulta raddoppiata con co-
sti assistenziali 1.5 volte pi elevati. Sono stati condotti molte-
plici studi nellambito della prevenzione dellictus che hanno in-
fluito sui contenuti di queste linee guida.
Nella maggior parte dei pazienti sembra che la FA tenda
inesorabilmente a progredire verso forme persistenti o perma-
nenti parallelamente allulteriore sviluppo della patologia che
eventualmente sottende laritmia. Sono stati compiuti alcuni
passi in avanti nella conoscenza dei meccanismi dinamici alla
base della progressione della FA da uno stato preclinico di arit-
mia in attesa allespressione finale di aritmia cardiaca irrever-
sibile associata a gravi eventi cardiovascolari avversi. Buona par-
te delle recenti applicazioni della terapia upstream sono sta-
te indirizzate a rallentare o bloccare la progressione della FA se-
condaria a malattia cardiovascolare sottostante o dovuta alla
FA stessa, ma hanno ottenuto un successo limitato e di ci
stato tenuto conto in queste linee guida.
In termini clinici, la delusione stata alimentata dai risulta-
ti di diversi trial che hanno dimostrato come lobiettivo strate-
gico di mantenere il ritmo sinusale non conferisse alcun van-
taggio effettivo rispetto ad un approccio basato sul laissez-
faire, in base al quale la FA viene controllata solo in termini di
frequenza ventricolare. Non stato provato che uno stretto
controllo della frequenza possa essere vantaggioso. Questi ri-
sultati poco confortanti sono del tutto in dissonanza con le gra-
vi complicanze associate alla FA che sono state riportate negli
studi epidemiologici e nelle indagini. Ciononostante, i nuovi
approcci antiaritmici possono costituire un valore aggiunto e, in
105
mia promuovendo il substrato su cui si mantiene la FA (vedi pa-
ragrafo 2.2). Le condizioni associate alla FA, pi che dei semplici
fattori causali, rappresentano anche un marker di rischio car-
diovascolare globale e/o di danno cardiaco.
Let avanzata aumenta il rischio di sviluppare FA, verosi-
milmente in seguito alla perdita e allisolamento et-dipenden-
ti di miocardio atriale e ai disturbi di conduzione associati (ve-
di paragrafo 2.2).
Lipertensione arteriosa rappresenta un fattore di rischio
per FA di primo riscontro (incidente) e per complicanze ad
essa correlate, come ictus e tromboembolie sistemiche.
Lo scompenso cardiaco sintomatico (classe NYHA II-IV)
viene riscontrato nel 30% dei pazienti con FA, mentre la FA vie-
ne riscontrata nel 30-40% dei pazienti con scompenso cardia-
co, a seconda di quale sia la causa sottostante e il grado di se-
verit dello scompenso. Lo scompenso cardiaco pu sviluppar-
si come conseguenza della FA (es. tachicardiomiopatia o scom-
penso nella FA di recente insorgenza), ma pu anche esserne la
causa per effetto di aumentate pressioni atriali e di un sovrac-
carico di volume, disfunzione valvolare secondaria o stimola-
zione neuro-ormonale cronica.
La tachicardiomiopatia deve essere sospettata in presen-
za di disfunzione VS accompagnata da unelevata frequenza
ventricolare in assenza di segni di cardiopatia strutturale. Vie-
ne confermata qualora si verifichi una normalizzazione o un
miglioramento della funzione VS dopo adeguato controllo del-
la frequenza o ripristino del ritmo sinusale.
Una valvulopatia viene riscontrata nel 30% circa dei pa-
zienti con FA
14,15
. La FA secondaria ad ingrandimento atriale si-
nistro costituisce una manifestazione precoce di stenosi o in-
sufficienza mitralica. Nel caso di patologia valvolare aortica, la
FA si sviluppa in uno stadio pi tardivo. Contrariamente a quan-
to avveniva nel passato, la FA reumatica oggi relativamen-
te rara in Europa.
Le cardiomiopatie, compresi i disturbi cardiaci elettrici pri-
mari
16
, comportano un aumentato rischio di FA, in particolar
modo nei pazienti di giovane et. Cardiomiopatie relativamen-
te rare vengono riscontrate nel 10% dei pazienti con FA
14,15
.
Una piccola parte di pazienti con FA isolata sono portatori di
mutazioni note che causano cardiomiopatie elettriche.
In precedenti indagini, i difetti del setto interatriale so-
no risultati associati alla FA nel 10-15% dei casi. Tale associa-
zione ha importanti implicazioni cliniche per quanto attiene al
trattamento dei pazienti con pregresso ictus o attacco ische-
mico transitorio (transient ischemic attack, TIA) che presentano
difetti del setto interatriale.
Altri difetti cardiaci congeniti che possono determinare
un rischio di FA riguardano i pazienti con cuore univentricolare
o sottoposti ad intervento di Mustard per la correzione della
trasposizione delle grandi arterie o ad intervento chirurgico di
Fontan.
Una coronaropatia presente in almeno il 20% della po-
polazione affetta da FA
14,15
. Resta tuttora da definire se una co-
ronaropatia non complicata possa di per s (ischemia atriale)
predisporre allo sviluppo di FA e in quale modo la FA interagi-
sca con la perfusione coronarica
17
.
La presenza di disfunzione tiroidea conclamata pu di
per s causare FA e favorire la comparsa di complicanze ad es-
sa correlate. Recenti indagini hanno documentato che liper- o
lipotiroidismo sono relativamente poco frequenti nella popo-
lazione con FA
14,15
, ma la disfunzione tiroidea subclinica pu
contribuire allinsorgenza di FA.
dalizzazione, scadente qualit di vita, ridotta capacit di eser-
cizio e disfunzione ventricolare sinistra (VS) (Tabella 3).
La FA aumenta di 2 volte la mortalit, indipendentemen-
te dalla presenza di altri fattori predittivi di mortalit
3,9
. Solo la
terapia antitrombotica si dimostrata in grado di ridurre la mor-
talit correlata alla FA
10
.
Nei pazienti con FA lictus presenta spesso un grado di se-
verit pi elevato con conseguente invalidit a lungo termine o
morte. In circa 1 caso su 5 lictus causato dalla FA; inoltre, la
FA silente non diagnosticata costituisce una potenziale cau-
sa di ictus criptogenico
3,11
. La FA parossistica comporta lo
stesso rischio di ictus delle forme permanenti o persistenti
12
.
Le ospedalizzazioni dovute a FA rappresentano un terzo
di tutti i ricoveri per aritmie cardiache. Le cause principali sono
imputabili alle sindromi coronariche acute (SCA), al peggiora-
mento dello scompenso cardiaco, alle complicanze tromboem-
boliche e al trattamento dellaritmia in fase acuta.
Il decadimento cognitivo, compresa la demenza vascola-
re, pu essere correlato alla FA. Alcuni studi osservazionali di
piccole dimensioni suggeriscono che nei pazienti con FA gli
eventi embolici asintomatici possono contribuire al decadi-
mento cognitivo in assenza di ictus conclamato
11
.
Nei pazienti con FA la qualit di vita e la capacit di eser-
cizio risultano deteriorate. Il peggioramento della qualit di vi-
ta significativamente pi accentuato di quello dei controlli sa-
ni, della popolazione generale o dei pazienti coronaropatici in
ritmo sinusale
13
.
Spesso si verificano alterazioni della funzione VS in segui-
to allirregolarit e allaccelerazione della frequenza ventricola-
re, nonch a causa di disfunzione contrattile atriale e di au-
mentate pressioni di riempimento telediastolico VS. Nei pazienti
con FA sia il controllo della frequenza che il mantenimento del
ritmo sinusale possono migliorare la funzione VS.
2.1.2 Condizioni cardiovascolari ed altre patologie
associate alla fibrillazione atriale
La FA associata a molteplici condizioni cardiovascolari
14,15
, la
cui coesistenza ha un effetto additivo tale da perpetuare larit-
Tabella 3. Eventi clinici (outcome) sui quali incide la fibrillazione
atriale (FA).
Parametro di outcome Relative modificazioni nei pazienti
con FA
1. Morte Tasso di mortalit 2 volte superiore
2. Ictus (compresi ictus Aumentato rischio di ictus: la FA
emorragici ed emorragie associata ad un pi elevato grado
intracraniche) di severit dellictus
3. Ospedalizzazioni Nei pazienti con FA le ospedalizzazioni
sono frequenti e possono contribuire
ad un deterioramento della qualit di vita
4. Qualit di vita e Estremamente variabile, da nessun
capacit di esercizio effetto ad una drastica riduzione.
La FA pu provocare marcato distress
respiratorio per linsorgenza
di palpitazioni e di altri sintomi ad essa
correlati
5. Funzione ventricolare Estremamente variabile, da nessuna
sinistra variazione allo sviluppo di
tachicardiomiopatia con scompenso
cardiaco acuto
Gli outcome sono riportati in ordine gerarchico modificato sulla base di quanto
suggerito da un recente documento di consenso
3
. La prevenzione di questi
outcome rappresenta il principale obiettivo terapeutico nei pazienti con FA.
106
la FA
19
. Il processo di rimodellamento elettrico contribuisce a
stabilizzare sempre pi la FA nei primi giorni dalla sua insor-
genza. I principali meccanismi cellulari che sottendono laccor-
ciamento del periodo refrattario sono costituiti da una down-
regulation della corrente in entrata dei canali del Ca
2+
di tipo L
e da una up-regulation delle correnti K
+
dei canali inward rec-
tifier. Dopo alcuni giorni dal ripristino del ritmo sinusale si ri-
stabilisce una normale refrattariet atriale.
Entro i primi giorni dalla comparsa di FA si verifica disfun-
zione contrattile atriale, i cui principali meccanismi cellulari so-
no rappresentati da una down-regulation della corrente del
Ca
2+
in entrata, da un anomalo rilascio di Ca
2+
dai depositi in-
tracellulari di Ca
2+
e da alterazioni della biochimica energetica
a livello delle miofibrille.
Nei pazienti con FA isolata sono stati riportati processi fi-
brotici e infiammatori
20
.
2.2.2 Meccanismi elettrofisiologici
Lattivazione e il perpetuarsi di una tachiaritmia necessitano sia
di un fattore di innesco che di un substrato per il suo manteni-
mento. Questi meccanismi non sono reciprocamente esclusivi
ma possono coesistere in tempi diversi.
Meccanismi focali
I meccanismi focali che possono contribuire allinnesco e al per-
petuarsi della FA hanno sempre suscitato grande interesse
21
. I
meccanismi cellulari alla base dellattivit focale possono coin-
volgere sia la triggered activity che fenomeni di rientro. Le
vene polmonari (VP) possono pi facilmente indurre e perpe-
tuare tachiaritmie atriali, in quanto le fibre muscolari in esse
contenute sono caratterizzate da un periodo refrattario molto
breve e da brusche variazioni della distribuzione spaziale.
Nei pazienti con FA parossistica lablazione dei siti a fre-
quenza dominante elevata, generalmente localizzati a livello
della giunzione tra le VP e latrio sinistro, determina un pro-
gressivo prolungamento della lunghezza dei cicli e la conver-
sione a ritmo sinusale, mentre nei pazienti con FA persistente i
siti ad alta frequenza dominante sono sparsi dappertutto nel-
latrio, rendendo pi difficile la procedura di ablazione e la con-
versione a ritmo sinusale.
La teoria dei rientri multipli
Secondo la teoria dei rientri multipli, la FA viene perpetuata dal-
la presenza costante di una serie di circuiti indipendenti che si
propagano in maniera pressoch caotica allinterno della mu-
scolatura atriale. I fronti donda che ne derivano interferiscono
costantemente fra di loro, ora frammentandosi e dando origi-
ne ad ulteriori onde di attivazione, ora bloccandosi, entrando
in collisione o fondendosi e divenendo cos numericamente in-
feriori. Laritmia viene comunque sostenuta fino a quando il nu-
mero dei fronti donda non si riduce al di sotto di un livello cri-
tico. Nella maggior parte dei pazienti con FA parossistica pos-
sibile identificare il focus dorigine dellaritmia, mentre in quel-
li affetti da FA persistente o permanente questo risulta spesso
difficile.
2.2.3 Predisposizione genetica
Soprattutto nei casi di FA di precoce insorgenza esiste una com-
ponente familiare
22
. In passato sono state identificate numero-
se patologie cardiache ereditarie correlate alla FA. Sia la sin-
drome del QT breve o lungo sia la sindrome di Brugada sono as-
sociate ad aritmie sopraventricolari, fra le quali spesso la FA
23
.
Lobesit riscontrata nel 25% dei pazienti con FA
15
, con
un indice di massa corporea medio di 27.5 kg/m
2
(pari ad un
moderato sovrappeso) secondo i dati riportati da un ampio re-
gistro tedesco.
Il diabete mellito con necessit di trattamento medico ri-
scontrato nel 20% dei pazienti con FA e pu contribuire a dan-
neggiare il miocardio atriale.
La broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) ri-
scontrata nel 10-15% dei pazienti con FA e rappresenta vero-
similmente pi un marker di rischio cardiovascolare in genera-
le che un fattore predisponente specifico per lo sviluppo di FA.
La sindrome delle apnee notturne, specie se in presen-
za di concomitante ipertensione, diabete mellito o cardiopatia
strutturale, pu costituire un fattore fisiopatologico per linsor-
genza di FA in seguito allaumento delle pressioni e dimensio-
ni atriali e per le modificazioni del tono autonomico.
Una patologia renale cronica viene riscontrata nel 10-
15% dei pazienti con FA. Linsufficienza renale pu comporta-
re un aumentato rischio di complicanze cardiovascolari corre-
late alla FA, ma a questo riguardo i dati provenienti da studi
controllati sono limitati.
2.2 Meccanismi della fibrillazione atriale
2.2.1 Fattori atriali
Modificazioni fisiopatologiche che precedono la comparsa
di fibrillazione atriale
Qualsiasi tipo di cardiopatia strutturale pu innescare un pro-
cesso lento ma progressivo di rimodellamento anatomico tan-
to nei ventricoli quanto negli atri. A livello atriale, i segni carat-
teristici di tale processo sono rappresentati dalla proliferazione
e differenziazione dei fibroblasti in miofibroblasti con conse-
guente aumentata deposizione di tessuto connettivo e fibrosi.
Il rimodellamento anatomico determina una dissociazione elet-
trica tra i fasci muscolari e la disomogeneit della conduzione
locale favorendo linnesco e il mantenimento della FA. Questo
substrato elettroanatomico porta allinstaurarsi di numerosi pic-
coli circuiti di rientro che stabilizzano laritmia. Le alterazioni
strutturali che si riscontrano nei pazienti con FA sono riassunte
nella Tabella 4.
Modificazioni fisiopatologiche dovute alla fibrillazione atriale
Dopo la comparsa di FA, si verificano in tempi diversi una serie
di modificazioni elettrofisiologiche, funzionali ed ultrastruttu-
rali a carico dellatrio, ciascuna con ripercussioni fisiopatologi-
che differenti. Nelluomo stato documentato un accorcia-
mento del periodo refrattario effettivo gi nei primi giorni del-
Tabella 4. Alterazioni strutturali associate alla fibrillazione atriale.
Alterazioni della matrice extracellulare
Fibrosi interstiziale e riparativa
Modificazioni flogistiche
Depositi di amiloide
Alterazioni dei miociti
Apoptosi
Necrosi
Ipertrofia
Dedifferenziazione
Ridistribuzione delle gap junction
Accumulo intracellulare del substrato (emocromatosi, glicogeno)
Alterazioni microvascolari
Rimodellamento endocardico (fibrosi endomiocardica)
107
traventricolare indotto da variazioni della frequenza pu por-
tare a dissincronia ventricolare sinistra e ridurre ulteriormente la
portata cardiaca.
Anche lirregolarit della frequenza ventricolare pu deter-
minare una riduzione della portata cardiaca. In base alla rela-
zione forza-frequenza, le fluttuazioni dellintervallo RR provo-
cano unampia variabilit nella potenza dei battiti cardiaci suc-
cessivi, talora associati ad assenza di polso.
Valori persistentemente elevati di frequenza ventricolare al
di sopra dei 120-130 b/min possono causare tachicardiomio-
patia ventricolare
28
. La riduzione della frequenza cardiaca pu
essere utile per conseguire il ripristino di una normale funzione
ventricolare e per evitare un ulteriore aggravamento della dila-
tazione e danno atriali.
Tromboembolismo
Nei pazienti con FA il rischio di ictus e di embolia sistemica in
rapporto ad una variet di meccanismi fisiopatologici sotto-
stanti
29
. Le anomalie del flusso sanguigno sono evidenziate
dalla stasi atriale, accompagnata da una ridotta velocit di flus-
so in auricola sinistra documentabile dalla presenza di ecocon-
trasto spontaneo allecocardiografia transesofagea (ETE). Le
alterazioni endocardiche comprendono progressiva dilata-
zione atriale, perdita del rivestimento endoteliale e infiltrazione
edematosa/fibroelastica della matrice extracellulare. Nella FA
non valvolare lauricola sinistra rappresenta la sede pi comu-
ne di formazione di trombi (>90%)
29
. Le alterazioni delle com-
ponenti ematiche nella FA sono state ampiamente descritte e
comprendono lattivazione emostatica e piastrinica, nonch le
anomalie infiammatorie e da alterata produzione di fattore di
crescita
29
.
3. IDENTIFICAZIONE, STORIA NATURALE
E TRATTAMENTO ACUTO
3.1 Definizione
La FA unaritmia cardiaca con le seguenti caratteristiche:
1. lECG di superficie mostra intervalli RR assolutamente ir-
regolari (per questo motivo la FA viene talvolta definita ar-
rhythmia absoluta), cio gli intervalli RR non hanno anda-
mento ripetitivo;
2. non vi evidenza di onde P allECG di superficie. In alcune
derivazioni ECG, soprattutto in V1, si pu osservare unat-
tivit elettrica atriale apparentemente regolare;
3. la durata del ciclo atriale (quando riscontrabile), cio lin-
tervallo fra due impulsi atriali, generalmente variabile, e
<200 ms (>300 b/min).
Diagnosi differenziale
Alcune aritmie sopraventricolari, in particolare le tachicardie
atriali e il flutter atriale, cos come alcune rare forme di ectopia
atriale e persino la duplice conduzione atrioventricolare antero-
grada possono manifestarsi con intervalli RR rapidi ed irregola-
ri, simulando cos una FA. La maggior parte delle tachicardie e
flutter atriali presentano una durata del ciclo atriale pi lunga
(200 ms). Nei pazienti in trattamento con farmaci antiaritmici
si possono osservare cicli cardiaci pi brevi durante FA.
Per differenziare la diagnosi di FA dalle altre forme pi rare
di aritmie sopraventricolari con intervallo RR irregolare o dai pi
comuni episodi di extrasistolia ventricolare generalmente ne-
Inoltre, la FA si verifica frequentemente in concomitanza di una
serie di condizioni a carattere ereditario, come la cardiomiopa-
tia ipertrofica (CMI), una forma familiare di preeccitazione ven-
tricolare, e una particolare condizione di ipertrofia VS associa-
ta a mutazioni del gene PRKAG. Altre forme familiari di FA so-
no associate a mutazioni del gene che codifica il peptide na-
triuretico atriale
24
, a mutazioni del gene SCN5A che portano
ad una perdita di funzione del canale cardiaco del sodio
25
o a
mutazioni che inducono un aumento della funzione del cana-
le cardiaco del potassio
26
. Ancora, in studi di popolazione di
ampie dimensioni, alcuni loci genetici in prossimit dei geni
PITX2 e ZFHX3 sono risultati associati alla FA
27
. Resta ancora da
chiarire quale sia il ruolo fisiopatologico di altri difetti genetici
nel dare origine e perpetuare la FA
23
.
2.2.4 Correlazioni cliniche
Conduzione atrioventricolare
Nei pazienti con FA e normale sistema di conduzione (in as-
senza di vie accessorie o di coinvolgimento del sistema His-Pur-
kinje), il nodo atrioventricolare svolge una funzione di filtro che
impedisce frequenze ventricolari eccessive. I principali mecca-
nismi che limitano la conduzione atrioventricolare sono dati dal-
la refrattariet intrinseca del nodo atrioventricolare e dalla con-
duzione occulta. Gli impulsi elettrici che giungono al nodo
atrioventricolare, anche se non vengono trasmessi ai ventrico-
li, possono alterare la refrattariet del nodo atrioventricolare
rallentando o bloccando i successivi battiti atriali.
Le fluttuazioni del tono simpatico o parasimpatico si tradu-
cono in una variabilit della frequenza ventricolare nelle ore
diurne o durante attivit fisica. Lestrema variabilit della fre-
quenza ventricolare rappresenta il pi delle volte una sfida in
termini terapeutici. La digitale, che riduce la frequenza ventri-
colare agendo sul tono vagale, efficace nel controllare la fre-
quenza cardiaca a riposo, ma lo meno durante esercizio fisi-
co. I betabloccanti ed i calcioantagonisti non diidropiridinici so-
no in grado di ridurre la frequenza ventricolare sia a riposo che
durante esercizio fisico.
I pazienti con sindrome da preeccitazione possono manife-
stare una frequenza ventricolare molto rapida e potenzialmen-
te fatale. Nei pazienti con FA e sindrome da preeccitazione, la
somministrazione di composti che rallentano la conduzione del
nodo atrioventricolare senza prolungare il periodo refrattario
atriale o della via accessoria (es. verapamil, diltiazem e digita-
le) pu determinare unaccelerazione della conduzione attra-
verso la via accessoria.
Modificazioni emodinamiche
Nei pazienti con FA i fattori che agiscono sulla funzione emo-
dinamica comprendono la perdita della contrazione atriale sin-
crona, elevate frequenze ventricolari, irregolarit della risposta
ventricolare ed una diminuzione del flusso ematico miocardico,
nonch alterazioni a lungo termine come la cardiomiopatia
atriale o ventricolare.
La perdita acuta della funzione meccanica di contrazione
atriale che sussegue alla comparsa di FA determina una ridu-
zione della portata cardiaca del 5-15%. Tale effetto ancor pi
accentuato nei pazienti con ridotta compliance ventricolare nei
quali la contrazione atriale contribuisce in maniera significativa
al riempimento ventricolare. Elevate frequenze ventricolari li-
mitano il riempimento ventricolare a causa di un accorciamen-
to del tempo di diastole. Un ritardo di conduzione inter- o in-
108
Pazienti con fibrillazione atriale sospetta
ma non diagnosticata
Nei pazienti con sospetto di FA raccomandato in primis di ese-
guire un ECG a 12 derivazioni per stabilire la diagnosi. Sintomi
clinici come palpitazioni o dispnea dovrebbero indurre lesecu-
zione di test di monitoraggio ECG per dimostrare la presenza di
FA, ovvero correlare la sintomatologia con il ritmo sottostante.
Sono disponibili solo pochi dati che abbiano confrontato e va-
lutato diverse strategie di monitoraggio
3,34-37
. Un monitoraggio
pi frequente e prolungato giustificato nei pazienti fortemen-
te sintomatici [classe European Heart Rhythm Association
(EHRA) IV vedi paragrafo 3.6] e in quelli con sincope ricorren-
te o potenziale indicazione a terapia anticoagulante (special-
mente dopo ictus criptogenico)
34,38
. In pazienti selezionati pu
essere preso in considerazione limpianto di un dispositivo di
monitoraggio leadless allo scopo di definire la diagnosi
39
.
Pazienti con fibrillazione atriale nota
Le indicazioni per il monitoraggio nei pazienti con FA nota so-
no differenti da quelle per i pazienti nei quali deve essere an-
cora definita la diagnosi. Qualora si sospetti che la sintomato-
logia sia correlata allaritmia o alla terapia deve essere preso in
considerazione il monitoraggio Holter o limpiego di registratori
esterni di eventi. Nei pazienti in trattamento per il controllo del
ritmo o della frequenza che non abbiano ulteriori sintomi cor-
relati allaritmia o alla terapia, deve essere eseguito periodica-
mente un ECG a 12 derivazioni. Nei pazienti in terapia anti-
aritmica, la frequenza con la quale deve essere eseguito lECG
dipende dal tipo di terapia, dai potenziali effetti collaterali, dal-
le complicanze e dal rischio proaritmico.
Strumenti per il monitoraggio ECG discontinuo
I metodi disponibili per il monitoraggio ECG discontinuo com-
prendono lECG standard programmato o determinato dallin-
sorgenza dei sintomi, il monitoraggio Holter (della durata va-
riabile da 24h a 7 giorni) o transtelefonico, i dispositivi auto-
cessario ottenere un tracciato ECG durante laritmia. In caso di
sospetta FA occorre eseguire un ECG a 12 derivazioni che sia di
durata e qualit adeguate per consentire la valutazione dellat-
tivit atriale. In presenza di frequenza ventricolare elevata,
unazione di blocco sul nodo atrioventricolare durante manovra
di Valsalva, massaggio carotideo o somministrazione endove-
nosa (e.v.) di adenosina
30
pu talvolta facilitare la visualizzazio-
ne dellattivit atriale.
3.2 Identificazione
Un ritmo irregolare deve far sempre sospettare la presenza di
FA, ma per formulare la diagnosi necessario eseguire un ECG.
Qualsiasi aritmia che presenti le tipiche caratteristiche ECG di
una FA e che sia di durata sufficientemente lunga da consenti-
re la registrazione di un ECG a 12 derivazioni o di un tracciato
di almeno 30 s deve essere classificata come FA
3,31
. In caso di
FA, la frequenza cardiaca pu essere desunta da un ECG stan-
dard a 12 derivazioni moltiplicando per 6 il numero degli in-
tervalli RR presenti su un tracciato di 10 s (registrato alla velo-
cit di 25 mm/s). Il rischio di complicanze in caso di episodi di
FA di breve durata lo stesso delle forme aritmiche sostenute
12
.
quindi importante identificare le forme parossistiche al fine di
prevenire potenziali complicanze (ad es. lictus). Ciononostan-
te, gli episodi ad elevata frequenza di breve durata, come quel-
li identificati dai pacemaker, dai defibrillatori o da altri disposi-
tivi impiantabili, possono non essere associati a complicanze
tromboemboliche a meno che non persistano per diverse ore
(vedi paragrafo 3.4).
La FA pu manifestarsi inizialmente come un ictus ischemi-
co o TIA ed ragionevole pensare che buona parte dei pazien-
ti siano soggetti ad episodi aritmici asintomatici e spesso auto-
limitantisi prima che venga posta diagnosi di FA. Il tasso di re-
cidive nel primo anno da quando stata formulata la diagnosi
di FA del 10%, mentre successivamente di circa il 5%/an-
no. La presenza di comorbilit e let avanzata accelerano sia la
progressione della FA che lo sviluppo di complicanze
3,23
.
3.3 Storia naturale
La FA progredisce da episodi sporadici e di breve durata ad at-
tacchi sempre pi frequenti e prolungati. Con il passare del
tempo (anni), molti pazienti sviluppano forme sostenute di FA
(Figura 1), mentre solo una minoranza di pazienti senza condi-
zioni predisponenti (vedi paragrafo 2.1.2) continuano a mani-
festare FA parossistica per decenni (2-3% dei pazienti affetti da
FA)
32
. La distribuzione delle recidive di FA parossistica non ca-
suale ma a grappolo (clustered)
3
. In ciascun paziente, il carico
della FA pu variare in modo considerevole nel corso dei mesi
se non degli anni
3
. I casi di FA asintomatica sono piuttosto fre-
quenti persino nei pazienti sintomatici, a prescindere dalla pre-
sentazione iniziale, sia essa di natura persistente o parossistica.
Questo aspetto ha delle rilevanti implicazioni per ci che attie-
ne alla decisione di continuare o interrompere terapie volte a
prevenire le complicanze correlate alla FA.
3.4 Tecniche elettrocardiografiche per la diagnosi
e il monitoraggio della fibrillazione atriale
La frequenza e la durata del monitoraggio devono essere stabi-
lite in base alle esigenze cliniche ai fini della formulazione della
diagnosi e devono essere fondamentalmente determinate nel-
lottica delle ripercussioni che lidentificazione della FA pu ave-
re in termini clinici. Un monitoraggio pi intenso generalmente
necessario negli studi clinici pi che nella pratica clinica
3,33
.
Terapia anticoagulante
Controllo della frequenza
Farmaci antiaritmici
Ablazione
Cardioversione
FA
Trattamento upstream delle condizioni concomitanti
parossistica silente persistente permanente persistente di
lunga durata
d
i
p
r
i
m
a
d
i
a
g
n
o
s
i
Figura 1. Storia naturale della fibrillazione atriale (FA). I riquadri
blu scuro mostrano una tipica sequenza degli episodi nei casi di FA
rispetto ad un quadro di ritmo sinusale e illustrano la progressione
della FA dalla forma silente e non diagnosticata alla forma parossi-
stica e cronica, talora sintomatica. Le barre superiori indicano le mi-
sure terapeutiche che possono essere perseguite. I riquadri blu chia-
ro indicano le terapie con documentati effetti sugli outcome hard
della FA, come lictus e lo scompenso cardiaco acuto. I riquadri ros-
si indicano le terapie attualmente utilizzate per alleviare la sintoma-
tologia e che potranno forse in futuro contribuire a ridurre le com-
plicanze correlate alla FA. Il controllo della frequenza (riquadro gri-
gio) risulta estremamente utile per alleviare la sintomatologia ed
eventualmente per migliorare loutcome cardiovascolare.
109
1. I pazienti che manifestano un episodio di FA per la prima
volta sono definiti affetti da FA di prima diagnosi, indi-
pendentemente dalla durata dellaritmia e dalla presenza e
severit dei sintomi ad essa correlati.
2. La FA parossistica comprende le forme che terminano
spontaneamente, generalmente entro 48h. Sebbene gli epi-
sodi parossistici possano durare anche fino a 7 giorni, il li-
mite temporale di 48h clinicamente rilevante, in quanto
trascorso questo lasso di tempo la probabilit di conversio-
ne spontanea bassa e deve essere presa in considerazio-
ne lopportunit di instaurare una terapia anticoagulante
(vedi paragrafo 4.1).
3. La FA persistente comprende le forme di durata superio-
re a 7 giorni o che necessitano di cardioversione farmaco-
logica o elettrica per ripristinare il ritmo sinusale.
4. La FA persistente di lunga durata comprende le forme di
durata >1 anno nel momento in cui viene adottata una
strategia di controllo del ritmo.
5. La FA permanente comprende quelle forme accettate dal
paziente (e dal medico) per le quali, per definizione, non ven-
gono intrapresi interventi di controllo del ritmo. Qualora ven-
ga adottata una strategia di controllo del ritmo, laritmia vie-
ne riclassificata come FA persistente di lunga durata.
Questa classificazione risulta utile per la gestione clinica dei
pazienti con FA (Figura 2), in particolar modo se si tiene conto
della sintomatologia ad essa correlata. Molte decisioni tera-
peutiche necessitano di unaccurata valutazione dei fattori ad-
dizionali individuali e delle comorbilit.
La FA silente (asintomatica) pu manifestarsi con una com-
plicanza correlata alla FA (ictus ischemico o tachicardiomiopa-
tia) o pu essere diagnosticata in seguito allesecuzione occa-
sionale di un ECG. La FA silente pu presentarsi come una qual-
siasi delle forme temporali di FA.
3.6 Gestione iniziale
La gestione iniziale del paziente con FA sospetta o certa deve
basarsi su unapprofondita anamnesi (Tabella 5). Il trattamento
acuto dei pazienti con FA deve essere volto ad alleviare la sin-
tomatologia e a valutare i rischi connessi allaritmia. La valuta-
zione clinica deve comprendere la determinazione dellEHRA
score (Tabella 6
3
), la stima del rischio di ictus (vedi paragrafo
4.1) e la ricerca di eventuali condizioni predisponenti (vedi pa-
matici o attivati dal paziente e i loop recorder esterni. Quando
lepisodio di FA in corso al momento della registrazione,
sufficiente lutilizzo dellECG a 12 derivazioni per confermare la
diagnosi. Nei casi di FA parossistica, la registrazione prolunga-
ta discontinua facilita lidentificazione della FA. stato stimato
che il monitoraggio ECG Holter delle 24h o di 7 giorni e i regi-
stratori di eventi attivati al momento dellinsorgenza dei sinto-
mi possono documentare laritmia in circa il 70% dei pazienti
e che il loro valore predittivo negativo per lassenza di FA com-
preso tra il 30% e il 50%
3
. Nei pazienti sopravvissuti ad un epi-
sodio ictale, laggiunta in successione di cinque ECG quotidia-
ni a breve termine, un ECG Holter delle 24h e infine un ECG
Holter di 7 giorni aumenta il tasso di identificazione della FA,
ciascuno in misura quasi paritetica
34
.
Strumenti per il monitoraggio ECG continuo
I dispositivi impiantabili che consentono la registrazione del-
lelettrogramma intracardiaco atriale, come i pacemaker e i de-
fibrillatori bicamerali, sono in grado di identificare corretta-
mente una FA, soprattutto quando viene adottato come valo-
re di cut-off unaritmia della durata 5 min. Episodi atriali ad al-
ta frequenza di durata superiore (es. >5.5h) possono associar-
si ad eventi tromboembolici
35,36
. I loop recorder impiantabili
senza lausilio di elettrocateteri forniscono un monitoraggio per
un periodo di 2 anni con rilevazione automatica della FA sulla
base dellanalisi degli intervalli RR. Dati clinici preliminari indi-
cano una buona sensibilit, a fronte di una minore specificit,
nellidentificazione della FA
40
. Non sono disponibili dati riguar-
do allimplementazione di questi dispositivi nella pratica clinica
routinaria per il monitoraggio della FA.
3.5 Tipi di fibrillazione atriale
Dal punto di vista clinico, possibile distinguere cinque tipi di
FA a seconda della presentazione e della durata dellaritmia: FA
di prima diagnosi, parossistica, persistente, persistente di lunga
durata e permanente (Figura 2).
FA parossistica
(generalmente 48h)
FA persistente
(>7 giorni o
che necessita CV)
FA persistente di lunga
durata (>1 anno)
FA permanente
(accettata)
Episodio di FA di prima diagnosi
Figura 2. Differenti tipi di fibrillazione atriale (FA). Laritmia tende a
progredire da una forma parossistica (che termina spontaneamen-
te, generalmente entro 48h) ad una persistente [che non si inter-
rompe spontaneamente ma necessita cardioversione (CV)], persi-
stente di lunga durata (>1 anno) e alla fine permanente (accettata).
La FA di primo riscontro pu rappresentare la manifestazione inizia-
le di accessi recidivanti oppure pu essere ritenuta gi permanente.
Tabella 5. Domande pertinenti che devono essere rivolte al paziente
con fibrillazione atriale sospetta o certa.
Durante lepisodio aritmico il ritmo cardiaco percepito regolare o
irregolare?
Esistono fattori precipitanti come esercizio fisico, stress emotivo o
assunzione di alcool?
Durante lepisodio aritmico i sintomi sono moderati o severi?
(la severit pu essere espressa utilizzando lEHRA score
3
che simile al CCS-SAF score
41
)
Gli episodi aritmici sono frequenti o sporadici e sono di breve o lunga
durata?
presente storia di patologie concomitanti come ipertensione, malattia
coronarica, scompenso cardiaco, vasculopatia periferica, malattia
cerebrovascolare, ictus, diabete o malattia polmonare cronica?
presente abitudine allabuso di alcool?
presente storia familiare di fibrillazione atriale?
CCS-SAF, Canadian Cardiovascular Society Severity in Atrial Fibrillation;
EHRA, European Heart Rhythm Association.
110
di funzionalit tiroidea (misurazione dellormone tireo-stimo-
lante sierico), nonch emocromo completo, determinazione
della creatinina sierica ed analisi della proteinuria, misurazione
della pressione arteriosa e test per il diabete mellito (misura-
zione della glicemia a digiuno). In pazienti selezionati possono
essere presi in considerazione anche i test di funzionalit epa-
tica. Nei pazienti con segni o fattori di rischio per malattia co-
ronarica pu essere ragionevolmente ritenuto opportuno ese-
guire un test da sforzo, mentre quelli con segni persistenti di dis-
funzione VS e/o segni di ischemia miocardica devono essere
sottoposti ad angiografia coronarica.
3.7 Follow-up clinico
Il medico specialista che ha in cura un paziente con FA non so-
lo deve eseguire la valutazione iniziale ed instaurare il tratta-
mento appropriato, ma deve anche indicare un programma di
follow-up strutturato.
Alcuni aspetti importanti da tenere in considerazione du-
rante il follow-up sono i seguenti:
si verificato qualche cambiamento del profilo di rischio
(es. insorgenza di diabete o ipertensione), in particolare in
riferimento allindicazione per la terapia anticoagulante?
allo stato attuale, necessaria la terapia anticoagulante?
sono comparsi nuovi fattori di rischio oppure non pi ne-
cessaria la terapia anticoagulante, come nel caso di pazienti
convertiti a ritmo sinusale a basso rischio tromboembolico?
la sintomatologia migliorata con il trattamento? se no,
occorre instaurare una nuova terapia?
sono stati osservati proaritmie o rischio proaritmico? se s,
occorre ridurre il dosaggio dei farmaci antiaritmici o in-
staurare una nuova terapia?
la FA parossistica progredita verso una forma persistente
o permanente malgrado terapia antiaritmica? se s, occor-
re instaurare una nuova terapia?
lapproccio per il controllo della frequenza si sta rivelando
adeguato? sono stati raggiunti i valori target di frequenza
cardiaca a riposo e durante esercizio fisico?
Al momento della visita di follow-up, deve essere eseguito un
ECG a 12 derivazioni per analizzare landamento del ritmo e del-
la frequenza cardiaci e per verificare leventuale progressione del-
laritmia. Nei pazienti trattati con farmaci antiaritmici impor-
tante valutare potenziali segni ECG premonitori di aritmia, quali
un allungamento dellintervallo PR, QRS e QT, la presenza di ta-
chicardia ventricolare non sostenuta o di pause sinusali. Qualora
si riscontri un peggioramento della sintomatologia, deve essere
considerata la possibilit di controllare esami ematici, registrazio-
ni ECG a lungo termine e di ripetere un esame ecocardiografico.
Il paziente deve essere compiutamente informato in meri-
to ai pro e ai contro di ciascuna opzione terapeutica, sia che si
tratti di terapia anticoagulante, di trattamento farmacologico
per il controllo della frequenza, di farmaci antiaritmici oppure
di trattamento interventistico. parimenti opportuno informa-
re il paziente con FA isolata o idiopatica della buona pro-
gnosi associata a tale forma aritmica dopo che sia stata esclu-
sa la presenza di malattia cardiovascolare.
4. TRATTAMENTO
Il trattamento della FA ha lo scopo di migliorare la sintomato-
logia e di prevenire linsorgenza di gravi complicanze. Tali obiet-
ragrafo 2.1.2) o di complicanze (vedi paragrafo 2.1.1). Lanali-
si dellECG a 12 derivazioni deve mirare allidentificazione di
segni di cardiopatia strutturale (es. infarto miocardico acuto o
pregresso, ipertrofia VS, blocco di branca o preeccitazione ven-
tricolare, segni di cardiomiopatia, ischemia).
Valutazione diagnostica
Un recente score dei sintomi (EHRA score
3
, Tabella 6) fornisce
uno strumento clinico di facile impiego per la valutazione del-
la sintomatologia durante FA. Una classificazione molto simile
stata validata dalla Canadian Cardiovascular Society
41
. LEHRA
score prende in considerazione unicamente i sintomi imputabili
alla FA che regrediscono o si alleviano con il ripristino del ritmo
sinusale o con un efficace controllo della frequenza.
Il processo diagnostico comincia dalla presentazione iniziale,
stabilendo innanzitutto il momento di insorgenza dellepi-
sodio aritmico che permette di definire il tipo di FA (Figura 2).
La maggior parte dei pazienti con FA di durata <48h possono es-
sere cardiovertiti a ritmo sinusale (vedi paragrafo 4.1.7) senza ri-
schio di ictus se viene impiegata eparina a basso peso moleco-
lare (EBPM). Nei casi di FA >48h o quando non si possa deter-
minarne con certezza la durata, prima della cardioversione pu
essere eseguita unETE per escludere la formazione di trombi in-
tracardiaci
42
, anche se tale indagine pu rivelarsi complessa nei
pazienti con distress acuto o pu non essere sempre disponibi-
le in emergenza. Lecocardiografia transtoracica pu fornire uti-
li informazioni per orientare il processo decisionale, ma non in
grado di escludere la presenza di trombi in auricola sinistra.
I pazienti con FA e segni di scompenso cardiaco acuto
necessitano di trattamento in urgenza per il controllo della fre-
quenza e devono spesso essere sottoposti a cardioversione. Un
esame ecocardiografico durgenza deve essere eseguito in ca-
so di compromissione emodinamica al fine di valutare la fun-
zionalit VS e valvolare e la pressione ventricolare destra.
I pazienti con ictus o TIA necessitano di immediata confer-
ma diagnostica, in genere tramite tomografia computerizzata
(TC) demergenza, e di adeguata rivascolarizzazione cerebrale.
necessario valutare il rischio di ictus. La maggior parte dei
pazienti con FA acuta deve essere sottoposta a terapia anti-
coagulante, ad eccezione di quelli che presentano un basso ri-
schio di complicanze tromboemboliche (nessun fattore di ri-
schio per ictus) e che non devono essere sottoposti a cardio-
versione (es. FA che termina spontaneamente entro 24-48h).
Dopo il trattamento iniziale della sintomatologia e delle
complicanze, devono essere ricercate eventuali cause che sot-
tendono la FA. Lesame ecocardiografico pu rivelarsi utile per
identificare una patologia ventricolare, valvolare o atriale e ra-
re cardiopatie congenite. Altrettanto utili possono essere i test
Tabella 6. LEHRA score per la classificazione dei sintomi correlati
alla fibrillazione atriale.
Classe EHRA Definizione
EHRA I Nessun sintomo
EHRA II Sintomi lievi: nessuna difficolt a svolgere le usuali
attivit quotidiane
EHRA III Sintomi severi: difficolt a svolgere le usuali attivit
quotidiane
EHRA IV Sintomi invalidanti: incapacit a svolgere le usuali
attivit quotidiane
EHRA, European Heart Rhythm Association.
111
versione per il controllo del ritmo e la terapia antiaritmica o
ablativa (Figura 3).
4.1 Terapia antitrombotica
Sia dati di coorte che dati derivati da studi clinici nei gruppi di pa-
zienti non assegnati a trattamento con warfarin hanno eviden-
ziato alcuni fattori di rischio clinici ed ecocardiografici che risulta-
no correlati con un aumentato rischio di ictus in presenza di FA
47,48
.
tivi terapeutici devono essere perseguiti parallelamente, in par-
ticolar modo quando lepisodio di FA si sia manifestato per la
prima volta. La prevenzione delle complicanze si basa sulla te-
rapia antitrombotica, sul controllo della frequenza ventricolare
e su un adeguato trattamento delle cardiopatie coesistenti. Cia-
scuno di questi approcci terapeutici pu rivelarsi gi di per s in
grado di migliorare la sintomatologia, ma in alcuni casi si ren-
dono necessari ulteriori interventi che comprendono la cardio-
Raccomandazioni per la diagnosi e il trattamento iniziale
Raccomandazioni Classe
a
Livello
b
Ref.
c
La diagnosi di FA richiede una documentazione ECG. I B 3,31
Nei pazienti con FA sospetta bisogna tentare di ottenere una registrazione ECG durante la comparsa dei sintomi suggestivi I B 3,43
di FA.
Si raccomanda di utilizzare uno score dei sintomi semplice (EHRA score) per la quantificazione dei sintomi correlati alla FA. I B 3,41
Ogni paziente con FA deve essere sottoposto ad accurato esame obiettivo e deve essere raccolta unanamnesi orientata I C
in senso cardiaco e aritmico.
Si raccomanda di eseguire un esame ecocardiografico nei pazienti che presentano sintomatologia severa, cardiopatia I B 3,23,44
sospetta o certa o fattori di rischio.
Nei pazienti in trattamento con farmaci antiaritmici deve essere eseguito periodicamente un ECG a 12 derivazioni nel I C
corso del follow-up.
Nei pazienti con sospetta FA sintomatica deve essere valutata lopportunit di eseguire test aggiuntivi di monitoraggio IIa B 3,33
ECG allo scopo di documentare laritmia.
Nei pazienti che possono aver sviluppato complicanze correlate alla FA deve essere valutata lopportunit di eseguire test IIa B 3,34
aggiuntivi di monitoraggio ECG allo scopo di identificare la FA silente.
Nei pazienti con FA sottoposti a trattamento per il controllo della frequenza deve essere preso in considerazione IIa C
il monitoraggio ECG Holter allo scopo di valutare il comportamento della frequenza cardiaca o leventuale
presenza di bradicardia.
Nei pazienti giovani attivi con FA sottoposti a trattamento per il controllo della frequenza deve essere preso IIa C
in considerazione il test da sforzo allo scopo di valutare il comportamento della frequenza cardiaca.
Nei pazienti con FA sospetta o certa deve essere preso in considerazione lesame ecocardiografico. IIa C
Nei pazienti con FA sintomatica o con complicanze correlate alla FA deve essere preso in considerazione linvio allo IIa C
specialista cardiologo.
Un programma di follow-up strutturato definito dallo specialista utile per la gestione del follow-up da parte del medico IIa C
di medicina generale.
Nei pazienti sottoposti a trattamento per il controllo del ritmo pu essere preso in considerazione il monitoraggio ECG IIb B 3,45,46
seriato allo scopo di valutare lefficacia della terapia.
La maggior parte dei pazienti con FA verosimilmente trae beneficio da un follow-up specialistico periodico. IIb C
FA, fibrillazione atriale; ECG, elettrocardiogramma; EHRA, European Heart Rhythm Association.
a
classe della raccomandazione.
b
livello di evidenza.
c
referenza bibliografica.
Fibrillazione atriale
Questioni relative alla
terapia anticoagulante
Controllo della
frequenza e del ritmo
Trattamento della patologia sottostante
Trattamento upstream
Eseguire ECG a
12 derivazioni
Valutare il
rischio TE
Tipo di FA
Sintomi
Considerare linvio
allo specialista
Presentazione
EHRA score
Patologie associate
Valutazione iniziale
Anticoagulanti orali
Aspirina
Nessuna terapia
Controllo della frequenza
Controllo del ritmo
Farmaci antiaritmici
Ablazione
ACEI/ARB
Statine/PUFA
Altro
Figura 3. Sequenza gestionale nel paziente con fibrillazione atriale.
ACEI, inibitori dellenzima di conversione dellangiotensina; ARB, antagonisti recettoriali
dellangiotensina; ECG, elettrocardiogramma; EHRA, European Heart Rhythm Associa-
tion; FA, fibrillazione atriale; PUFA, acidi grassi polinsaturi; TE, tromboembolico.
112
funzione sistolica moderato-severa, dallaltro resta da definire
pi chiaramente tale rischio in condizioni di scompenso cardia-
co con frazione di eiezione conservata
44,47,48
.
La presenza di malattia aterosclerotica vascolare pu influi-
re sul rischio di ictus. La maggior parte degli studi (anche se
non tutti) riporta un aumentato rischio di ictus e di eventi trom-
boembolici in caso di pregresso infarto miocardico
49
, mentre
una diagnosi di angina di per s risulta inaffidabile in quan-
to molti di questi pazienti non sono affetti da malattia corona-
rica. E ancora, nei pazienti con arteriopatia periferica (periphe-
ral artery disease, PAD) la coesistenza di FA determina una pro-
gnosi peggiore e il riscontro allETE di placche complicate a li-
vello dellaorta discendente risulta un fattore di rischio indi-
pendente di ictus e di eventi tromboembolici.
Il sesso femminile comporta un RR aggiustato per eventi
tromboembolici pari a 1.6 [intervallo di confidenza (IC) al 95%
1.3-1.9]. Le analisi per sesso provenienti da studi di popolazio-
ne e di coorte, nonch da alcuni trial e indagini suggeriscono
unincidenza pi elevata di eventi tromboembolici nei soggetti
di sesso femminile.
In una recente analisi stato riportato un aumento del ri-
schio tromboembolico del 54% associato alla presenza di pro-
teinuria (RR 1.54; IC 95% 1.29-1.85), con un rischio di ictus
pi elevato a fronte di valori di filtrato glomerulare stimato <45
ml/min. Pertanto, la patologia renale cronica pu determinare
un aumento del rischio tromboembolico in presenza di FA, seb-
bene tale categoria di pazienti presenta anche un aumentato ri-
schio di morte e sanguinamenti e non stata valutata in studi
clinici prospettici.
I pazienti con tireotossicosi sono a rischio di sviluppare FA,
mentre il rischio di ictus sembra essere maggiormente correla-
to con la presenza di fattori di rischio clinici per ictus. Altre con-
dizioni, come la CMI e lamiloidosi, possono rappresentare dei
fattori di rischio per ictus ma non sono state ancora oggetto di
studio nei trial clinici sulla profilassi antitrombotica.
4.1.1 Stratificazione del rischio di ictus
e di eventi tromboembolici
Lidentificazione di svariati fattori di rischio per ictus ha porta-
to alla pubblicazione di diversi schemi per il calcolo del rischio,
che nella maggior parte dei casi stratificano il rischio (artificio-
samente) nelle tre categorie alto, moderato e basso. Il
modello pi semplice di valutazione del rischio rappresenta-
to dal CHADS
2
score [cardiac failure, hypertension, age, dia-
betes, stroke (doubled)] riportato in Tabella 7, che stato svi-
luppato accorpando i criteri elaborati dagli Atrial Fibrillation In-
vestigators con quelli tratti dallo studio SPAF (Stroke Prevention
in Atrial Fibrillation) e che si basa su un sistema a punteggio
con il quale vengono attribuiti 2 punti per pregresso ictus/TIA
e 1 punto ciascuno per et >75 anni, storia di ipertensione, dia-
bete o recente scompenso cardiaco
50
.
Lo schema CHADS
2
di stratificazione del rischio deve essere
quindi utilizzato come uno strumento iniziale, veloce e facile da
ricordare, per valutare il rischio di ictus. Nei pazienti con CHADS
2
score 2 raccomandata, salvo controindicazioni, la terapia an-
ticoagulante orale (TAO) mediante AVK dosati per raggiungere
un valore di international normalized ratio (INR) target di 2.5
(range 2.0-3.0). Nella pratica clinica ordinaria questa modalit
sembra tradursi in un miglior outcome dei pazienti con FA
10,51
.
Come mostrato in Tabella 7, esiste un rapporto ben preci-
so tra il CHADS
2
score e lincidenza di ictus. Secondo la valida-
zione originale di questo schema, un CHADS
2
score =0, 1-2 o
Questi fattori di rischio sono circoscritti esclusivamente a quelli ri-
portati in questi studi, in quanto numerosi altri potenziali fattori di
rischio non sono stati documentati in maniera sistematica.
Due recenti rassegne sistematiche hanno analizzato levi-
denza disponibile relativa ai fattori di rischio per ictus nella
FA
47,48
, giungendo alla conclusione che un pregresso ictus/
TIA/tromboembolismo, let avanzata, lipertensione, il diabe-
te e la cardiopatia strutturale rappresentano dei fattori di ri-
schio importanti. Allanalisi multivariata, la presenza di disfun-
zione sistolica VS allecocardiografia transtoracica bidimensio-
nale risultata lunico fattore di rischio ecocardiografico indi-
pendente di ictus. Allesame ETE, la presenza di trombosi atria-
le [rischio relativo (RR) 2.5; p=0.04], placche aortiche compli-
cate (RR 2.1; p<0.001), fenomeni di ecocontrasto spontaneo
(RR 3.7; p<0.001) e ridotte velocit di flusso in auricola sinistra
(20 cm/s; RR 1.7; p<0.01) sono risultati fattori predittivi indi-
pendenti di ictus e tromboembolismo.
In presenza di fattori di rischio, i pazienti con FA parossisti-
ca hanno un rischio di ictus simile a quello dei pazienti con FA
persistente o permanente.
I pazienti di et <60 anni con FA isolata, cio senza sto-
ria clinica o evidenza ecocardiografica di malattia cardiovasco-
lare, hanno un rischio cumulativo di ictus estremamente basso,
stimato dell1.3% nellarco di 15 anni. Nei pazienti giovani con
FA isolata la probabilit che si verifichi un episodio ictale sem-
bra aumentare con lavanzare dellet o con la comparsa di
ipertensione, cosa che sottolinea limportanza di rivalutare nel
tempo i fattori di rischio per ictus.
Avvertimenti e dati non univoci
In alcune casistiche, luso concomitante di aspirina pu aver in-
ciso sullincidenza degli eventi tromboembolici. rilevante che
nel complesso lincidenza di ictus in diminuzione. Inoltre, va
migliorando il monitoraggio della terapia anticoagulante per i
pazienti che assumono antagonisti della vitamina K (AVK) e so-
no allorizzonte nuovi farmaci anticoagulanti orali che proba-
bilmente non richiederanno monitoraggio.
A questo si aggiunge che le definizioni e le categorie dei
fattori di rischio non sono sempre state univoche. Ad esempio,
il fattore di rischio et non una variabile di tipo binario
(s/no) e il rischio di ictus in presenza di FA inizia ad aumentare
oltre i 65 anni di et, fermo restando ovviamente che i pazien-
ti con FA di et 75 anni (anche in assenza di fattori di rischio
aggiuntivi) hanno un rischio di ictus significativo e traggono
maggior beneficio dalla somministrazione di AVK rispetto al-
laspirina
47,48
. Con lavanzare dellet, nei pazienti con FA lef-
ficacia relativa della terapia antipiastrinica volta a prevenire gli
episodi di ictus ischemico diminuisce, mentre resta invariata
quella degli AVK. Pertanto, il beneficio assoluto degli AVK nel-
la prevenzione dellictus in condizioni di FA aumenta con lavan-
zare dellet. Queste osservazioni sono supportate anche da
dati del mondo reale.
Nei primissimi trial, lipertensione stata spesso definita da
valori pressori >160/95 mmHg in assenza di trattamento o dal-
lassunzione di farmaci antipertensivi. Se la pressione arteriosa
ben controllata, il rischio di ictus e di eventi tromboembolici
verosimilmente basso. Inoltre, nelle rassegne sistematiche so-
pramenzionate, una diagnosi clinica di scompenso cardiaco non
sempre risultata un fattore di rischio per ictus; in effetti la lo-
cuzione scompenso cardiaco pu non necessariamente ri-
flettere una disfunzione sistolica VS. Se da un lato compro-
vata lesistenza di rischio tromboembolico in presenza di dis-
113
ne valvulopatie (stenosi mitralica o protesi valvolari) porterebbe
a classificare questi pazienti con FA valvolare come ad alto
rischio.
I fattori di rischio minori clinicamente rilevanti (prima
definiti fattori di rischio moderato) comprendono lo scom-
penso cardiaco [in particolar modo disfunzione sistolica VS mo-
derato-severa arbitrariamente definita da una frazione di eiezio-
ne ventricolare sinistra (FEVS) 40%)], lipertensione e il diabete.
Ulteriori fattori di rischio minori clinicamente rilevanti (prima
definiti fattori di rischio meno validati) comprendono il sesso
femminile, let 65-74 anni e la patologia vascolare (in partico-
lare infarto miocardico, placche aortiche complicate e PAD).
importante ricordare che i fattori di rischio sono cumulativi e che
la presenza contemporanea di due o pi fattori di rischio minori
clinicamente rilevanti pu determinare un rischio di ictus ele-
vato tale da rendere necessaria la terapia anticoagulante.
Questo approccio basato sui fattori di rischio applicato ai
pazienti con FA non valvolare pu essere anche indicato con
lacronimo CHA
2
DS
2
-VASc [cardiac failure, hypertension, age
75 (doubled), diabetes, stroke (doubled), vascular disease, age
65-74, and sex category (female)]
52
. Questo schema consiste
in un sistema a punteggio con il quale vengono attribuiti 2 pun-
ti per pregresso ictus/TIA ed et 75 anni e 1 punto ciascuno
per et 65-74 anni, storia di ipertensione, diabete, recente
scompenso cardiaco, malattia vascolare (infarto miocardico,
placche aortiche complicate o PAD, comprendendo anche pre-
cedente rivascolarizzazione, amputazione per PAD o evidenza
angiografica di PAD, ecc.) e sesso femminile (Tabella 8). Questo
acronimo rappresenta quindi unestensione dello schema
CHADS
2
in quanto racchiude una serie di fattori di rischio ag-
giuntivi per ictus che possono influire sulla decisione di instau-
rare o meno una terapia anticoagulante (vedi paragrafo 4.1.1).
4.1.2 Terapia antitrombotica
Numerosi studi clinici hanno fornito ampie evidenze che giusti-
ficano limpiego della terapia antitrombotica nei pazienti con FA.
della vitamina K versus controllo
Cinque studi randomizzati di grandi dimensioni, pubblicati
tra il 1989 e il 1992, hanno valutato lefficacia degli AVK so-
prattutto in termini di prevenzione primaria degli eventi trom-
boembolici nei pazienti con FA non valvolare, mentre un ul-
teriore studio si focalizzato sulla prevenzione secondaria in
pazienti sopravvissuti ad un episodio di ictus/TIA non invali-
dante.
In una metanalisi, la terapia con AVK ha determinato una
riduzione altamente significativa del RR pari al 64%, accom-
pagnata da una riduzione del rischio assoluto di ictus del 2.7%
per anno
54
. Inoltre, considerando solo gli ictus ischemici, luso
di AVK a dosi aggiustate risultato associato ad una riduzione
del RR del 67%, senza differenze rilevanti tanto fra prevenzio-
ne primaria e secondaria quanto fra ictus con esiti invalidanti e
non invalidanti. Di rilievo il fatto che molti degli ictus osser-
vati nel gruppo assegnato ad AVK si sono verificati quando i
pazienti non erano in terapia anticoagulante o erano sotto il
range terapeutico. Luso di AVK a dosi aggiustate ha compor-
tato anche una riduzione significativa (26%) della mortalit per
tutte le cause rispetto al gruppo di controllo. Il rischio di emor-
ragia intracranica stato di lieve entit.
Quattro di questi studi erano controllati verso placebo; dei
due in cui il trattamento anticoagulante era in doppio cieco,
>2 identifica i pazienti, rispettivamente, a rischio basso, mode-
rato o alto.
Lo Stroke in AF Working Group ha confrontato 12 schemi
di stratificazione del rischio riportati in letteratura per predire
lictus nei pazienti con FA non valvolare, evidenziando come
esistano delle sostanziali differenze, anche clinicamente rile-
vanti, fra i vari schemi utilizzati per stratificare il rischio nei pa-
zienti con FA. Per buona parte hanno mostrato un valore pre-
dittivo di ictus estremamente limitato (c-statistics come mi-
sura del valore predittivo di ~0.6) e il numero di pazienti as-
segnati per ciascuna categoria di rischio variava notevolmente
da uno schema allaltro. Sulla base del CHADS
2
score, la mag-
gior parte dei pazienti sono stati classificati a rischio modera-
to con un valore di c-statistics di 0.58 per la stima del rischio
nellintera popolazione.
In queste linee guida si cercato di dare meno enfasi al-
luso della categorizzazione del rischio in basso, modera-
to o alto, sia perch tale suddivisione artificiosa dotata di
scarso valore predittivo sia perch di fatto il rischio rappresen-
ta un continuum. Pertanto, ai fini di una valutazione pi ap-
profondita del rischio di ictus, viene incoraggiato un approccio
che tenga conto dei diversi fattori di rischio, raccomandando
lutilizzo della terapia antitrombotica sulla base della presenza
(o assenza) di fattori di rischio per lictus.
Svariate analisi della letteratura sono di supporto a questo
approccio, evidenziando come anche i pazienti classificati a ri-
schio moderato (attualmente definito come CHADS
2
score =1,
cio un solo fattore di rischio) continuino a trarre maggior be-
neficio dalla TAO piuttosto che dallimpiego dellaspirina, con
una bassa incidenza di emorragie maggiori. Da notare, inoltre,
che la prescrizione di farmaci antipiastrinici non risultava asso-
ciata ad una riduzione del rischio di eventi avversi. Infine, sic-
come molti fattori di rischio per ictus non sono inclusi nel
CHADS
2
score, nellottica di una valutazione esaustiva ne-
cessario prendere in considerazione eventuali fattori di rischio
aggiuntivi che possono modificare il rischio di ictus.
I fattori di rischio maggiori (prima definiti fattori di ri-
schio elevato) comprendono una storia di ictus/TIA o trom-
boembolismo e let avanzata (75 anni). La presenza di alcu-
Tabella 7. CHADS
2
score e incidenza di ictus.
CHADS
2
score Pazienti Incidenza aggiustata
(n=1733) di ictus (%/anno)
a
(IC 95%)
0 120 1.9 (1.2-3.0)
1 463 2.8 (2.0-3.8)
2 523 4.0 (3.1-5.1)
3 337 5.9 (4.6-7.3)
4 220 8.5 (6.3-11.1)
5 65 12.5 (8.2-17.5)
6 5 18.2 (10.5-27.4)
CHADS
2
, cardiac failure, hypertension, age, diabetes, stroke (doubled); IC,
intervallo di confidenza.
a
lincidenza aggiustata di ictus stata desunta dallanalisi multivariata dan-
do per acquisito che non sia stata somministrata aspirina; i valori di inci-
denza sono basati sui dati, pubblicati nel 2001, di una coorte di pazienti ri-
coverati con fibrillazione atriale, di cui quelli con CHADS
2
score compreso tra
5 e 6 erano insufficientemente rappresentati per poter ottenere unaccura-
ta valutazione del rischio in questo gruppo. Tenuto conto che nel comples-
so lincidenza di ictus tende a diminuire, lincidenza effettiva nelle coorti
contemporanee di pazienti non ospedalizzati pu risultare differente da que-
ste stime.
Adattata da Gage et al.
50
.
114
prevenzione degli eventi tromboembolici nei pazienti affetti
da FA
54
.
Sette trial, che hanno confrontato il trattamento con aspi-
rina da sola vs placebo o nessuna terapia, hanno riportato nei
pazienti assegnati a sola aspirina una riduzione non significati-
va dellincidenza di ictus del 19% (IC 95% -1%;-35%), con
una riduzione del rischio assoluto dello 0.8% per anno negli
studi di prevenzione primaria e del 2.5% per anno in quelli di
prevenzione secondaria
54
. Luso dellaspirina risultato asso-
ciato anche ad una riduzione dellincidenza di ictus invalidanti
del 13% (IC 95% -18%;-36%) e di quella di ictus non invali-
danti del 29% (IC 95% -6%;-53%). Considerando solo gli ic-
tus ischemici, il trattamento con aspirina ha comportato una ri-
duzione dellincidenza di ictus del 21% (IC 95% -1%;-38%).
Quando sono stati inclusi nella metanalisi tutti i dati di con-
fronto tra gli agenti antipiastrinici e il placebo o i gruppi di con-
trollo, la terapia antipiastrinica risultata determinare una ri-
duzione dellincidenza di ictus del 22% (IC 95% 6-35).
Per quanto il dosaggio dellaspirina adottato in questi stu-
di fosse estremamente variabile, essendo compreso tra 50 e
1300 mg, i risultati di ciascun trial non hanno mostrato discor-
danze significative. Levidenza tangibile degli effetti benefici
dellaspirina deriva per la maggior parte dai risultati di un uni-
co studio, lo SPAF-I, che ha riportato una riduzione del rischio
di ictus del 42% con aspirina 325 mg vs placebo. Questo stu-
dio ha arruolato una popolazione eterogenea, nella quale sta-
ta osservata una disparit per quanto riguarda lefficacia del-
laspirina fra i pazienti del gruppo eleggibile a warfarin (ridu-
zione del RR del 94%) e quelli del gruppo non eleggibile a war-
farin (riduzione del RR dell8%). Inoltre, laspirina risultata
meno efficace nei soggetti di et >75 anni e non stata in gra-
do di prevenire gli ictus severi o recidivanti. Lo SPAF-I stato
anche interrotto precocemente, portando forse ad enfatizzar-
ne i risultati. Dal punto di vista farmacologico, laspirina alla do-
se di 75 mg sufficiente per ottenere una inibizione piastrini-
ca pressoch completa. In aggiunta, laspirina a basse dosi
(<100 mg) garantisce un maggior profilo di sicurezza rispetto
a dosi pi elevate (es. 300 mg), in ragione della significativa in-
cidenza di sanguinamenti riscontrata con gli alti dosaggi. Per-
tanto, qualora venga instaurato un trattamento con aspirina,
ragionevole adottare un dosaggio al limite inferiore del range
consentito (75-100 mg/die).
In questa metanalisi lentit della riduzione degli ictus con
luso dellaspirina rispetto al placebo (19%) molto simile a
quella osservata nei soggetti affetti da vasculopatia e, data la
frequente coesistenza di FA e malattia vascolare, ci lascia sup-
porre che il limitato effetto favorevole dellaspirina riscontrato
nei pazienti con FA sia maggiormente correlato agli effetti che
questa terapia antipiastrinica esercita sulla malattia vascolare.
Studi pi recenti di prevenzione primaria cardiovascolare in
coorti non affette da FA non hanno dimostrato un beneficio si-
gnificativo con luso dellaspirina in termini di riduzione del ri-
schio di eventi cardiovascolari.
Nel Japan Atrial Fibrillation Trial
55
, i pazienti con FA isola-
ta sono stati randomizzati al gruppo in trattamento con aspi-
rina (alla dose di 150-200 mg/die) o al gruppo di controllo che
non riceveva alcuna terapia antipiastrinica o anticoagulante.
Nel gruppo trattato con aspirina stata documentata unin-
cidenza annuale pi elevata delloutcome primario (3.1%) ri-
spetto al gruppo di controllo (2.4%), cos come un aumenta-
to, anche se non significativo, rischio di emorragie maggiori
(1.6 vs 0.4%).
uno stato interrotto precocemente per levidente superiorit
della TAO con AVK rispetto al placebo, laltro non ha arruolato
pazienti di sesso femminile. In tre di questi studi, il dosaggio
degli AVK stato regolato in base al tempo di protrombina,
mentre in altri due sono stati utilizzati range di INR target di
2.5-4.0 e 2.0-3.0.
In ragione dei risultati emersi dagli studi sopramenzionati,
il trattamento con AVK deve essere preso in considerazione nei
pazienti con FA che presentano uno o pi fattori di rischio per
ictus, a condizione che non sussistano controindicazioni e va-
lutando accuratamente sia il rapporto rischio-beneficio che le
priorit individuali e le preferenze del paziente.
4.1.2.2 Terapia antipiastrinica versus controllo
Otto studi randomizzati controllati indipendenti, per un nu-
mero complessivo di 4876 pazienti, hanno valutato luso di
agenti antipiastrinici, solitamente aspirina vs placebo, per la
Tabella 8. CHA
2
DS
2
-VASc score e incidenza di ictus.
(a) Fattori di rischio per ictus ed eventi tromboembolici
nella FA non valvolare
Fattori di rischio maggiori Fattori di rischio
minori clinicamente rilevanti
Pregresso ictus, TIA Scompenso cardiaco
o embolia sistemica o disfunzione sistolica VS
Et 75 anni moderato-severa
(es. FEVS 40%)
Ipertensione - Diabete mellito
Sesso femminile - Et 65-74 anni
Malattia vascolare
a
(b) Approccio basato sui fattori di rischio espresso mediante
un sistema a punteggio indicato con lacronimo CHA
2
DS
2
-VASc
(Nota: il punteggio massimo pari a 9 perch allet possono
essere attribuiti 0, 1 o 2 punti)
Fattore di rischio Punteggio
Scompenso cardiaco congestizio/disfunzione VS 1
Ipertensione 1
Et 75 anni 2
Diabete mellito 1
Ictus/TIA/tromboembolismo 2
Malattia vascolare
a
1
Et 65-74 anni 1
Sesso femminile 1
Punteggio massimo 9
(c) Incidenza aggiustata di ictus in base al CHA
2
DS
2
-VASc score
CHA
2
DS
2
-VASc Pazienti Incidenza aggiustata di ictus
score (n=7329) (%/anno)
b
0 1 0%
1 422 1.3%
2 1230 2.2%
3 1730 3.2%
4 1718 4.0%
5 1159 6.7%
6 679 9.8%
7 294 9.6%
8 82 6.7%
9 14 15.2%
Vedi testo per le definizioni.
CHA
2
DS
2
-VASc, cardiac failure, hypertension, age 75 (doubled), diabetes,
stroke (doubled), vascular disease, age 65-74, and sex category (female);
FA, fibrillazione atriale; FEVS, frazione di eiezione ventricolare sinistra (valu-
tata mediante ecocardiografia, ventricolografia radionuclidica, cateterismo
cardiaco, risonanza magnetica cardiaca, ecc.); VS, ventricolare sinistra; TIA,
attacco ischemico transitorio.
a
pregresso infarto miocardico, arteriopatia periferica, placche aortiche. Lin-
cidenza effettiva di ictus nelle coorti contemporanee di pazienti pu risul-
tare differente da queste stime.
b
basata su Lip et al.
53
.
115
tipiastrinico, dato che il rischio di emorragie maggiori comincia
a divenire rilevante solo a valori di INR >3.5.
4.1.2.5 Agenti in fase sperimentale
Sono in corso di sviluppo alcuni nuovi farmaci ad attivit anti-
coagulante per la prevenzione dellictus nella FA appartenenti in
senso lato a due classi, gli inibitori orali diretti della trombina (es.
dabigatran etexilato e AZD0837) e gli inibitori orali del fattore Xa
(rivaroxaban, apixaban, edoxaban, betrixaban, YM150, ecc.).
Nello studio RE-LY (Randomized Evaluation of Long-term
anticoagulant therapY) con dabigatran etexilato
59
, il dabigatran
alla dose di 110 mg bid risultato non inferiore rispetto al trat-
tamento con AVK nella prevenzione dellictus e dellembolia si-
stemica a fronte di una incidenza pi bassa di emorragie mag-
giori, mentre alla dose di 150 mg bid risultato superiore al
trattamento con AVK con una simile incidenza di emorragie
maggiori
59
. Lo studio AVERROES (Apixaban VERsus acetylsali-
cylic acid to pRevent strOkES) stato interrotto precocemente
per la netta riduzione dellincidenza di ictus ed embolia siste-
mica osservata con apixaban 5 mg bid rispetto ad aspirina 81-
324 mg/die nei pazienti intolleranti o non candidabili al tratta-
mento con AVK, con un accettabile profilo di sicurezza.
4.1.3 Attuali raccomandazioni per la terapia
antitrombotica
Le raccomandazioni per la terapia antitrombotica devono ba-
sarsi sulla presenza (o assenza) dei fattori di rischio per ictus e
tromboembolismo, anzich fare riferimento ad una suddiviso-
ne artificiosa che prevede la categorizzazione del rischio in al-
to, moderato o basso.
Lo schema CHADS
2
di stratificazione del rischio (vedi para-
grafo 4.1.1) deve essere utilizzato come uno strumento sem-
plice iniziale (e facile da ricordare) per valutare il rischio di ictus,
particolarmente adatto per i medici di medicina generale ed i
non specialisti. Nei pazienti con CHADS
2
score 2 raccoman-
data la TAO cronica a dosi aggiustate, ad esempio mediante
AVK, fino al raggiungimento di un valore di INR di 2.0-3.0, sal-
vo controindicazioni.
Nei pazienti con CHADS
2
score 0-1, o quando sia indicata
una valutazione pi approfondita del rischio di ictus, viene rac-
comandato di adottare un approccio pi globale incentrato sui
fattori di rischio che includa anche altri fattori di rischio per
tromboembolismo (Tabella 9, Figura 4). Tale approccio pu es-
sere espresso mediante un sistema a punteggio denominato
CHA
2
DS
2
-VASc score
52
(vedi Tabella 8 per la definizione). Mol-
ti trial clinici attuali sulla prevenzione dellictus nella FA hanno
inglobato alcuni di questi fattori di rischio aggiuntivi fra i crite-
ri di inclusione
57-59
.
Ogniqualvolta venga presa in considerazione la TAO, i rela-
tivi pro e contro devono essere discussi con il paziente, cos co-
me occorre valutare il rischio emorragico, la capacit di tollera-
re con sicurezza la terapia anticoagulante cronica e le prefe-
renze del paziente. In alcuni casi, ad esempio donne di et <65
anni senza fattori di rischio aggiuntivi (cio con un CHA
2
DS
2
-
VASc score 1) pu essere preso in considerazione il trattamen-
to con aspirina al posto della TAO.
4.1.4 Rischio emorragico
La valutazione del rischio emorragico deve essere parte inte-
grante della valutazione generale del paziente prima di instau-
rare la terapia anticoagulante. Nonostante un numero cre-
scente di pazienti anziani con FA siano trattati con anticoagu-
della vitamina K versus terapia antipiastrinica
Sono stati condotti 9 studi di confronto diretto tra gli AVK e laspi-
rina che hanno mostrato una significativa superiorit del tratta-
mento con AVK, accompagnata da una riduzione del RR del 39%.
Nello studio BAFTA (Birmingham Atrial Fibrillation Treat-
ment of the Aged), il trattamento con AVK (INR target 2-3) si
dimostrato pi efficace di quello con aspirina alla dose di 75
mg/die, comportando una riduzione del 52% dellincidenza
dellendpoint primario rappresentato da ictus fatale o invali-
dante (sia ischemico che emorragico), emorragia intracranica e
tromboembolismo arterioso clinicamente significativo, senza
nessuna differenza nel rischio di emorragie maggiori tra war-
farin e aspirina
56
. Questi risultati sono concordi con quanto do-
cumentato anche dallo studio di piccole dimensioni WASPO
(Warfarin versus Aspirin for Stroke Prevention in Octogenarians
with atrial fibrillation), nel quale lincidenza di eventi avversi,
inclusa lemorragia grave, risultata significativamente pi ele-
vata nel gruppo di pazienti trattati con aspirina (33%) rispetto
al gruppo che assumeva warfarin (6%, p=0.002). Negli studi
condotti prima del BAFTA, il rischio di emorragie intracraniche
risultava doppio con luso di warfarin a dosi aggiustate rispet-
to allaspirina, a fronte per di un aumento del rischio assolu-
to solo dello 0.2% per anno
54
.
4.1.2.4 Altri regimi di terapia antitrombotica
Nello studio ACTIVE W (Atrial fibrillation Clopidogrel Trial with
Irbesartan for prevention of Vascular Events-Warfarin arm), la
terapia anticoagulante si dimostrata pi efficace dellassocia-
zione clopidogrel e aspirina (riduzione del RR 40%; IC 95% 18-
56), con unincidenza sovrapponibile di sanguinamenti nei due
bracci di trattamento
57
. Lo studio ACTIVE A (Aspirin arm) ha ri-
portato una diminuzione degli eventi vascolari maggiori nel
gruppo di pazienti in terapia dassociazione con aspirina e clo-
pidogrel rispetto al gruppo di pazienti che assumeva aspirina in
monoterapia (RR 0.89; IC 95% 0.81-0.98; p=0.01), fondamen-
talmente ascrivibile ad una riduzione relativa pari al 28% del-
lincidenza di ictus con la terapia dassociazione
58
. stato evi-
denziato un aumento significativo dellincidenza di emorragie
maggiori (2.0 vs. 1.3%/anno; RR 1.57; IC 95% 1.29-1.92;
p<0.001), alla stregua di quanto osservato con luso degli AVK.
Merita sottolineare il fatto che il 50% dei pazienti sono stati ar-
ruolati perch in base allimpressione del medico erano stati
considerati inadatti al trattamento con AVK e che il 23% pre-
sentava un fattore di rischio per complicanze emorragiche al
momento dellinclusione nello studio. La terapia combinata con
aspirina e clopidogrel, quindi, potrebbe essere considerata come
una misura provvisoria nei casi in cui il trattamento con AVK non
sembri opportuno, ma nei pazienti ad elevato rischio emorragi-
co non deve rappresentare unalternativa a tale trattamento.
Sono stati valutati anche altri agenti antipiastrinici, come lin-
dobufene e il triflusal, che, sebbene abbiano dimostrato qualche
beneficio, necessitano tuttavia di ulteriori conferme. Sono state
inoltre analizzate alcune combinazioni di AVK (INR 2.0-3.0) con
la terapia antiaggregante piastrinica, che non hanno per di-
mostrato alcun effetto favorevole sullincidenza di ictus ische-
mico e di eventi vascolari, ma al contrario hanno determinato un
aumento dei sanguinamenti. Pertanto, nei pazienti con FA che
sono andati incontro ad episodi di ictus ischemico malgrado te-
rapia con AVK a dosi aggiustate (INR 2.0-3.0) pu essere op-
portuno aumentare lintensit dellanticoagulazione innalzando
i valori di INR a 3.0-3.5 piuttosto che aggiungere un agente an-
116
luso dellaspirina comporti un rischio di sanguinamenti mag-
giori simile a quello degli AVK, in particolar modo nei soggetti
anziani
56
. Il rischio di cadute pu risultare sovradimensionato, in
quanto un paziente dovrebbe cadere circa 300 volte lanno per-
ch il rischio di emorragie intracraniche prevalga sui benefici
derivanti dalla TAO nella prevenzione dellictus.
Sulla base di una coorte del mondo reale di 3978 sog-
getti con FA arruolati nella Euro Heart Survey stato elaborato
un nuovo e semplice score di rischio emorragico, lHAS-BLED
[hypertension, abnormal renal/liver function, stroke, bleeding
history or predisposition, labile INR, elderly (>65), drugs/alcohol
concomitantly] (Tabella 10)
60
. Sembrerebbe appropriato adot-
tare lHAS-BLED score per valutare il rischio emorragico nei pa-
zienti con FA, sulla base del quale uno score 3 identifica i pa-
zienti ad alto rischio che devono essere esaminati con cau-
tela e periodicamente dopo linizio della terapia antitromboti-
ca sia con AVK che con aspirina.
4.1.5 Valori ottimali di international normalized ratio
Attualmente il livello di anticoagulazione viene espresso me-
diante lINR, che rappresenta il rapporto tra il tempo di pro-
trombina nel plasma in esame e quello di un controllo norma-
le adattato in base a standard di riferimento.
Nellottica di raggiungere un compromesso tra il rischio di ic-
tus associato a bassi valori di INR ed un aumentato rischio emor-
ragico associato ad elevati valori di INR, un INR tra 2.0 e 3.0 da
ritenersi plausibilmente il range ottimale per prevenire linsorgen-
za di ictus o embolia sistemica nei pazienti con FA non valvolare.
Una delle tante difficolt che riguardano la terapia anticoa-
gulante con AVK lampia variabilit inter- ed intraindividuale
dellINR, oltre al fatto che questi anticoagulanti presentano nu-
merose interazioni con altri farmaci, cibi e alcool. Mediamente,
nei trial clinici randomizzati i pazienti restano nel range tera-
peutico previsto di 2.0-3.0 per il 60-65% del tempo, laddove
numerosi studi condotti nel mondo reale riportano percen-
tuali di tempo <50%. Di fatto, se un paziente resta al di sotto
del range terapeutico per meno del 60% del tempo, il tratta-
mento con AVK pu risultare totalmente privo di benefici.
Per i pazienti anziani sono stati proposti valori inferiori di
INR target (1.8-2.5), non supportati tuttavia da evidenze deri-
vate da trial di ampie dimensioni. Studi di coorte suggeriscono
un rischio di ictus 2 volte superiore con valori di INR compresi
tra 1.5 e 2.0; di conseguenza non raccomandato un INR <2.0.
Il mantenimento, la sicurezza e lefficacia dellINR nel ran-
ge terapeutico possono essere influenzati dalla farmacogene-
tica della terapia con AVK, in particolar modo per il gene del ci-
tocromo P450 2C9 (CYP2C9) e per il gene della subunit 1 del
complesso vitamina K-epossido reduttasi (VKORC1). I genotipi
CYP2C9 e VKORC1 possono entrambi influenzare la dose indi-
viduale di warfarin necessaria, mentre le varianti alleliche del
CYP2C9 sono associate a complicanze emorragiche. Se, da un
lato, nella maggior parte dei pazienti con FA non valvolare ge-
neralmente non necessario effettuare una genotipizzazione
sistematica per lo sfavorevole rapporto costo-efficacia che ne
deriverebbe, dallaltro nei pazienti ad alto rischio emorragico
che devono iniziare la terapia con AVK questa procedura po-
trebbe invece rivelarsi vantaggiosa in termini di costo-efficacia.
Near-patient testing e autocontrollo dellanticoagulazione
Se il paziente lo preferisce, pu essere preso in considerazione
lautocontrollo dei livelli di coagulazione, a condizione che non
sussistano deficit fisici e cognitivi tali da impedirne un corretto
lanti, i report attuali evidenziano rispetto al passato uninci-
denza di emorragie intracraniche notevolmente inferiore, soli-
tamente compresa tra 0.1% e 0.6%, verosimilmente per ef-
fetto di intensit pi basse di anticoagulazione, di una mag-
giore accuratezza nella regolazione dei dosaggi e di un miglior
controllo dellipertensione arteriosa. Il rischio di emorragia in-
tracranica aumenta a valori di INR >3.5-4.0, mentre non si os-
serva alcun incremento del rischio emorragico tra INR 2.0-3.0
rispetto a valori inferiori.
Sono stati validati diversi score per la stima del rischio emor-
ragico nei pazienti che ricevono TAO, ciascuno dei quali tutta-
via presenta una serie di differenze tanto nelle modalit per il
calcolo del rischio quanto nella classificazione dei pazienti nel-
le categorie di basso, moderato o alto rischio, di solito per il ri-
schio di sanguinamenti maggiori. ragionevole ipotizzare che
Tabella 9. Approccio alla profilassi antitrombotica nei pazienti con
fibrillazione atriale.
Categoria di rischio CHA
2
DS
2
-VASc Terapia antitrombotica
score raccomandata
1 fattore di rischio 2 TAO
a
maggiore o
2 fattori di rischio
minori clinicamente
rilevanti
1 fattore di rischio 1 TAO
a
o aspirina 75-325 mg/die.
minore clinicamente Preferibilmente TAO
rilevante anzich aspirina
Nessun fattore 0 Aspirina 75-325 mg/die o
di rischio nessuna terapia antitrombotica.
Preferibilmente nessuna terapia
antitrombotica anzich aspirina
CHA
2
DS
2
-VASc, cardiac failure, hypertension, age 75 (doubled), diabetes,
stroke (doubled), vascular disease, age 65-74, and sex category (female);
FA, fibrillazione atriale; INR, international normalized ratio; TAO, terapia an-
ticoagulante orale.
a
ad esempio antagonisti della vitamina K (AVK) a dosi aggiustate fino al rag-
giungimento di valori di INR compresi tra 2.0-3.0 (target 2.5). Nuovi farma-
ci anticoagulanti possono in definitiva essere presi in considerazione come
possibile alternativa agli AVK. Ad esempio, nel caso le autorit regolatorie
procedessero allapprovazione di entrambi i dosaggi di dabigatran etexila-
to per la prevenzione dellictus nella FA, le raccomandazioni per la profilas-
si antitrombotica potrebbero variare come segue in relazione alla stratifica-
zione del rischio di ictus e di complicanze emorragiche:
(a) Quando ritenuta appropriata la TAO, in alternativa al trattamento con
AVK a dosi aggiustate pu essere preso in considerazione il dabigatran. (1)
Nei pazienti a basso rischio emorragico (es. HAS-BLED score 0-2; vedi Tabel-
la 10 per la definizione di questo score) pu essere valutata lopportunit di
somministrare dabigatran 150 mg bid in ragione della maggiore efficacia
nella prevenzione dellictus e dellembolia sistemica (a fronte, rispetto al war-
farin, di una minore incidenza di emorragie intracraniche e di unincidenza
sovrapponibile di sanguinamenti maggiori); e (2) nei pazienti con rischio
emorragico apprezzabile (es. HAS-BLED score 3) pu essere valutata lop-
portunit di somministrare dabigatran etexilato 110 mg bid in ragione del-
lefficacia comparabile nella prevenzione dellictus e dellembolia sistemica (a
fronte, rispetto agli AVK, di una minore incidenza di emorragie intracraniche
e di sanguinamenti maggiori). (b) Nei pazienti con un fattore di rischio mi-
nore clinicamente rilevante per ictus pu essere preso in considerazione il
dabigatran 110 mg bid in ragione dellefficacia comparabile a quella degli
AVK nella prevenzione dellictus e dellembolia sistemica, a fronte tuttavia di
una minore incidenza di emorragie intracraniche e di sanguinamenti mag-
giori rispetto al trattamento con AVK e (probabilmente) con aspirina. (c) In
assenza di fattori di rischio, i pazienti presentano un livello di rischio talmente
basso (es. CHA
2
DS
2
-VASc =0) che viene raccomandato di somministrare aspi-
rina 75-325 mg/die o di non instaurare alcuna terapia antitrombotica. Ogni-
qualvolta possibile in questi pazienti deve essere valutata lopportunit di
non instaurare alcuna terapia antitrombotica piuttosto che procedere al trat-
tamento con aspirina in ragione dei pochi dati disponibili sui benefici del-
laspirina in questa categoria di pazienti (cio con FA isolata) e per i possibi-
li effetti avversi, quali in particolare le complicanze emorragiche.
117
4.1.6 Situazioni particolari
4.1.6.1 Fibrillazione atriale parossistica
Il rischio di ictus e di eventi tromboembolici nella FA parossisti-
ca non stato ancora definito chiaramente, anche perch solo
una minoranza di questa categoria di pazienti (generalmente
<30%) stata inclusa nei trial clinici sulla profilassi antitrombo-
tica. Il rischio di ictus nella FA parossistica non differisce da quel-
lo della FA persistente o permanente
12
ed influenzato dalla
presenza dei fattori di rischio per ictus (vedi paragrafo 4.1.1). Di
conseguenza, nei pazienti affetti da FA parossistica la TAO de-
ve essere somministrata sulla base del loro score di rischio.
4.1.6.2 Anticoagulazione perioperatoria
Nei pazienti con FA che assumono anticoagulanti e che devo-
no essere sottoposti a procedura chirurgica o invasiva neces-
sario sospendere momentaneamente il trattamento con AVK.
Molti chirurghi richiedono un INR <1.5 o anche la normalizza-
zione dei valori di INR per poter eseguire lintervento. Prima di
instaurare una terapia anticoagulante ponte, deve essere
soppesato il rischio di eventi emorragici clinicamente significa-
tivi in rapporto al rischio individuale di ictus e di eventi trom-
boembolici, persino nei pazienti ambulatoriali candidati a pro-
cedure minori.
Quando viene utilizzato il warfarin come AVK, che possie-
de unemivita di 36-42h, il trattamento deve essere interrotto
~5 giorni prima dellintervento chirurgico (pari a circa 5 emivi-
te di warfarin) al fine di ottenere una diminuzione appropriata
dei valori di INR; quando invece viene utilizzato il fenprocumo-
ne, che possiede unemivita di 96-140h, il trattamento deve es-
sere interrotto 10 prima dellintervento chirurgico. ragione-
vole eseguire procedure chirurgiche o diagnostiche associate a
rischio emorragico in presenza di valori subterapeutici di INR
per un periodo fino a 48h, senza terapia sostitutiva eparinica,
automonitoraggio, altrimenti pu essere identificata una figu-
ra di supporto. importante che il paziente venga adeguata-
mente addestrato da parte di un professionista sanitario com-
petente e che rimanga in contatto con il medico designato. I di-
spositivi per lautomonitoraggio necessitano di adeguati con-
trolli di qualit e di calibrazione.
Tabella 10. Caratteristiche cliniche incluse nellHAS-BLED score per la
stima del rischio emorragico.
Lettera Caratteristiche cliniche
a
Punteggio
H Ipertensione 1
A Alterata funzionalit renale ed epatica 1 o 2
(1 punto ciascuno)
S Ictus 1
B Emorragia 1
L INR labile 1
E Et avanzata (>65 anni) 1
D Farmaci o alcool (1 punto ciascuno) 1 o 2
Massimo 9 punti
HAS-BLED, hypertension, abnormal renal/liver function, stroke, bleeding his-
tory or predisposition, labile INR, elderly (>65), drugs/alcohol concomitant-
ly; INR, international normalized ratio.
a
Ipertensione definita come una pressione arteriosa sistolica >160
mmHg. Alterata funzionalit renale definita come la necessit di diali-
si cronica o di trapianto renale o come livelli di creatinina sierica 200 mol/l.
Alterata funzionalit epatica definita come la presenza di epatopatia
cronica (es. cirrosi) o come evidenza biochimica di compromissione epatica
significativa (es. valori di bilirubina >2 volte il limite superiore di normalit
associati a livelli di aspartato aminotransferasi/alanina aminotransferasi/fo-
sfatasi alcalina >3 volte il limite superiore di normalit, ecc.). Emorragia
si riferisce ad emorragia pregressa e/o una predisposizione ad episodi emor-
ragici, come nel caso di diatesi emorragica, anemia, ecc. INR labile si ri-
ferisce a valori di INR elevati o instabili o tempi ridotti trascorsi nel range te-
rapeutico (es. <60%). Farmaci o alcool si riferisce alluso concomitante di
farmaci, come agenti antipiastrinici, farmaci antinfiammatori non steroidei,
o allabuso di alcool, ecc.
Adattata da Pisters et al.
60
.
CHADS
2
score 2
No S
Et 75 anni
Considerare altri fattori di rischio*
No
No
No
S
S
S
2 fattori di rischio aggiuntivi*
1 fattore di rischio aggiuntivo*
Scompenso cardiaco
congestizio, ipertensione,
et 75 anni, diabete.
Ictus/TIA/tromboembolismo
(rischio doppio)
*Altri fattori di rischio minori
clinicamente rilevanti: et
6574 anni, sesso femminile,
malattia vascolare
TAO
TAO (o aspirina)
Nessuna terapia (o aspirina)
Figura 4. Flow-chart clinica per limpiego della terapia anticoagulante orale nella pre-
venzione dellictus nei pazienti con fibrillazione atriale.
TAO, terapia anticoagulante orale; TIA, attacco ischemico transitorio.
La descrizione completa del CHADS
2
score si trova a pag......
118
stent (4 settimane per gli stent metallici e 6-12 mesi per gli
stent medicati). Lassenza di trattamento con AVK associata
ad un aumento della mortalit e degli eventi cardiaci avversi
maggiori, senza differenze significative nellincidenza di san-
guinamenti tra i pazienti trattati o meno con AVK. La preva-
lenza di emorragia maggiore con la triplice terapia (AVK, aspi-
rina, clopidogrel) del 2.6-4.6% a 30 giorni, raggiungendo il
7.4-10.3% ad 1 anno. La triplice terapia sembra quindi avere
un rapporto rischio-beneficio accettabile, a condizione che ven-
ga somministrata per un breve periodo (es. 4 settimane) e che
il rischio emorragico sia basso.
Una rassegna sistematica ed un documento di consenso del
Working Group on Thrombosis dellESC, approvato dallEHRA
e dalla European Association of Percutaneous Cardiovascular
Interventions (EAPCI), suggerisce di evitare luso degli stent me-
dicati e di instaurare una triplice terapia a breve termine (AVK,
aspirina, clopidogrel) seguita da un trattamento pi a lungo ter-
mine con AVK in associazione con un singolo agente antipia-
strinico (clopidogrel o aspirina) (Tabella 11)
61
. Nei pazienti con
malattia vascolare stabile (es. senza eventi ischemici acuti o
PCI/procedure nellanno precedente) deve essere somministra-
ta monoterapia con AVK senza prescrivere luso concomitante
di terapia antipiastrinica. Limpiego degli AVK in prevenzione
secondaria nei pazienti con malattia coronarica trova confer-
ma nei dati della letteratura, che dimostrano come tali farma-
ci siano efficaci almeno quanto laspirina.
4.1.6.5 Procedura coronarica percutanea in elezione
Per le PCI elettive, gli stent medicati devono essere utilizzati sol-
tanto in determinate situazioni cliniche e/o anatomiche, ad esem-
data la bassa probabilit di eventi tromboembolici in questo las-
so di tempo. La sera dellintervento (o il mattino successivo), de-
ve essere ripresa la terapia con AVK alla dose di mantenimento
standard (senza dose di carico), ma solo in presenza di
unadeguata emostasi. Quando vi sia la necessit di procedere
allintervento ma lINR persistentemente elevato (>1.5), pu
essere presa in considerazione la somministrazione orale di vi-
tamina K a basse dosi (1-2 mg) per normalizzare i valori di INR.
Nei pazienti portatori di protesi meccanica o con FA ad ele-
vato rischio tromboembolico, il trattamento pu rivelarsi mag-
giormente complesso. In questo caso, pu essere valutata lop-
portunit di instaurare una terapia anticoagulante ponte con
EBPM o eparina non frazionata (ENF) a dosi terapeutiche du-
rante la sospensione temporanea del trattamento con AVK.
4.1.6.3 Malattia vascolare stabile
Molti pazienti con FA che ricevono TAO presentano malattia
coronarica o carotidea stabile e/o PAD e, secondo lusuale pra-
tica clinica, vengono trattati con AVK in associazione ad un far-
maco antipiastrinico, generalmente aspirina. Laggiunta di aspi-
rina al trattamento con AVK non riduce il rischio di ictus o di
eventi vascolari (compreso linfarto miocardico), ma aumenta
invece in maniera consistente il rischio emorragico.
4.1.6.4 Sindromi coronariche acute e/o
procedure coronariche percutanee
Le attuali linee guida sulle SCA e/o sulle procedure coronariche
percutanee (percutaneous coronary interventions, PCI) racco-
mandano luso della duplice terapia antiaggregante piastrinica
con aspirina e clopidogrel dopo SCA unitamente allimpianto di
Tabella 11. Strategie antitrombotiche dopo impianto di stent coronarico nei pazienti con fibrillazione atriale che presentano un rischio trombo-
embolico moderato-alto (nei quali necessaria la terapia anticoagulante orale).
Rischio emorragico Contesto clinico Tipo di stent impiantato Regime anticoagulante
Basso o intermedio In elezione Stent metallico 1 mese: triplice terapia con AVK (INR 2.0-2.5) + aspirina 100 mg/die +
(HAS-BLED score 0-2) clopidogrel 75 mg/die
Indefinitamente: AVK in monoterapia (INR 2.0-3.0)
In elezione Stent medicato Da 3 (gruppo olimus
a
) a 6 (paclitaxel) mesi: triplice terapia con AVK
(INR 2.0-2.5) + aspirina 100 mg/die + clopidogrel 75 mg/die
Fino a 12 mesi: terapia dassociazione con AVK (INR 2.0-2.5) + clopidogrel
75 mg/die
b
(o aspirina 100 mg/die)
SCA Stent metallico/medicato 6 mesi: triplice terapia con AVK (INR 2.0-2.5) + aspirina 100 mg/die +
clopidogrel 75 mg/die
Fino a 12 mesi: terapia dassociazione con AVK (INR 2.0-2.5) +
b
Alto In elezione Stent metallico
c
2-4 settimane: triplice terapia con AVK (INR 2.0-2.5) + aspirina 100 mg/die
(HAS-BLED score 3) + clopidogrel 75 mg/die
Indefinitamente: AVK in monoterapia (INR 2.0-3.0) SCA Stent metallico
c
SCA Stent metallico
c
4 settimane: triplice terapia con AVK (INR 2.0-2.5) + aspirina 100 mg/die +
Fino a 12 mesi: terapia dassociazione con AVK (INR 2.0-2.5) +
b
AVK, antagonisti della vitamina K; INR, international normalized ratio; SCA, sindrome coronarica acuta.
Se necessario, valutare lopportunit di associare una gastroprotezione con inibitori della pompa protonica (IPP).
a
sirolimus, everolimus e tacrolimus.
b
in alternativa, considerare terapia dassociazione con AVK (INR 2.0-3.0) + aspirina 100 mg/die (se necessario, con aggiunta di un IPP).
c
evitare ogniqualvolta possibile il ricorso agli stent medicati, ma quando utilizzati deve essere valutata lopportunit di prolungare la triplice terapia anti-
trombotica (3-6 mesi).
Adattata da Lip et al.
61
.
119
Raccomandazioni per la prevenzione del tromboembolismo
a
Livello
b
Ref.
c
La terapia antitrombotica per la prevenzione degli eventi tromboembolici raccomandata in tutti i pazienti con FA, I A 47,48,63
ad eccezione di quelli a basso rischio (FA isolata, et <65 anni o con controindicazioni).
Si raccomanda di scegliere il tipo di terapia antitrombotica in base al rischio assoluto di ictus/tromboembolismo e I A 47,48,50
sanguinamenti, nonch in base al rischio e beneficio relativo di ciascun paziente.
Si raccomanda di utilizzare il CHADS
2
[cardiac failure, hypertension, age, diabetes, stroke (doubled)] score quale primo I A 50
semplice strumento (e facile da ricordare) per valutare il rischio di ictus nella FA non valvolare.
Nei pazienti con CHADS
2
score 2, in assenza di controindicazioni, si raccomanda di instaurare un trattamento I A 47,48,54
cronico con TAO con AVK a dosi aggiustate fino al raggiungimento di un INR 2.0-3.0 (INR target 2.5).
Ai fini di una valutazione pi accurata e globale del rischio di ictus nella FA (es. CHADS
2
score 0-1), si raccomanda I A 52
un approccio basato sui fattori di rischio che tenga conto sia dei fattori di rischio maggiori che di quelli minori
clinicamente rilevanti
d
.
I pazienti con 1 fattore di rischio maggiore o 2 fattori di rischio minori clinicamente rilevanti sono ritenuti I A 52
ad alto rischio e, in assenza di controindicazioni, si raccomanda la TAO (con AVK a dosi aggiustate fino al
raggiungimento di un INR target 2.0-3.0).
I pazienti con 1 fattore di rischio minore clinicamente rilevante sono ritenuti a rischio intermedio e si raccomanda I A/B 52
di instaurare una delle seguenti terapie antitrombotiche:
1. TAO (es. AVK) oppure I A 52
2. aspirina 75-325 mg/die I B 48
I pazienti che non presentano fattori di rischio sono ritenuti a basso rischio (in pratica pazienti di et <65 anni I B 52
affetti da FA isolata, con nessun fattore di rischio) e si raccomanda luso di aspirina 75-325 mg/die o nessuna terapia
antitrombotica.
Nei pazienti con FA portatori di protesi valvolare meccanica, si raccomanda di calibrare lintensit target di anticoagulazione I B 63,64
con AVK in relazione al tipo e sede della protesi, mantenendo un INR 2.5 in posizione mitralica e 2.0 in posizione aortica.
Nei pazienti con flutter atriale, alla stregua di quelli con FA, si raccomanda di instaurare una terapia antitrombotica. I C
La scelta del tipo di terapia antitrombotica deve basarsi sugli stessi criteri, indipendentemente dalla forma di FA IIa A 47,48
(parossistica, persistente o permanente).
Nella maggior parte dei pazienti con 1 fattore di rischio minore clinicamente rilevante deve essere valutata IIa A 47,48
lopportunit di somministrare la TAO (ad es. con AVK) anzich laspirina, dopo aver attentamente considerato
il rischio di complicanze emorragiche, la capacit di gestire con sicurezza la terapia anticoagulante cronica a dosi
aggiustate e le preferenze del paziente.
Nei pazienti che non presentano fattori di rischio e che sono ritenuti a basso rischio (in pratica pazienti di et <65 anni IIa B 47,48
con FA isolata, con nessun fattore di rischio) deve essere presa in considerazione la possibilit di non instaurare
alcuna terapia antitrombotica anzich somministrare aspirina.
La terapia dassociazione con aspirina 75-100 mg e clopidogrel 75 mg/die deve essere presa in considerazione per IIa B 58
la prevenzione dellictus nei pazienti a basso rischio emorragico che rifiutano la TAO o che presentano chiare
controindicazioni alla TAO (es. incapacit di intraprendere o proseguire il monitoraggio della TAO).
Nel prescrivere la terapia antitrombotica (sia essa con AVK o con aspirina) occorre valutare il rischio emorragico, IIa A 56,60,65
tenendo presente che il rischio emorragico dellaspirina simile a quello degli AVK, soprattutto nellanziano.
LHAS-BLED score deve essere preso in considerazione per calcolare il rischio emorragico, sulla base del quale uno score IIa B 60
3 identifica i pazienti ad alto rischio che necessitano di una certa attenzione e di controlli periodici dopo linizio
della terapia antitrombotica, sia essa con TAO o con aspirina.
Nei pazienti con FA senza protesi valvolari meccaniche o in quelli che non sono ad alto rischio per complicanze IIa C
tromboemboliche che devono essere sottoposti a procedura chirurgica o diagnostica associata a rischio emorragico
deve essere valutata lopportunit di interrompere la TAO (con anticoagulazione al di sotto del range terapeutico
per 48h), senza terapia sostitutiva con eparina come terapia anticoagulante ponte.
Nei pazienti portatori di protesi valvolare meccanica o con FA ad alto rischio di complicanze tromboemboliche che devono IIa C
essere sottoposti a procedura chirurgica o diagnostica deve essere presa in considerazione una terapia anticoagulante
ponte a dosaggio terapeutico con EBPM o eparina non frazionata durante la sospensione temporanea della TAO.
continuata la terapia con AVK e clopidogrel 75 mg/die o, in al-
ternativa, aspirina 75-100 mg/die, accompagnata da gastropro-
tezione con IPP, antagonisti del recettore H
2
o antiacidi.
Nei pazienti con FA sottoposti a TAO che presentano un ri-
schio tromboembolico moderato-alto, durante PCI pu essere
maggiormente opportuno non interrompere la terapia anti-
coagulante, utilizzando laccesso radiale come approccio di pri-
ma scelta anche quando i livelli di anticoagulazione sono nel
range terapeutico (INR 2-3).
4.1.6.6 Infarto miocardico senza sopraslivellamento del tratto ST
Nei pazienti con infarto miocardico senza sopraslivellamento
del tratto ST raccomandata la duplice terapia con aspirina e
clopidogrel, ma nei pazienti con FA che presentano un rischio
di ictus moderato-alto deve essere somministrata anche la
TAO. Nei pazienti acuti vengono spesso somministrati aspirina,
pio in pazienti con lunghe lesioni, piccoli vasi o diabetici, nei qua-
li i benefici attesi sono significativamente superiori rispetto a quel-
li ottenibili con gli stent metallici. Inoltre, deve essere instaurata la
triplice terapia (AVK, aspirina, clopidogrel) della durata di 4 setti-
mane. Nelle PCI con impianto di stent metallico, i pazienti con FA
e malattia coronarica stabile devono ricevere TAO a lungo termi-
ne (1 anno) in associazione a clopidogrel 75 mg/die o, in alterna-
tiva, aspirina 75-100 mg/die, accompagnata da gastroprotezione
con inibitori della pompa protonica (IPP), antagonisti del recetto-
re H
2
o antiacidi, a seconda del rischio emorragico e trombotico
di ciascun paziente. Successivamente allimpianto di stent metal-
lico, la triplice terapia (AVK, aspirina, clopidogrel) deve essere
somministrata per almeno 1 mese, mentre nel caso degli stent
medicati deve essere protratta pi a lungo termine [3 mesi per
gli stent medicati con sirolimus, everolimus o tacrolimus e 6 me-
si per quelli medicati con paclitaxel]. Oltre tale periodo, pu essere
(continua)
120
Raccomandazioni per la terapia antitrombotica nella fibrillazione atriale e nelle sindromi coronariche acute/procedure coronariche
percutanee
a
Livello
b
Ref.
c
Dopo PCI elettiva, nei pazienti affetti da FA con malattia coronarica stabile deve essere preso in considerazione IIa C
limpianto di stent metallico, mentre luso di stent medicati deve essere evitato o rigorosamente limitato a particolari
situazioni cliniche e/o anatomiche (es. pazienti con lunghe lesioni, piccoli vasi o diabetici, ecc.) per le quali i benefici
attesi sono significativamente superiori a quelli ottenibili con gli stent metallici.
Dopo PCI elettiva deve essere presa in considerazione la somministrazione a breve termine della triplice terapia IIa C
(AVK, aspirina, clopidogrel), seguita da trattamento con AVK pi a lungo termine (1 anno) in associazione
a clopidogrel 75 mg/die (o, in alternativa, aspirina 75-100 mg/die + gastroprotezione mediante IPP, antagonisti
del recettore H
2
o antiacidi).
Dopo PCI elettiva deve essere presa in considerazione la somministrazione di clopidogrel in associazione ad AVK IIa C
+ aspirinaper almeno 1 mese nel caso di impianto di stent metallico e pi a lungo termine invece nel caso
di impianto di stent medicato (3 mesi per gli stent medicati con sirolimus e 6 mesi per quelli medicati con paclitaxel).
Oltre tale periodo, pu essere continuata la terapia con AVK e clopidogrel 75 mg/die (o, in alternativa, aspirina
75-100 mg/die + gastroprotezione con IPP, antagonisti del recettore H
2
o antiacidi).
In presenza di FA, nei pazienti con SCA sottoposti o meno a PCI deve essere presa in considerazione la somministrazione IIa C
della triplice terapia (AVK, aspirina, clopidogrel) a breve termine (3-6 mesi) o pi a lungo termine in pazienti selezionati
a basso rischio emorragico, seguita da trattamento con AVK a lungo termine + clopidogrel 75 mg/die (o, in alternativa,
aspirina 75-100 mg/die + gastroprotezione con IPP, antagonisti del recettore H
2
o antiacidi).
Nei pazienti in terapia anticoagulante ad elevato rischio tromboembolico preferibile non sospendere la terapia, IIa C
utilizzando laccesso radiale come approccio di prima scelta anche quando i livelli di anticoagulazione sono
nel range terapeutico (INR 2-3).
Quando gli AVK sono somministrati in associazione a clopidogrel o aspirina a basse dosi, deve essere calibrata IIb C
accuratamente lintensit di anticoagulazione tale da mantenere lINR tra 2.0-2.5.
Nei pazienti con FA sottoposti a procedura di rivascolarizzazione chirurgica, nei primi 12 mesi deve essere presa in IIb C
considerazione la somministrazione di AVK in combinazione con un agente antipiastrinico, ma tale strategia non
stata ancora compiutamente valutata e risulta associata ad un aumentato rischio emorragico.
Nei pazienti con malattia vascolare stabile (<1 anno senza comparsa di eventi acuti) pu essere preso in considerazione IIb C
il trattamento con AVK in monoterapia e, in assenza di successivi eventi cardiovascolari, non deve essere prescritta
la concomitante somministrazione di farmaci antipiastrinici.
AVK, antagonisti della vitamina K; FA, fibrillazione atriale; INR, international normalized ratio; IPP, inibitori della pompa protonica; PCI, procedura corona-
rica percutanea; SCA, sindrome coronarica acuta.
a
b
c
La sera stessa dellintervento (o la mattina successiva) deve essere ripresa la TAO alla dose di mantenimento abituale IIa B
(senza dose di carico), ma solo in presenza di unadeguata emostasi.
I benefici, i rischi e la necessit della terapia antitrombotica devono essere rivalutati mediante controlli periodici. IIa C
Nei pazienti con FA che sono andati incontro ad ictus acuto o TIA, occorre procedere al trattamento dellipertensione IIa C
non controllata prima di instaurare la terapia antitrombotica ed eseguire un esame di imaging cerebrale (tomografia
computerizzata o risonanza magnetica) per escludere unemorragia intracranica.
In assenza di emorragia, la TAO deve essere iniziata circa 2 settimane dopo lictus, mentre in presenza di emorragia IIa C
non deve essere prescritta alcuna terapia anticoagulante.
In presenza di un infarto cerebrale esteso, deve essere presa in considerazione lopportunit di posticipare linizio IIa C
della TAO, in ragione del rischio di trasformazione emorragica.
Nei pazienti con FA che sono andati incontro a TIA acuto, la TAO deve essere instaurata il prima possibile a condizione IIa C
che non vi sia riscontro di infarto cerebrale o emorragia.
In alcuni pazienti con 1 fattore di rischio minore clinicamente rilevante, come i pazienti di sesso femminile di et <65 anni IIb C
con nessun altro fattore di rischio, pu essere presa in considerazione la somministrazione di aspirina invece della TAO.
Quando una procedura chirurgica necessita della sospensione della TAO per oltre 48h in pazienti ad alto rischio, IIb C
pu essere presa in considerazione la somministrazione di eparina non frazionata o di EBPM per via sottocutanea.
Nei pazienti con FA che sono andati incontro ad ictus ischemico o embolia sistemica durante trattamento con AVK ad IIb C
intensit standard di anticoagulazione (INR 2.0-3.0), pu essere presa in considerazione la possibilit di elevare lintensit
di anticoagulazione a valori massimi di INR target di 3.0-3.5 piuttosto che aggiungere un agente antipiastrinico.
AVK, antagonisti della vitamina K; CHADS
2
, cardiac failure, hypertension, age, diabetes, stroke (doubled); EBPM, eparina a basso peso molecolare; FA, fi-
brillazione atriale; HAS-BLED, hypertension, abnormal renal/liver function, stroke, bleeding history or predisposition, labile INR, elderly (>65), drugs/alcohol
concomitantly; TAO, terapia anticoagulante orale; TIA, attacco ischemico transitorio.
a
b
c
d
I fattori di rischio maggiori, che sono associati al rischio pi elevato di ictus nei pazienti con FA, comprendono pregressi eventi tromboembolici (ictus, TIA
o embolia sistemica), et 75 anni e stenosi mitralica reumatica. I fattori di rischio minori clinicamente rilevanti comprendono ipertensione, scompenso
cardiaco, disfunzione ventricolare sinistra moderato-severa (frazione di eiezione 40%) e diabete mellito (livello di evidenza A). Altri fattori di rischio mino-
ri clinicamente rilevanti comprendono il sesso femminile, let 65-74 anni e la malattia vascolare (infarto miocardico, placche aortiche complicate, malattia
carotidea, arteriopatia periferica). Questo approccio basato sui fattori di rischio pu essere anche indicato con lacronimo CHA
2
DS
2
-VASc [cardiac failure, hy-
pertension, age 75 (doubled), diabetes, stroke (doubled), vascular disease, age 65-74, and sex category (female)]. Questo schema consiste in un sistema a
punteggio con il quale vengono attribuiti 2 punti per pregresso ictus/TIA ed et 75 anni e 1 punto ciascuno per et 65-74 anni, storia di ipertensione, dia-
bete, recente scompenso cardiaco, malattia vascolare (infarto miocardico, placche aortiche complicate, arteriopatia periferica) e sesso femminile.
(segue)
121
Ictus silente
Tenuto conto che nei pazienti con FA lictus fondamental-
mente di natura embolica, il riscontro di embolia cerebrale asin-
tomatica dovrebbe identificare i pazienti che sono ad elevato ri-
schio tromboembolico. Le indagini effettuate mediante ima-
ging cerebrale (TC/RMN) mostrano unincidenza di ictus silenti
pi elevata nei pazienti con FA rispetto ai controlli in ritmo si-
nusale. Lultrasonografia Doppler transcranica pu consentire di
identificare i pazienti asintomatici con una fonte embolica atti-
va oppure quelli con pregresso ictus a rischio di recidive.
4.1.6.9 Flutter atriale
Il rischio di ictus correlato al flutter atriale stato valutato in
studi retrospettivi su ampie popolazioni di pazienti anziani, ri-
sultando simile a quello riscontrato in presenza di FA. Di con-
seguenza, per la profilassi antitrombotica nei pazienti con flut-
ter atriale valgono sostanzialmente le stesse linee guida sug-
gerite per i pazienti con FA.
4.1.7 Cardioversione
Essendo ormai riconosciuto che dopo cardioversione si verifi-
ca un aumento del rischio di complicanze tromboemboliche,
la terapia anticoagulante ritenuta indispensabile prima del-
la cardioversione elettiva della FA di durata >48h o di durata
imprecisabile. Sulla base di studi osservazionali di coorte, il
trattamento con AVK (INR 2.0-3.0) deve essere somministra-
to per almeno 3 settimane prima della cardioversione. La pro-
filassi antitrombotica raccomandata per la cardioversione
elettrica (CVE) e farmacologica della FA di durata >48h. La
somministrazione di AVK deve essere proseguita almeno per
4 settimane post-cardioversione per il rischio di eventi trom-
boembolici determinato da disfunzione auricolare sinistra o
da una transitoria compromissione della funzione contrattile
atriale (cosiddetto stunning atriale). Nei pazienti che pre-
sentano fattori di rischio per ictus o per recidive di FA, il trat-
tamento con AVK deve essere proseguito indefinitamente, a
prescindere dallapparente ripristino del ritmo sinusale dopo
cardioversione.
Nei pazienti con FA di durata <48h, la cardioversione pu
essere effettuata senza indugio contemporaneamente alla
somministrazione e.v. di ENF, seguita da EBPM per via infusi-
va o sottocutanea. Nei pazienti che presentano fattori di ri-
schio per ictus (vedi paragrafo 4.1.1), dopo la cardioversione
deve essere instaurata la TAO da proseguire poi indefinita-
mente. La somministrazione di ENF o EBPM deve essere man-
tenuta fino al raggiungimento del valore terapeutico di INR
(2.0-3.0). In assenza di fattori di rischio tromboembolico non
necessaria alcuna TAO.
I pazienti con FA >48h in condizioni emodinamiche insta-
bili (angina, infarto miocardico, shock o edema polmonare)
devono essere immediatamente sottoposti a cardioversione,
preceduta dalla somministrazione di ENF o EBPM. Dopo car-
dioversione deve essere iniziata la TAO, proseguendo la som-
ministrazione di eparina fino al raggiungimento del valore te-
rapeutico di INR (2.0-3.0). La durata della TAO (4 settimane o
indefinitamente) subordinata alla presenza di fattori di ri-
schio per ictus.
4.1.7.1 Cardioversione guidata dallecocardiografia
transesofagea
La durata della profilassi antitrombotica con la TAO, da instau-
rare obbligatoriamente 3 settimane prima della cardioversione,
clopidogrel, ENF o EBPM (come lenoxaparina) oppure bivali-
rudina e/o inibitori della glicoproteina IIb/IIIa. Limpianto di
stent medicati deve essere limitato alle particolari situazioni cli-
niche descritte in precedenza (vedi Tabella 11). preferibile
non interrompere la terapia anticoagulante e deve essere uti-
lizzato laccesso radiale come approccio di prima scelta.
Per quanto riguarda la gestione a medio e lungo termine,
durante il periodo iniziale (3-6 mesi) deve essere somministra-
ta la triplice terapia (AVK, aspirina, clopidogrel), che pu esse-
re eventualmente protratta in pazienti selezionati a basso ri-
schio emorragico. Nei pazienti ad elevato rischio di complican-
ze trombotiche e cardiovascolari [sulla base degli indici di ri-
schio GRACE (Global Registry of Acute Coronary Events) e TIMI
(Thrombolysis in Myocardial Infarction)], la terapia a lungo ter-
mine con AVK pu essere associata a clopidogrel 75 mg/die (o,
in alternativa, aspirina 75-100 mg/die accompagnata da ga-
stroprotezione) per 12 mesi.
4.1.6.7 Infarto miocardico acuto con sopraslivellamento
del tratto ST nei pazienti candidati a procedura coronarica
percutanea
Nella fase acuta, in questi pazienti vengono solitamente som-
ministrati aspirina, clopidogrel ed eparina e, in presenza di ele-
vato carico trombotico, pu essere preso in considerazione
luso in bail-out di bivalirudina e inibitori della glicoproteina
IIb/IIIa. Si consiglia fortemente di procedere alla rimozione mec-
canica del trombo (es. tramite tromboaspirazione). In ragione
del rischio emorragico correlato a tale associazione di farmaci
antitrombotici, nel caso di valori di INR >2 non devono essere
impiegati gli inibitori della glicoproteina IIb/IIIa e la bivalirudi-
na, se non per il solo uso in bail-out.
Per quanto riguarda la gestione a medio e lungo termine,
durante il periodo iniziale (3-6 mesi) deve essere somministra-
ta la triplice terapia (AVK, aspirina, clopidogrel), che pu esse-
re eventualmente protratta in pazienti selezionati a basso ri-
schio emorragico, seguita da trattamento con AVK a pi lungo
termine (12 mesi) in associazione con clopidogrel 75 mg/die (o,
in alternativa, aspirina 75-100 mg/die accompagnata da ga-
stroprotezione).
4.1.6.8 Ictus acuto
Lictus acuto rappresenta una delle prime manifestazioni
desordio pi comuni della FA, dato che laritmia spesso si svi-
luppa in maniera asintomatica. Sono disponibili solo pochi da-
ti che possano orientarne il trattamento, e la preoccupazione
ruota sul fatto che nelle 2 settimane successive allictus car-
dioembolico i pazienti sono a rischio estremamente elevato
di recidiva per effetto del carico tromboembolico. Cionono-
stante, nella fase acuta, la terapia anticoagulante pu causa-
re emorragia intracranica o portare alla trasformazione emor-
ragica dellinfarto.
Nei pazienti con FA che sono andati incontro ad ictus acu-
to o TIA, occorre procedere al trattamento dellipertensione
non controllata prima di instaurare la terapia antitrombotica
ed eseguire un esame di imaging cerebrale [TC o risonanza
magnetica nucleare (RMN)] per escludere unemorragia intra-
cranica. In assenza di emorragia, la terapia anticoagulante de-
ve essere iniziata dopo circa 2 settimane, mentre in presenza
di emorragia dovrebbe essere evitata. Nei pazienti con FA che
sono andati incontro a TIA acuto, la terapia anticoagulante de-
ve essere instaurata il prima possibile a condizione che non vi
sia riscontro di infarto cerebrale o emorragia.
122
sulti ben controllata, in quanto la cardioversione comportereb-
be un elevato rischio tromboembolico (Figura 5).
4.1.8 Strategie non farmacologiche di prevenzione
dellictus
Locclusione dellorifizio dellauricola sinistra, ritenuta la sede pi
comune di formazioni trombotiche, pu teoricamente contribui-
re ad evitare che si sviluppino trombi atriali o eventi ictali nei pa-
zienti con FA. Ciononostante, durante il follow-up nel 40% dei
casi si pu verificare unocclusione parziale, ci che rappresenta
un fattore di rischio per ictus. In particolare, i pazienti con con-
troindicazioni alla terapia anticoagulante cronica possono essere
potenziali candidati alla chiusura dellauricola sinistra. Lo studio
PROTECT AF (WATCHMANLeft Atrial Appendage Systemfor Em-
bolic PROTECTion in Patients with Atrial Fibrillation)
62
ha rando-
mizzato 707 pazienti a chiusura percutanea dellauricola sinistra
(mediante il dispositivo WATCHMAN) con successiva sospensio-
ne della terapia con warfarin o a trattamento con AVK (range INR
2-3). Lendpoint primario di efficacia (rappresentato da ictus, mor-
te cardiovascolare ed embolia sistemica) si verificato in modo si-
mile nei due gruppi, dimostrando la non inferiorit del dispositi-
vo WATCHMAN rispetto al trattamento con AVK (rapporto fra
tassi di incidenza 0.62; intervallo di credibilit al 95%0.35-1.25).
Nel gruppo trattato con il dispositivo stata riscontrata uninci-
denza pi elevata di eventi avversi relativi alla sicurezza, per la
maggior parte ascrivibili a complicanze periprocedurali.
pu essere ridotta una volta che sia stata esclusa allETE la pre-
senza di trombosi in atrio sinistro e in auricola sinistra. LETE, ol-
tre a rilevare la formazione di trombi in queste sedi, consente
anche di identificare la presenza di ecocontrasto spontaneo e
di placche aortiche complicate. La strategia ETE-guidata rac-
comandata in alternativa alla TAO di 3 settimane pre-cardio-
versione solo quando si possa disporre di personale esperto e
di unadeguata struttura, e nel caso sia necessaria una cardio-
versione precoce ma la TAO pre-cardioversione risulti imprati-
cabile per rifiuto del paziente o in presenza di rischio emorra-
gico o quando ancora vi sia un elevato rischio di formazioni
trombotiche in atrio sinistro o auricola sinistra
42
.
Una volta esclusa la presenza di trombi allETE, la sommini-
strazione di ENF o EBPM deve essere iniziata prima della car-
dioversione e continuata successivamente fino al raggiungi-
mento dellINR target con TAO.
Viceversa, se lETE evidenzia formazioni trombotiche in atrio
sinistro o in auricola sinistra, necessario proseguire il tratta-
mento con AVK (INR 2.0-3.0) per almeno 3 settimane, trascor-
se le quali deve essere ripetuto lesame ecocardiografico. Qua-
lora venga riscontrata la risoluzione del trombo, pu essere ef-
fettuata la cardioversione, proseguendo la TAO post-cardiover-
sione indefinitamente, mentre qualora persista levidenza di
formazioni trombotiche, la strategia rivolta al controllo del rit-
mo pu essere modificata in una strategia del controllo della
frequenza, specie quando la sintomatologia correlata alla FA ri-
Cardioversione della FA
Insorgenza FA <48h
S No
Eparina
Cardioversione
RS FA
Fattori di
rischio
S
No
S
No
No TAO a lungo termine
RS FA
Cardioversione
TAO per 4 settimane*
Considerare se indicata TAO a lungo termine
Fattori di rischio indicata TAO a lungo termine
Eparina No trombi in LAA Trombi in LAA
Se persistono trombi in LAA,
optare per il controllo
della frequenza
TAO nel range
terapeutico
per 3 settimane
TAO nel range terapeutico
per 3 settimane
Strategia guidata
dallETE
TAO standard o ETE
FA di recente insorgenza
Percorso standard
Strategia guidata dallETE
*La TAO deve generalmente
essere proseguita per 4
settimane postcardioversione,
salvo in caso di FA di recente
insorgenza e in assenza di
fattori di rischio.
TAO a lungo termine in
presenza di fattori di rischio
per ictus e/o rischio di FA
recidivante/trombosi
Figura 5. Cardioversione della fibrillazione atriale emodinamicamente stabile, il ruolo della cardioversione guida-
ta dallETE e la relativa strategia di anticoagulazione.
ETE, ecocardiografia transesofagea; FA, fibrillazione atriale; LAA, auricola atriale sinistra; RS, ritmo sinusale; TAO,
terapia anticoagulante orale.
123
solito pari a 80-100 b/min. In pazienti selezionati pu essere
utilizzato anche lamiodarone, soprattutto nei casi con funzio-
ne VS severamente depressa. Nella FA caratterizzata da una
bassa frequenza ventricolare pu essere indicata latropina e.v.
(0.5-2 mg), anche se molti pazienti con bradiaritmia sintomati-
ca possono invece richiedere cardioversione urgente o cardio-
stimolazione temporanea mediante posizionamento di un elet-
trocatetere in ventricolo destro.
Il trattamento acuto per il controllo della frequenza deve
generalmente essere seguito da una strategia di controllo del-
la frequenza a lungo termine; i dettagli relativi ai farmaci e ai
dosaggi da impiegare sono riportati nel paragrafo 4.3.2.
4.2.1.2 Cardioversione farmacologica
Molti episodi di FA terminano spontaneamente nellarco di po-
che ore o giorni. Quando ne sussista lindicazione medica (es.
nei pazienti severamente compromessi), in caso di persistenza
dei sintomi malgrado adeguato controllo della frequenza o
qualora la terapia sia rivolta al controllo del ritmo, si pu pro-
cedere a cardioversione farmacologica con una somministra-
zione iniziale in bolo di un farmaco antiaritmico.
Le percentuali di conversione a ritmo sinusale con i farma-
ci antiaritmici sono inferiori a quelle ottenibili con la CVE, ma
di contro tale tecnica non richiede sedazione o anestesia e pu
4.2 Trattamento della frequenza e del ritmo
4.2.1 Trattamento acuto della frequenza e del ritmo
Il trattamento acuto dei pazienti con FA dettato dalla neces-
sit di prevenire gli eventi tromboembolici e di migliorare la fun-
zionalit cardiaca. Il grado di severit dei sintomi correlati alla
FA dovrebbe orientare la decisione in merito alla strategia te-
rapeutica da adottare, nello specifico se procedere al ripristino
immediato del ritmo sinusale (nei pazienti gravemente com-
promessi) o al trattamento acuto della frequenza ventricolare
(nella maggior parte dei casi).
4.2.1.1 Trattamento acuto per il controllo della frequenza
ventricolare
Nei pazienti affetti da FA una frequenza ventricolare inappro-
priata ed un ritmo irregolare possono entrambi provocare la
comparsa di sintomi e di gravi alterazioni emodinamiche. Il ri-
scontro di una risposta ventricolare rapida necessita general-
mente di un trattamento acuto mirato al controllo della fre-
quenza ventricolare, mediante la somministrazione orale di be-
tabloccanti o calcioantagonisti non diidropiridinici nei pazienti
stabili o mediante la somministrazione e.v. di verapamil o me-
toprololo, in grado di rallentare velocemente la conduzione
atrioventricolare, nei pazienti severamente compromessi. In fa-
se acuta, il target di frequenza ventricolare da raggiungere di
Raccomandazioni per la terapia anticoagulante prima e dopo cardioversione
a
Livello
b
Ref.
c
Nei pazienti con FA di durata 48h o di durata imprecisabile, si raccomanda di instaurare la TAO (INR 2.0-3.0) almeno I B 63
3 settimane prima della cardioversione, da proseguire 4 settimane post-cardioversione, indipendentemente
dalla modalit utilizzata (elettrica o farmacologica per via e.v. od orale).
Nei pazienti con FA che a causa di condizioni emodinamiche instabili devono essere sottoposti a cardioversione I C
immediata/in emergenza, si raccomanda la somministrazione di eparina (ENF in bolo e.v. seguito da infusione,
o EBPM a dosi terapeutiche aggiustate secondo il peso).
Dopo cardioversione immediata/in emergenza, nei pazienti con FA di durata 48h o di durata imprecisabile I B 63
si raccomanda la somministrazione della TAO per almeno 4 settimane, analogamente a quanto previsto
per i pazienti sottoposti a cardioversione elettiva.
Nei pazienti con FA di durata <48h e ad elevato rischio di ictus, durante la cardioversione si raccomanda I B 47,54,63
la somministrazione di eparina e.v. o di EBPM a dosi terapeutiche aggiustate secondo il peso, seguita da TAO
a lungo termine con AVK (INR 2.0-3.0).
Dopo cardioversione immediata/in emergenza, nei pazienti con FA di durata 48h si raccomanda la somministrazione I B 63
della TAO per almeno 4 settimane, analogamente a quanto previsto per i pazienti sottoposti a cardioversione elettiva.
Nei pazienti ad elevato rischio di ictus si raccomanda la somministrazione della TAO a lungo termine con AVK (INR 2.0-3.0). I B 47,54,63
In alternativa alla TAO pre-cardioversione, si raccomanda la cardioversione ETE-guidata per poter escludere la presenza I B 42
di formazioni trombotiche in atrio sinistro e in auricola sinistra.
Nei pazienti nei quali lETE abbia escluso la presenza di formazioni trombotiche, si raccomanda di effettuare la I B 42
cardioversione eco-guidata immediatamente dopo la somministrazione di terapia anticoagulante con eparina, che deve
essere mantenuta fino a quando non viene instaurata la TAO, da proseguire per almeno 4 settimane post-cardioversione.
Nei pazienti sottoposti a strategia eco-guidata nei quali sia stata riscontrata la presenza di trombi allETE, si raccomanda I C
il trattamento con AVK (INR 2.0-3.0) per almeno 3 settimane, seguito dalla ripetizione dellesame ecocardiografico
per verificare la risoluzione delle formazioni trombotiche.
Per i pazienti con flutter atriale che devono essere sottoposti a cardioversione valgono le stesse raccomandazioni I C
suggerite per i pazienti con FA.
Nei pazienti con fattori di rischio per ictus o per recidive di FA, la TAO deve essere proseguita indefinitamente, IIa B 63
a prescindere dallapparente ripristino del ritmo sinusale dopo cardioversione.
Qualora lETE evidenzi la risoluzione delle formazioni trombotiche, deve essere effettuata la cardioversione ed instaurata IIa C
la TAO per 4 settimane o indefinitamente (se sono presenti fattori di rischio).
Qualora lETE evidenzi la persistenza delle formazioni trombotiche, pu essere presa in considerazione una strategia IIb C
alternativa (es. controllo della frequenza).
Nei pazienti con FA di durata certa <48h che non presentano fattori di rischio tromboembolico, durante la cardioversione IIb C
pu essere presa in considerazione la somministrazione di eparina e.v. o di EBPM a dosi terapeutiche aggiustate
secondo il peso, senza necessit di TAO post-cardioversione.
AVK, antagonisti della vitamina K; EBPM, eparina a basso peso molecolare; ENF, eparina non frazionata; ETE, ecocardiografia transesofagea; FA, fibrillazione
atriale; INR, international normalized ratio; TAO, terapia anticoagulante orale.
a
b
c
124
in 10-20 min) contro percentuali del 10-29% riportate nei pa-
zienti del gruppo placebo. Il propafenone ha unefficacia limi-
tata nella cardioversione della FA persistente e del flutter atria-
le e, come per la flecainide, deve essere evitato nei pazienti con
cardiopatia sottostante associata a disfunzione VS e ischemia.
Inoltre, essendo dotato di un certo effetto betabloccante, il pro-
pafenone deve anche essere evitato nei pazienti con grave
pneumopatia ostruttiva. Dopo somministrazione e.v. leffetto
si manifesta entro un tempo variabile da 30 min a 2h. Il pro-
pafenone efficace anche per via orale e, in questo caso, lef-
fetto si manifesta dopo 2-6h.
Lefficacia della terapia con amiodarone si osserva dopo
tempi medi di conversione pi lunghi rispetto alla flecainide e
al propafenone. La percentuale di successo a 24h nei pazienti
trattati con placebo risultata del 40-60%, mentre raggiunge
l80-90% dopo somministrazione di amiodarone. Nel breve-
medio termine, questo farmaco non in grado di conseguire il
ripristino del ritmo sinusale. A 24h lamiodarone ha dimostra-
to un effetto superiore al placebo o ad altri farmaci attivi sola-
mente in alcuni studi randomizzati.
Nei pazienti con FA di recente insorgenza, linfusione di ibu-
tilide alla dose di 1 mg in 10 min, ripetibile una seconda volta
dopo 10 min, ha dimostrato una percentuale di successo a 90
min di circa il 50% in diversi rigorosi studi randomizzati, con-
trollati con placebo o con gruppo di controllo attivo con far-
maci di cui erano noti i limitati effetti. Il tempo di conversione
a ritmo sinusale ~30 min. Leffetto collaterale pi rilevante
rappresentato dalla tachicardia ventricolare polimorfa, pi fre-
quentemente non sostenuta, che pu richiedere CVE, e si assi-
ste generalmente ad un prolungamento dellintervallo QTc di
circa 60 ms. Il farmaco comunque molto pi efficace per la
cardioversione del flutter atriale che della FA.
facilitare la scelta della terapia antiaritmica per la prevenzione
delle recidive di FA. Nei pazienti sottoposti a cardioversione far-
macologica, il farmaco deve essere quasi sempre somministra-
to sotto la diretta supervisione del medico oltre che sotto mo-
nitoraggio ECG che deve essere protratto anche dopo la fine
dellinfusione (per una durata pari alla met dellemivita di eli-
minazione del farmaco) allo scopo di identificare effetti pro-
aritmici negativi, quali proaritmie ventricolari, arresto sinusale o
blocco atrioventricolare. In alcuni pazienti selezionati ambula-
toriali pu essere indicata la cardioversione farmacologica per
via orale (cosiddetto approccio pill-in-the-pocket)
67
ma solo
dopo averne precedentemente testata la sicurezza in ambito
ospedaliero (vedi pag. ....). Per la cardioversione farmacologica
possono essere usati diversi agenti (Tabella 12).
La flecainide, somministrata per via e.v., uno dei farma-
ci di riconosciuta efficacia nel ripristinare il ritmo sinusale nei
pazienti con FA di breve durata (specie se <24h) con percentuali
di successo del 67-92% a 6h. La dose consigliata di 2 mg/kg
in 10 min. Nella maggior parte dei pazienti il ripristino del rit-
mo sinusale avviene entro 1h dalla somministrazione e.v. Rara-
mente questo farmaco efficace nellinterrompere il flutter
atriale o la FA persistente.
La somministrazione orale di flecainide pu risultare effica-
ce nella FA di recente insorgenza, ai dosaggi raccomandati di
200-400 mg (vedi anche lapproccio pill-in-the-pocket). Tale
farmaco deve essere evitato nei pazienti con cardiopatia sotto-
stante associata a disfunzione VS e ischemia.
Numerosi studi randomizzati e controllati con placebo han-
no dimostrato che il propafenone in grado di ripristinare il
ritmo sinusale in pazienti con FA di recente insorgenza. Nel-
larco di poche ore, le percentuali di successo sono risultate
comprese tra 41% e 91% per la cardioversione e.v. (2 mg/kg
Tabella 12. Farmaci e dosaggi per la cardioversione farmacologica della fibrillazione atriale (di recente insorgenza).
Farmaco Dose iniziale Dosi successive Rischi
Amiodarone 5 mg/kg e.v. in 1h 50 mg/h Flebite, ipotensione. Rallenta la frequenza ventricolare. Tardiva conversione
della FA a ritmo sinusale.
Flecainide 2 mg/kg e.v. in 10 min NA Non indicata nei pazienti con cardiopatia strutturale importante; pu prolungare
oppure la durata del QRS e quindi dellintervallo QT; pu occasionalmente aumentare
200-300 mg per os la frequenza ventricolare per effetto della conversione a flutter atriale
e della conduzione atrioventricolare 1:1.
Ibutilide 1 mg e.v. in 10 min 1 mg e.v. in 10 min, Pu provocare un prolungamento dellintervallo QT e torsioni di punta;
ripetibile dopo 10 min occorre tenere sotto controllo eventuali anomalie delle onde T-U
con prolungamento del QT. Rallenta la frequenza ventricolare.
Propafenone 2 mg/kg e.v. in 10 min Non indicato nei pazienti con cardiopatia strutturale importante; pu prolungare
oppure la durata del QRS; rallenta leggermente la frequenza ventricolare ma pu
450-600 mg per os occasionalmente aumentare la frequenza ventricolare per effetto della
conversione a flutter atriale e della conduzione atrioventricolare 1:1.
Vernakalant 3 mg/kg e.v. in 10 min La seconda infusione Valutato solo in trial clinici; stato approvato di recente
68-70a
.
di 2 mg/kg e.v. in 10
min somministrabile
dopo 15 min
FA, fibrillazione atriale; NA, non applicabile.
a
il vernakalant stato di recente sottoposto allapprovazione della European Medicines Agency (EMEA) quale farmaco per la rapida cardioversione a ritmo
sinusale della FA negli adulti (7 giorni nei pazienti non chirurgici; 3 nei pazienti chirurgici)
68,69
. Nello studio AVRO (A Phase III prospective, randomized,
double-blind, Active-controlled, multi-center, superiority study of Vernakalant injection versus amiodarone in subjects with Recent Onset atrial fibrillation),
di confronto diretto tra vernakalant e amiodarone, il vernakalant si dimostrato molto pi efficace dellamiodarone nella conversione rapida a ritmo sinu-
sale della FA (51.7 vs 5.7% a 90 min dallinizio della terapia; p<0.0001)
70
. Il farmaco deve essere somministrato per infusione e.v. (3 mg/kg in 10 min), se-
guita a distanza di 15 min, quando necessario, da una seconda infusione e.v. (2 mg/kg in 10 min). Il vernakalant controindicato nei pazienti con pressio-
ne arteriosa sistolica <100 mmHg, grave stenosi aortica, scompenso cardiaco (classe NYHA III/IV), sindrome coronarica acuta nei precedenti 30 giorni e pro-
lungamento dellintervallo QT. Prima della sua somministrazione, necessario assicurarsi che i pazienti siano adeguatamente idratati, cos come opportu-
no sottoporre i pazienti a monitoraggio ECG ed emodinamico. Nei pazienti che non rispondono alla terapia pu essere presa in considerazione la cardio-
versione elettrica. Il farmaco non controindicato nei pazienti con malattia coronarica stabile, cardiopatia ipertensiva o scompenso cardiaco lieve. Deve an-
cora essere definita lindicazione clinica per questo farmaco, ma verosimilmente sar utilizzato in acuto per linterruzione della FA di recente insorgenza nei
pazienti con FA isolata o con FA associata ad ipertensione, coronaropatia o scompenso cardiaco lieve-moderato (classe NYHA I/II).
125
le (71 vs 49%), risultata associata a tachicardia ventricolare
non sostenuta nel 10% dei casi.
Dato che questi studi non consentono di poter trarre con-
clusioni definitive in merito alla diversa efficacia di questi far-
maci, la scelta andr effettuata sulla base delle controindica-
zioni, degli effetti collaterali e/o dei costi.
In sintesi, nella FA di recente insorgenza (in genere <48h),
quando ritenuta opportuna pu essere tentata la cardioversio-
ne farmacologica con flecainide o propafenone e.v. (in caso di
cardiopatia strutturale sottostante lieve o assente) o con amio-
darone (in presenza di cardiopatia strutturale) (Figura 6), pre-
vedendo percentuali di conversione 50% in un arco temporale
compreso fra ~15 e 120 min. Libutilide, seppur efficace, pu
indurre gravi effetti proaritmici
2
.
4.2.1.3 Approccio pill-in-the-pocket
A livello intraospedaliero, il propafenone per via orale risulta-
to efficace nel ripristinare il ritmo sinusale a 3h nel 45% dei pa-
zienti (55/119) contro il 18% (22/121) del gruppo placebo. In
studi di dimensioni pi piccole, il propafenone e la flecainide
hanno dimostrato unefficacia analoga.
Altri farmaci (vedi nota
a
della Tabella 12)
Uno studio ha confrontato gli effetti del placebo con due dif-
ferenti dosaggi di sotalolo, riportando percentuali di successo
rispettivamente del 14% (2/14 pazienti), 11% (2/11 pazienti) e
13% (2/16 pazienti), senza differenze significative.
In un altro studio che comprendeva 79 pazienti con FA (ma
senza gruppo di controllo), nel 13% dei casi stata ottenuta la
cardioversione a ritmo sinusale dopo somministrazione e.v. del be-
tabloccante metoprololo, mentre mancano in letteratura report
di una qualche rilevanza per quanto riguarda limpiego di ateno-
lolo, carvedilolo, bisoprololo, propranololo, timololo ed esmololo.
Non esistono trial randomizzati controllati di adeguate di-
mensioni che abbiano paragonato lefficacia del verapamil con
il placebo, ma solo alcuni studi di confronto con flecainide,
esmololo e propafenone che hanno riportato percentuali di
conversione a ritmo sinusale rispettivamente del 6%, 12% e
14% in 17, 24 e 29 pazienti del gruppo trattato con verapamil.
La digossina non in grado di interrompere la FA. Come
dimostrato da uno studio condotto su 239 pazienti affetti da FA
della durata <7 giorni, le percentuali di cardioversione a 16h
sono state del 46% nel gruppo placebo e del 51% nel gruppo
trattato con digossina; in due ulteriori studi di 40 e 82 pazien-
ti ciascuno, la cardioversione stata ottenuta rispettivamente
(placebo vs digossina) nel 40 vs 47% e nel 14 vs 32% dei casi.
In conclusione, i dati attuali depongono sostanzialmente
per linefficacia della digossina. Analogamente, le percentuali di
cardioversione riportate con la somministrazione di verapamil
suggeriscono un effetto praticamente trascurabile di tale far-
maco, anche se a fronte di unevidenza pi limitata rispetto a
quanto documentato per la digossina. In un singolo studio il
sotalolo risultato inefficace, mentre mancano dati sullajma-
lina. Il metoprololo risultato di nessuna efficacia nellunico
studio disponibile, mentre non vi sono dati in merito agli altri
farmaci betabloccanti.
Studi di confronto tra farmaci
Sono stati condotti diversi studi di confronto tra flecainide e
propranololo, ma solamente uno ha dimostrato delle percen-
tuali di cardioversione pi elevate con luso della flecainide (ri-
spettivamente, 90 vs 64%). Libutilide, seppur maggiormente
efficace rispetto al propafenone nel ripristinare il ritmo sinusa-
Raccomandazioni per la cardioversione farmacologica
a
Livello
b
Ref.
c
Nei pazienti con FA di recente insorgenza senza cardiopatia strutturale, quando ritenuta opportuna, si raccomanda I A 71-73
la cardioversione farmacologica con flecainide o propafenone e.v.
Nei pazienti con FA di recente insorgenza e cardiopatia strutturale si raccomanda la cardioversione farmacologica I A 74-76
con amiodarone e.v.
In pazienti selezionati con FA di recente insorgenza senza cardiopatia strutturale deve essere presa in considerazione IIa B 67
la cardioversione farmacologica con carico orale di flecainide o propafenone in monosomministrazione (approccio
pill-in-the-pocket), ma solo dopo averne precedentemente testata la sicurezza in ambiente medico protetto.
Nei pazienti con FA di recente insorgenza e cardiopatia strutturale, ma senza ipotensione o scompenso cardiaco IIb A 71,77
conclamato, pu essere presa in considerazione libutilide. Gli elettroliti sierici e lintervallo QTc devono essere
nella norma ed i pazienti devono essere sottoposti a stretto monitoraggio durante linfusione e nelle 4h successive
per il rischio di effetti proaritmici.
Non raccomandato luso di digossina (livello di evidenza A), verapamil, sotalolo, metoprololo (livello di evidenza B), III A/B/C
altri betabloccanti e ajmalina (livello di evidenza C) in quanto inefficaci nella cardioversione a ritmo sinusale della FA
di recente insorgenza.
FA, fibrillazione atriale.
a
b
c
FA di recente insorgenza (<48h)
Instabilit emodinamica
No
No
S
S
Cardiopatia strutturale Cardioversione elettrica
Amiodarone e.v. Flecainide e.v. o
propafenone e.v.
Ibutilide e.v.
Figura 6. Cardioversione elettrica e farmacologica della fibrillazione
atriale (FA) di recente insorgenza nei pazienti candidati a cardiover-
sione farmacologica.
126
mento antero-posteriore comunque pi efficace del posizio-
namento antero-laterale
78
. Se laritmia persiste dopo leroga-
zione dei primi shock, occorre riposizionare gli elettrodi e ripe-
tere la cardioversione.
Nei pazienti emodinamicamente stabili senza cardiopatia
sottostante importante la CVE pu essere effettuata a livello
ambulatoriale sotto monitoraggio ECG ed emodinamico per 3h
dopo la procedura.
La CVE interna pu essere utile in certe particolari situazio-
ni, ad esempio quando il paziente debba essere sottoposto ad
una procedura invasiva e gli elettrocateteri possono cos esse-
re posizionati senza ulteriori accessi vascolari, ma di fatto tale
modalit di cardioversione stata pressoch abbandonata, sal-
vo che nei pazienti portatori di dispositivi di defibrillazione im-
piantabili.
Complicanze
I rischi e le complicanze correlati alla CVE sono costituiti fonda-
mentalmente dallo sviluppo di eventi tromboembolici o di arit-
mie post-procedura e dai rischi derivanti dallanestesia genera-
le. La procedura associata ad un rischio dell1-2% di trombo-
embolismo, percentuale che scende quando sia stata instaura-
ta unadeguata anticoagulazione nelle settimane precedenti la
cardioversione o quando sia stata esclusa la presenza di trombi
in atrio sinistro prima della procedura. Le ustioni della cute so-
no una complicanza frequente. Nei pazienti con malattia del no-
do del seno, specialmente se anziani e affetti da cardiopatia
strutturale, si pu verificare arresto sinusale prolungato senza
adeguato ritmo di scappamento. La presenza di ipokaliemia o
intossicazione da digitale o la mancata sincronizzazione posso-
no favorire linsorgenza di pericolose aritmie, come tachicar-
dia/fibrillazione ventricolare. Il paziente pu andare incontro ad
ipossia o ipoventilazione per effetto della sedazione, mentre pi
raramente si verificano ipotensione ed edema polmonare.
La cardioversione nei pazienti portatori di pacemaker
e defibrillatori impiantabili
Le placche degli elettrodi devono essere posizionate ad una di-
stanza di almeno 8 cm dalla batteria del pacemaker; racco-
mandata la posizione antero-posteriore. Preferibilmente devo-
Secondo quanto documentato da uno studio di medie di-
mensioni, lautosomministrazione per via orale di propafenone
(450-600 mg) o flecainide (200-300 mg) al di fuori del conte-
sto ospedaliero sicura (trasformazione della FA in flutter atria-
le a conduzione rapida in 1/569 episodi) ed efficace (94%,
534/569 episodi)
67
.
Questo approccio pu essere adottato in pazienti selezio-
nati e fortemente sintomatici che presentano rare recidive di
FA (es. una volta al mese o allanno). Al fine di poter attuare il
trattamento pill-in-the-pocket, necessario valutarne le in-
dicazioni e le controindicazioni in ciascun paziente e testarne
prima lefficacia e la sicurezza in ambito ospedaliero. I pazien-
ti devono essere istruiti ad assumere la flecainide o il propafe-
none al momento della comparsa dei sintomi di FA.
4.2.1.4 Cardioversione elettrica
La CVE rappresenta un metodo efficace per la conversione del-
la FA a ritmo sinusale.
Procedura
Ad eccezione dei casi in cui sia stata documentata unadegua-
ta anticoagulazione per un periodo di 3 settimane o il pazien-
te presenti FA di durata certa <48h, deve essere eseguito un
esame ETE per escludere la formazione di trombi atriali (Figura
5). Qualora si verifichi asistolia o bradicardia, pu essere ne-
cessario procedere al posizionamento di un elettrocatetere per
stimolazione od utilizzare le piastre per la stimolazione esterna.
Il successo della CVE viene decretato dallinterruzione del-
la FA che coincide con la comparsa di una o pi onde P conse-
cutive dopo lerogazione dello shock. Levidenza disponibile de-
pone maggiormente per luso di defibrillatori che generano una
forma donda bifasica, in quanto richiedono energie di con-
versione pi basse e sono pi efficaci rispetto ai defibrillatori
ad onda monofasica. Lutilizzo di un apparecchio con forma
donda bifasica per la CVE della FA risultato associato in vari
studi ad un significativo aumento delle percentuali di successo
dopo lerogazione del primo shock.
Allo stato attuale, vi sono due posizioni standard che ven-
gono pi frequentemente adottate per posizionare gli elettro-
di, anche se diversi studi hanno dimostrato che il posiziona-
Raccomandazioni per la cardioversione elettrica
a
Livello
b
Ref.
c
Nei pazienti con FA e ischemia miocardica in atto, ipotensione sintomatica, angina o scompenso cardiaco si raccomanda I C
di procedere a CVE immediata in presenza di rapida frequenza ventricolare non prontamente responsiva alle misure
farmacologiche.
Nei pazienti con FA e preeccitazione ventricolare si raccomanda di procedere a CVE immediata in presenza di tachicardia I B 82
rapida o instabilit emodinamica.
Nei pazienti con FA deve essere presa in considerazione la CVE elettiva per iniziare una strategia di controllo del ritmo IIa B 46,78,83
a lungo termine.
Per aumentare le probabilit di successo della CVE e prevenire le recidive di FA deve essere preso in considerazione IIa B 79-81
il pretrattamento con amiodarone, flecainide, propafenone, ibutilide o sotalolo.
Nei pazienti fortemente sintomatici e refrattari alle altre terapie pu essere valutata lopportunit di ripetute procedure IIb C
di CVE.
Per il controllo della frequenza pu essere preso in considerazione il pretrattamento con betabloccanti, diltiazem IIb C
o verapamil, anche se tuttora dubbia lefficacia di questi farmaci nel favorire il successo della CVE e prevenire
le recidive di FA.
La CVE controindicata nei pazienti con intossicazione da digitale. III C
CVE, cardioversione elettrica; FA, fibrillazione atriale.
a
b
c
127
Questi obiettivi non sono reciprocamente esclusivi, ma al
contrario possono essere perseguiti contemporaneamente, co-
s come la strategia iniziale pu essere differente dalla finalit
terapeutica a lungo termine. Nei pazienti con FA sintomatica
da diverse settimane, la terapia iniziale pu essere rivolta ad ot-
tenere unadeguata intensit di anticoagulazione e al control-
lo della frequenza, mentre lobiettivo a lungo termine quello
di ripristinare il ritmo sinusale. Se il controllo della frequenza
non determina un sufficiente miglioramento dei sintomi, il ri-
pristino del ritmo sinusale diviene un obiettivo a lungo termine
ben preciso. Qualora la FA induca ipotensione o un aggrava-
mento dello scompenso cardiaco pu essere necessario proce-
dere precocemente alla cardioversione; viceversa, nel paziente
anziano il miglioramento dei sintomi mediante il controllo del-
la frequenza pu dispensare il medico dal tentare di ripristina-
re il ritmo sinusale.
4.3.1 Controllo della frequenza e controllo del ritmo
In seguito alla comparsa di FA, la terapia iniziale deve sempre
prevedere un adeguato trattamento antitrombotico e il con-
trollo della frequenza ventricolare. Se il fine ultimo rappre-
sentato dal ripristino e dal mantenimento del ritmo sinusale, la
terapia per il controllo della frequenza deve essere mantenuta
durante tutto il follow-up, a meno che non si osservi un ritmo
sinusale costante. Lobiettivo terapeutico consiste nel raggiun-
gere un adeguato controllo della frequenza ventricolare ogni-
qualvolta sopraggiunga una recidiva di FA.
A seconda dellevoluzione clinica del paziente, la terapia
iniziale pu talvolta rivelarsi insufficiente, richiedendo di esse-
re integrata con farmaci e procedure rivolti al controllo del rit-
mo. La FA di lunga durata verosimilmente comporta maggiori
difficolt nel tentativo di mantenere il ritmo sinusale
23,84,85
, ma
non esistono dati clinici che linstaurazione precoce di una te-
rapia per il controllo del ritmo sia di qualche utilit o beneficio.
Ciononostante, probabile che convenga valutare lopportu-
nit di mantenere il ritmo sinusale nelle fasi precoci del tratta-
mento di un paziente con FA.
Studi clinici di confronto tra strategia di controllo
della frequenza e strategia di controllo del ritmo
Gli studi randomizzati di confronto tra la strategia di controllo
del ritmo e quella di controllo della frequenza nei pazienti con
FA sono riassunti nelle Tabelle 13 e 14
86-92
. Fra questi, lo studio
no essere erogati shock ad onda bifasica che richiedono ener-
gie di conversione pi basse. I pazienti pacemaker-dipendenti,
per i quali necessario prevedere un possibile aumento della
soglia di stimolazione, devono essere sottoposti ad accurato
monitoraggio. Dopo la procedura di cardioversione, il disposi-
tivo deve essere interrogato al fine di verificarne lappropriato
funzionamento.
Recidive dopo cardioversione
Le recidive aritmiche dopo CVE si dividono in tre fasi:
1. recidive immediate, ad insorgenza entro pochi minuti dalla CVE,
2. recidive precoci, ad insorgenza entro i primi 5 giorni dalla CVE,
3. recidive tardive, ad insorgenza successiva.
I fattori predisponenti sono let avanzata, la durata della FA
pre-cardioversione, la frequenza dei pregressi episodi recidi-
vanti, lingrandimento atriale sinistro, una ridotta funzionalit
atriale sinistra e la presenza di patologia coronarica, polmona-
re o valvolare mitralica. Battiti ectopici atriali con sequenza ci-
clo lungo-ciclo breve, una frequenza cardiaca accelerata e di-
sturbi della conduzione atriale possono anchessi aumentare il
rischio di recidive aritmiche.
Il pretrattamento con farmaci antiaritmici, quali amiodaro-
ne, ibutilide, sotalolo, flecainide e propafenone, pu favorire il
ripristino del ritmo sinusale
79-81
.
Alcuni pazienti fortemente sintomatici che vanno incontro
a rari episodi di FA (1 o 2 volte lanno) preferiscono di gran lun-
ga sottoporsi a ripetute procedure di cardioversione come stra-
tegia di controllo del ritmo a lungo termine piuttosto che op-
tare per il controllo della frequenza o per modalit alternative
di controllo del ritmo che potrebbero risultare fastidiose.
4.3 Trattamento a lungo termine
Trattamento generale
La gestione clinica del paziente con FA mira ai seguenti 5 obiet-
tivi:
1. prevenire gli eventi tromboembolici,
2. alleviare la sintomatologia,
3. trattare in maniera ottimale le coesistenti malattie cardiova-
scolari,
4. controllare la frequenza cardiaca,
5. correggere il disturbo del ritmo.
Raccomandazioni per il controllo della frequenza e il controllo del ritmo nella fibrillazione atriale
a
Livello
b
Ref.
c
Il controllo della frequenza rappresenta lapproccio iniziale per i pazienti anziani con FA e sintomatologia lieve (EHRA score 1). I A 86,87,90
Il controllo della frequenza deve essere mantenuto durante lintero periodo di controllo del ritmo al fine di garantire I A 86
un adeguato controllo della frequenza ventricolare durante le recidive di FA.
Si raccomanda il controllo del ritmo nei pazienti con FA sintomatica (EHRA score 2) malgrado adeguato controllo I B 3,46,93,
della frequenza. 94,96
Il controllo del ritmo deve essere preso in considerazione nei pazienti con FA e scompenso cardiaco correlato alla FA IIa B 93,94,97
al fine di migliorare la sintomatologia.
Il controllo del ritmo quale approccio iniziale deve essere preso in considerazione nei pazienti sintomatici di giovane et IIa C
nei quali non sia stato escluso il trattamento con ablazione transcatetere.
Il controllo del ritmo deve essere preso in considerazione nei pazienti con FA secondaria a un fattore scatenante o IIa C
ad un substrato precedentemente corretto (es. ischemia, ipertiroidismo).
EHRA, European Heart Rhythm Association; FA, fibrillazione atriale.
a
b
c
128
Tabella 13. Caratteristiche generali degli studi sul controllo del ritmo e sul controllo della frequenza in pazienti con fibrillazione atriale
86-92
.
Studio Ref. N. Et Follow-up Criteri di inclusione Outcome primario N. pazienti nei quali si verificato
pazienti (anni) (mesi) loutcome primario
Controllo della Controllo p
frequenza del ritmo
PIAF 92 252 61.0 1.0 FA persistente (7-360 giorni) Miglioramento dei sintomi 76/125 70/127 0.32
(2000) (60.8%) (55.1%)
AFFIRM 86 4060 69.7 3.5 FA parossistica o persistente, Mortalit per tutte le cause 310/2027 356/2033 0.08
(2002) et 65 anni, o rischio di (25.9%) (26.7%)
ictus o morte
RACE 87 522 68.0 2.3 FA persistente o flutter atriale Composito: mortalit, 44/256 60/266 0.11
(2002) per <1 anno e 1-2 cardiovascolare, SC congestizio, (17.2%) (22.6%)
cardioversioni in 2 anni e in emorragia grave, impianto di
terapia anticoagulante orale pacemaker, eventi tromboembolici,
gravi effetti avversi dei farmaci
antiaritmici
STAF 88 200 66.0 1.6 FA persistente (>4 settimane Composito: mortalit totale, 10/100 9/100 0.99
(2003) e <2 anni), dimensioni atrio complicanze cerebrovascolari, (10.0%) (9.0%)
sinistro >45 mm, classe NYHA RCP, eventi embolici
II-IV, FEVS <45%
HOT CAF 89 205 60.8 1.7 Primo episodio di FA Composito: mortalit, eventi 1/101 4/104 >0.71
(2004) persistente clinicamente tromboembolici, emorragia (1.0%) (3.9%)
conclamata (7 giorni e intracranica/maggiore
<2 anni), et 50-75 anni
AF-CHF 90 1376 66 3.1 FEVS 35%, sintomi di SC Mortalit cardiovascolare 175/1376 182/1376 0.59
(2008) congestizio, storia di FA (6h (25%) (27%)
o CVE negli ultimi 6 mesi)
J-RHYTHM 91 823 64.7 1.6 FA parossistica Composito: mortalit totale, 89/405 64/418 0.012
(2009) infarto cerebrale sintomatico, (22.0%) (15.3%)
embolia sistemica, emorragia
maggiore, ospedalizzazione per SC,
inabilit fisica/psicologica
AF-CHF, Atrial Fibrillation and Congestive Heart Failure; AFFIRM, Atrial Fibrillation Follow-up Investigation of Rhythm Management; CVE, cardioversione elet-
trica; FA, fibrillazione atriale; FEVS, frazione di eiezione ventricolare sinistra; HOT CAF, HOw to Treat Chronic Atrial Fibrillation; J-RHYTHM, Japanese
Rhythm Management Trial for Atrial Fibrillation; NYHA, New York Heart Association; PIAF, Pharmacological Intervention in Atrial Fibrillation; RACE, RAte
Control versus Electrical cardioversion for persistent atrial fibrillation; RCP, rianimazione cardiopolmonare; SC, scompenso cardiaco; STAF, Strategies of Tre-
atment of Atrial Fibrillation.
Tabella 14. Confronto degli outcome avversi negli studi sul controllo del ritmo e sul controllo della frequenza nei pazienti con fibrillazione atriale.
Studio Ref. Mortalit per tutte le cause Mortalit per cause Mortalit per cause Ictus Eventi Emorragie
(nei gruppi frequenza/ritmo) cardiovascolari extracardiache tromboembolici
PIAF (2000) 92 4 1/1 1
a
ND ND ND
AFFIRM (2002) 86 666 (310/356) 167/164 113/165 77/80 ND 107/96
RACE (2002) 87 36 18/18 ND ND 14/21 12/9
STAF (2003) 88 12 (8/4) 8/3 0/1 1/5 ND 8/11
HOT CAF (2004) 89 4 (1/3) 0/2 1/1 0/3 ND 5/8
AF-CHF (2008) 90 228/217 175/182 53/35 11/9 ND ND
AF-CHF, Atrial Fibrillation and Congestive Heart Failure; AFFIRM, Atrial Fibrillation Follow-up Investigation of Rhythm Management; HOT CAF, HOw to Treat
Chronic Atrial Fibrillation; ND, non determinato; PIAF, Pharmacological Intervention in Atrial Fibrillation; RACE, RAte Control versus Electrical cardioversion
for persistent atrial fibrillation; STAF, Strategies of Treatment of Atrial Fibrillation.
a
non riportato il numero totale dei pazienti.
Raccomandazioni per il controllo della frequenza in acuto
a
Livello
b
Ref.
c
In acuto, quando non presente preeccitazione, si raccomanda la somministrazione e.v. di betabloccanti o I A 100
calcioantagonisti non diidropiridinici al fine di rallentare la risposta ventricolare alla FA, riservando particolare attenzione
ai pazienti con ipotensione e scompenso cardiaco.
In acuto si raccomanda la somministrazione e.v. di digitale o amiodarone per il controllo della frequenza cardiaca I B 101
nei pazienti con FA e concomitante scompenso cardiaco o in presenza di ipotensione.
In presenza di preeccitazione ventricolare, sono da privilegiare i farmaci antiaritmici di classe I o lamiodarone. I C
In presenza di preeccitazione ventricolare, nei pazienti con FA sono controindicati i betabloccanti, i calcioantagonisti III C
non diidropiridinici, la digossina e ladenosina.
a
b
c
129
diovascolare grave o di comorbilit e lingrandimento dellatrio
sinistro, rappresenta un altro elemento determinante per deci-
dere se adottare una strategia di controllo della frequenza o
del ritmo.
Effetti sulla qualit di vita
Gli studi AFFIRM, RACE, PIAF (Pharmacological Intervention in
Atrial Fibrillation) e STAF (Strategies of Treatment of Atrial Fi-
brillation) se, da un lato, non hanno dimostrato alcuna diffe-
renza nella qualit di vita fra le due strategie di controllo della
frequenza o del ritmo, dallaltro hanno evidenziato una quali-
t di vita significativamente pi scadente nei pazienti affetti da
FA rispetto ai controlli sani. Le analisi post-hoc hanno rivelato
che il mantenimento del ritmo sinusale sembra favorire un mi-
glioramento della qualit di vita oltre ad essere associato ad
una riduzione della mortalit.
Gli strumenti utilizzati nei vari studi per valutare la qualit
di vita correlata alla FA sono ben lungi dallessere ottimali. Il
questionario Medical Outcomes Study Short-Form Health Sur-
vey (SF-36), pi frequentemente usato, serve a misurare la qua-
lit di vita in generale ma non i sintomi correlati alla FA in par-
ticolare. I questionari pi recenti sono maggiormente specifici
per la FA (University of Toronto AF Severity Scale e Canadian
Cardiovascular Society Severity in AF Scale, questultimo molto
simile allEHRA score
3,41
) e molti altri sono attualmente in cor-
so di validazione clinica. probabile che questi potranno fornire
una pi accurata valutazione sia della qualit di vita che del gra-
do di severit della sintomatologia nei pazienti con FA, anche
se non sono stati utilizzati negli studi pi importanti.
AFFIRM (Atrial Fibrillation Follow-up Investigation of Rhythm
Management) non ha evidenziato alcuna differenza nella mor-
talit per tutte le cause (outcome primario) e nellincidenza di
ictus tra i pazienti assegnati alluna o allaltra strategia
86
. Nello
studio RACE (RAte Control versus Electrical cardioversion for
persistent atrial fibrillation), il controllo della frequenza risul-
tato non inferiore al controllo del ritmo nella prevenzione del-
la mortalit e morbilit cardiovascolare (endpoint composito)
87
.
Lo studio AF-CHF (Atrial Fibrillation and Congestive Heart Fai-
lure) non ha riportato differenze nella mortalit cardiovascola-
re (outcome primario) fra i pazienti con FEVS 35%, sintomi di
scompenso cardiaco congestizio e storia di FA randomizzati al
controllo della frequenza o del ritmo, n per quanto riguarda
loutcome secondario rappresentato da morte per tutte le cau-
se e aggravamento dello scompenso cardiaco
90
.
Terapia personalizzata
La decisione di instaurare una terapia anche per il controllo del
ritmo deve essere presa su base individuale, vagliandone lop-
portunit nelle prime fasi della gestione del paziente con FA.
Prima di optare unicamente per una strategia di controllo del-
la frequenza a lungo termine, il medico deve valutare le even-
tuali ripercussioni che la FA permanente pu avere sul pazien-
te e le probabilit di successo del controllo del ritmo (Figura 7).
Il grado di severit della sintomatologia correlata alla FA (valu-
tato nel suo insieme con lEHRA score, Tabella 6), oltre allana-
lisi dei fattori che possono influire sullefficacia della terapia per
il controllo del ritmo come una lunga storia di ripetuti episodi
di FA, let avanzata, la presenza di coesistente malattia car-
Adeguata terapia antitrombotica
Valutazione clinica
Parossistica Persistente Permanente
Persistente di lunga durata
Controllo
della frequenza
Controllo del ritmo Persistenza dei sintomi
Insuccesso del controllo del ritmo
Figura 7. Scelta fra la strategia del controllo della frequenza e quella del controllo del ritmo. Il controllo
della frequenza necessario nella maggior parte dei pazienti con fibrillazione atriale (FA) a meno che la
risposta ventricolare durante FA non sia di per s bassa. Il controllo del ritmo pu essere aggiunto al con-
trollo della frequenza nei pazienti che permangano sintomatici nonostante un adeguato controllo della fre-
quenza ventricolare o quando sia stata adottata una strategia di controllo del ritmo sulla base di fattori
quali il grado di severit della sintomatologia, let meno avanzata o elevati livelli di attivit fisica. La FA
permanente viene trattata mediante una strategia di controllo della frequenza a meno che non sia consi-
derato possibile ripristinare il ritmo sinusale dopo che la FA sia stata riclassificata come persistente di lun-
ga durata. La FA parossistica il pi delle volte viene trattata mediante una strategia di controllo del rit-
mo, soprattutto se sintomatica e associata cardiopatia strutturale lieve o assente. Le linee continue indi-
cano la strategia terapeutica di prima scelta; le linee tratteggiate rappresentano opzioni di ripiego; le li-
nee puntinate indicano gli approcci alternativi che possono essere eventualmente presi in considerazione
in pazienti selezionati.
130
Implicazioni degli studi di confronto tra strategia di controllo
della frequenza e strategia di controllo del ritmo
Esiste un netto divario tra loutcome negativo dei pazienti con
FA rispetto a quelli in ritmo sinusale e i benefici percepiti dal
mantenimento del ritmo sinusale da una parte (vedi paragrafo
2.1) e, dallaltra, loutcome riportato in praticamente tutti i trial
di confronto tra la strategia di controllo della frequenza e quel-
la di controllo del ritmo
86,87,90
. Loutcome dello studio ATHENA
(A placebo-controlled, double-blind, parallel arm Trial to assess
the efficacy of dronedarone 400 mg bid for the prevention of
cardiovascular Hospitalization or death from any cause in pa-
tiENts with Atrial fibrillation/atrial flutter) rappresenta il primo
segnale a supporto del fatto che mantenere il ritmo sinusale
salvaguardando la sicurezza pu essere in grado di prevenire i
consistenti esiti sfavorevoli della FA
95
, anche se questo studio da
solo non sufficiente a colmare il divario. Si pu dedurre che il
controllo della frequenza costituisce una strategia ragionevole
nei pazienti anziani che presentano un grado accettabile di se-
verit dei sintomi correlati alla FA (EHRA score 1). La terapia per
il controllo del ritmo giustificata per conseguire un migliora-
mento della sintomatologia, ma non pu prescindere dalla te-
rapia antitrombotica o di controllo della frequenza, n dal trat-
tamento delleventuale cardiopatia sottostante. assoluta-
mente necessario che venga condotto uno studio controllato
volto a valutare gli effetti dellablazione transcatetere e di far-
maci antiaritmici con un miglior profilo di sicurezza sullout-
come cardiovascolare avverso, quali possibili soluzioni innova-
tive per il mantenimento del ritmo sinusale rispetto ad una stra-
tegia di controllo della frequenza.
4.3.2 Controllo della frequenza a lungo termine
Un ritmo irregolare ed una risposta ventricolare rapida posso-
no provocare linsorgenza di sintomi come palpitazioni, di-
spnea, affaticabilit e vertigini. Un adeguato controllo della fre-
quenza ventricolare pu migliorare la sintomatologia e le con-
Effetti sullo scompenso cardiaco e sulla funzione ventricolare
sinistra
Negli studi AFFIRM, RACE e AF-CHF non sono state riscontra-
te differenze tra i pazienti assegnati alla terapia per il controllo
della frequenza e quelli assegnati alla terapia per il controllo
del ritmo per quanto riguarda lincidenza di scompenso car-
diaco
86,87,90
. Alcuni sottostudi del RACE cos come la valutazio-
ne ecocardiografica di pazienti altamente selezionati con scom-
penso cardiaco sottoposti ad ablazione transcatetere della FA
suggeriscono che la funzione VS potrebbe rallentare il suo de-
clino o addirittura migliorare quando viene adottata la strate-
gia di controllo del ritmo
93,94
. Questi risultati, tuttavia, non han-
no trovato riscontro nellanalisi ecocardiografica dellAFFIRM.
Lo scompenso cardiaco pu svilupparsi o aggravarsi durante
entrambi i tipi di trattamento della FA per effetto della pro-
gressione della cardiopatia sottostante, del controllo inade-
guato della frequenza ventricolare in corso di recidiva o della
tossicit dei farmaci antiaritmici. Ne deriva, quindi, che sebbe-
ne pazienti selezionati possano mostrare una migliore funzio-
nalit VS durante terapia per il controllo del ritmo, la decisione
di perseguire il mantenimento del ritmo sinusale deve essere
motivata su base individuale.
Effetti sulla mortalit e sulle ospedalizzazioni
Nessuno dei trial di confronto tra strategia di controllo della fre-
quenza vs strategia di controllo del ritmo ha dimostrato il be-
neficio atteso sulla mortalit della terapia per il controllo del rit-
mo
86,87,90
. Una analisi post-hoc del database dellAFFIRM ha mo-
strato come gli effetti deleteri dei farmaci antiaritmici (associa-
ti ad un aumento della mortalit del 49%) siano stati tali da
annientare verosimilmente i benefici derivanti dal ritmo sinusa-
le (associato ad una riduzione della mortalit del 53%), men-
tre una analisi del database del RACE ha messo in evidenza co-
me la presenza di cardiopatia sottostante influisca sulla pro-
gnosi pi della FA di per s.
Raccomandazioni per il controllo della frequenza a lungo termine
a
Livello
b
Ref.
c
Nei pazienti con FA parossistica, persistente o permanente si raccomanda il controllo della frequenza con terapia I B 100
farmacologica (betabloccanti, calcioantagonisti non diidropiridinici o digitale da soli o in associazione). La scelta
del farmaco deve essere individualizzata, aggiustando il dosaggio per evitare la comparsa di bradicardia.
Nei pazienti che presentano sintomi correlati alla FA durante attivit fisica, occorre valutare se il controllo della frequenza I C
durante esercizio fisico sia adeguato, aggiustando la terapia per conseguire una risposta cronotropa fisiologica
ed evitare la comparsa di bradicardia.
In presenza di preeccitazione ventricolare associata a FA o anamnesi di FA, i farmaci da privilegiare per il controllo I C
della frequenza sono il propafenone e lamiodarone.
ragionevole iniziare il trattamento adottando una strategia che preveda un moderato controllo della frequenza, mirato IIa B 98
al raggiungimento di una frequenza cardiaca a riposo <110 b/min.
Quando i sintomi persistono o compare tachicardiomiopatia nonostante un moderato controllo della frequenza, IIa B 98
ragionevole adottare una strategia che preveda uno stretto controllo della frequenza, mirato al raggiungimento
di una frequenza cardiaca <80 b/min a riposo e <110 b/min durante esercizio fisico moderato. Una volta raggiunti tali
target di frequenza cardiaca, si raccomanda di eseguire un monitoraggio Holter delle 24h per valutarne la sicurezza.
Nella FA non permanente, ad eccezione dei pazienti in classe NYHA III-IV o con scompenso cardiaco instabile, IIa B 95,99,103
ragionevole conseguire il controllo della frequenza mediante la somministrazione di dronedarone.
Nei pazienti con scompenso cardiaco e disfunzione VS o sedentari (inattivi) indicato luso della digossina. IIa C
Il controllo della frequenza pu essere ottenuto con la somministrazione orale di amiodarone quando le altre modalit IIb C
si siano rivelate inefficaci o siano controindicate.
Nei pazienti con FA parossistica la digitale non deve essere usata in monoterapia per il controllo della frequenza III B 104
di risposta ventricolare.
FA, fibrillazione atriale; NYHA, New York Heart Association; VS, ventricolare sinistra.
a
b
c
131
dalla refrattariet del nodo atrioventricolare e dal tono simpa-
tico e parasimpatico. I farmaci pi comunemente impiegati so-
no i betabloccanti, i calcioantagonisti non diidropiridinici e la
digitale. Il trattamento acuto descritto nel paragrafo 4.2.1.
Talvolta pu essere necessaria una terapia dassociazione. An-
che il dronedarone pu risultare efficace nel ridurre la fre-
quenza cardiaca in caso di recidiva aritmica. Lamiodarone pu
essere indicato in alcuni pazienti che per una qualche ragione
sono refrattari al controllo della frequenza. La combinazione di
un betabloccante con la digitale pu avere effetti favorevoli nei
pazienti con scompenso cardiaco.
I farmaci per il controllo della frequenza sono i seguenti (Ta-
bella 15):
i betabloccanti possono essere particolarmente utili nel ca-
so di un aumento del tono adrenergico o in presenza di
ischemia miocardica sintomatica associata a FA. Durante
trattamento cronico, in diversi studi si sono dimostrati effi-
caci e sicuri quando confrontati con il placebo e la digossi-
na. Nello studio AFFIRM sono stati generalmente utilizzati
per conseguire un controllo stretto della frequenza. I do-
saggi dei betabloccanti di uso comune sono riportati nella
Tabella 15.
I calcioantagonisti non diidropiridinici (verapamil e
diltiazem) sono efficaci nel trattamento acuto e cronico
per il controllo della frequenza nella FA, ma devono es-
sere evitati nei pazienti con scompenso cardiaco da dis-
funzione sistolica in ragione del loro effetto inotropo ne-
gativo.
La digossina e la digitossina sono efficaci per il controllo
della frequenza cardiaca a riposo, ma non durante esercizio
fisico. Quando somministrate in associazione con un beta-
bloccante possono essere efficaci nei pazienti con o senza
scompenso cardiaco. La digossina deve essere sommini-
strata con grande cautela in quanto pu provocare (fatali)
effetti avversi. Talvolta, si possono verificare anche intera-
zioni con altri farmaci.
Il dronedarone efficace nel trattamento cronico per il
controllo della frequenza, in quanto in grado di ridurre si-
gnificativamente la frequenza cardiaca sia a riposo che du-
rante esercizio fisico. Esplica un effetto additivo con gli altri
dizioni emodinamiche, favorendo il riempimento ventricolare e
prevenendo la comparsa di tachicardiomiopatia.
Intensit della terapia per il controllo della frequenza
I livelli ottimali di controllo della frequenza cardiaca in termini
di morbilit, mortalit, qualit di vita e sintomatologia non so-
no stati ancora definiti. Sulla base del tipo di terapia instaura-
ta nello studio AFFIRM
86
, le linee guida precedenti raccoman-
davano uno stretto controllo della frequenza cardiaca, mirato al
raggiungimento di valori pari a 60-80 b/min a riposo e a 90-115
b/min durante esercizio fisico moderato. NellAFFIRM, uno
stretto controllo della frequenza ha comportato limpianto di
un pacemaker per la comparsa di bradicardia sintomatica in
147 pazienti (7.3%), mentre valori di frequenza cardiaca pi
elevati non sono risultati associati ad una prognosi infausta. Pi
recentemente, lo studio RACE II (RAte Control Efficacy in per-
manent atrial fibrillation) non ha evidenziato una superiorit
del controllo stretto rispetto al controllo moderato della fre-
quenza in 614 pazienti randomizzati ai due tipi di strategia
98
. In
presenza di FA, il controllo moderato della frequenza cardiaca
prevedeva come target terapeutico valori a riposo <110 b/min,
mentre il controllo stretto della frequenza cardiaca prevedeva
valori a riposo <80 b/min ed un adeguato aumento dei valori
durante esercizio fisico moderato
98
. Loutcome primario com-
posito si verificato in 81 pazienti (38 del gruppo con control-
lo moderato e 43 del gruppo con controllo stretto della fre-
quenza). Nei due gruppi di trattamento, i sintomi, gli eventi av-
versi e la qualit della vita sono risultati sovrapponibili. I pazienti
assegnati al controllo moderato della frequenza si sono recati
meno frequentemente in ospedale. Il RACE II ha dimostrato che
nei pazienti arruolati, presumibilmente senza sintomi gravi cor-
relati ad unelevata frequenza ventricolare, una terapia di mo-
derato controllo della frequenza sembra un approccio ragio-
nevole.
4.3.3 Terapia farmacologica per il controllo
della frequenza
Farmaci utilizzati per il controllo della frequenza
I pi importanti determinanti della frequenza ventricolare nel-
la FA sono rappresentati dalle caratteristiche di conduzione e
Tabella 15. Farmaci per il controllo della frequenza ventricolare.
Somministrazione e.v. Dose di mantenimento standard per via orale
Betabloccanti
Metoprololo CR/XL 2.5-5 mg 100-200 mg/die (RP)
Bisoprololo NA 2.5-10 mg/die
Atenololo NA 25-100 mg/die
Esmololo 10 mg NA
Propranololo 1 mg 10-40 mg tid
Carvedilolo NA 3.125-25 mg bid
Calcioantagonisti non diidropiridinici
Verapamil 5 mg 40 mg bid fino a 360 mg/die (RP)
Diltiazem NA 60 mg tid fino a 360 mg/die (RP)
Glicosidi digitalici
Digossina 0.5-1 mg 0.125 mg-0.5 mg/die
Digitossina 0.4-0.6 mg 0.05 mg-0.1 mg/die
Altri
Amiodarone 5 mg/kg in 1h e dose 100 mg-200 mg/die
di mantenimento 50 mg/h
Dronedarone
a
NA 400 mg bid
NA, non applicabile; RP, formulazione a rilascio prolungato.
a
solamente nei pazienti con fibrillazione atriale non permanente.
132
trattamento farmacologico per il controllo della frequenza, an-
che con terapia dassociazione, o quello per il controllo del rit-
mo e/o lablazione in atrio sinistro si siano dimostrate inefficaci.
In questi casi, lablazione del nodo atrioventricolare determina
un miglioramento della qualit di vita con tassi di mortalit pa-
ragonabili a quelli della popolazione generale. La scelta della
modalit di stimolazione pi idonea [VVI, DDD, terapia di resin-
cronizzazione cardiaca (TRC); pacemaker o defibrillatore im-
piantabile] dipende dalla forma di FA (parossistica, permanente
o persistente), dalla presenza e severit delle condizioni cardio-
vascolari associate, dalla FEVS e dalla presenza e severit dei sin-
tomi di scompenso cardiaco. ragionevole ipotizzare che, do-
po ablazione del nodo atrioventricolare, nei pazienti con dis-
funzione VS sia necessaria la stimolazione biventricolare al fine
di prevenire un deterioramento della funzione VS. Viceversa, nei
farmaci. altrettanto efficace anche nel ridurre la frequen-
za cardiaca in caso di recidiva aritmica, ma allo stato attua-
le non ne stato approvato luso nella FA permanente.
Lamiodarone un farmaco efficace per il controllo della
frequenza cardiaca. Somministrato per via e.v., ben tolle-
rato nei pazienti che presentano compromissione emodi-
namica. In teoria, pu essere anche utilizzato per il tratta-
mento cronico quando le misure convenzionali si siano ri-
velate inefficaci, ma pu provocare gravi effetti avversi di
natura extracardiaca, come disfunzione tiroidea e bradicar-
dia. Generalmente prescritto per il controllo del ritmo,
lamiodarone pu continuare ad essere somministrato in-
volontariamente per il controllo della frequenza una volta
che il paziente abbia sviluppato FA permanente. In questo
contesto, la somministrazione di amiodarone deve essere
interrotta, a meno che gli altri agenti dotati di un maggio-
re profilo di sicurezza non siano adatti.
Gli altri farmaci antiaritmici di classe I non sono efficaci per
il controllo della frequenza. Il sotalolo non deve essere prescritto
esclusivamente per il controllo della frequenza, anche se i suoi
effetti additivi possono rivelarsi vantaggiosi quando utilizzato
principalmente per il controllo del ritmo.
Come impostare il controllo della frequenza
Loutcome del RACE II insieme ad alcune precedenti osserva-
zioni di studi non randomizzati depongono per un approccio
iniziale di moderato controllo della frequenza, caratterizzato da
valori di frequenza cardiaca a riposo <110 b/min. I farmaci de-
vono essere somministrati a dosi aggiustate o, se necessario, in
associazione, fino al raggiungimento del target predefinito di
frequenza cardiaca. In caso di persistenza della sintomatologia,
in particolar modo quando questa risulti determinata da una
frequenza irregolare o elevata, deve essere instaurata una stra-
tegia di stretto controllo della frequenza fino al conseguimen-
to di condizioni di asintomaticit o tollerabilit dei sintomi o fi-
no a quando non venga documentato che la sintomatologia
riferibile alla patologia sottostante e non allirregolarit della
frequenza o del ritmo. Qualora sia stata adottata una strategia
di stretto controllo della frequenza (frequenza cardiaca <80
b/min a riposo e <110 b/min durante esercizio fisico di mode-
rata intensit), il paziente deve essere sottoposto a monitorag-
gio Holter delle 24h, in grado di rilevare leventuale presenza di
pause o bradicardia. Quando i sintomi sono correlati alleserci-
zio fisico, pu essere eseguito un test da sforzo (Figura 8). La
scelta di quali farmaci utilizzare per il controllo della frequenza
dipende dallet, dalla cardiopatia sottostante e dallobiettivo
terapeutico (Figura 9). In caso di persistenza della sintomatolo-
gia nonostante uno stretto controllo della frequenza pu esse-
re presa in considerazione la terapia per il controllo del ritmo.
4.3.4 Ablazione e modulazione del nodo
atrioventricolare
Lablazione del nodo atrioventricolare unopzione estrema-
mente efficace per il controllo della frequenza ventricolare nei
pazienti affetti da FA. Linduzione di blocco atrioventricolare
completo viene ottenuta in seguito ad arresto selettivo della
conduzione a livello del nodo atrioventricolare o del fascio di
His mediante catetere ablatore, utilizzando pi frequentemen-
te come fonte di energia lerogazione di radiofrequenza.
La procedura di ablazione del nodo atrioventricolare, essen-
do palliativa ma irreversibile, pu essere giustificata quando il
Figura 8. Livelli ottimali di controllo della frequenza cardiaca.
La scelta della terapia farmacologica dipende dallo stile di vita
e dalla patologia sottostante
Fibrillazione atriale
Stile di vita attivo Stile di vita non attivo
Patologie associate
Nessuna o
ipertensione
Scompenso cardiaco BPCO
Digitale Betabloccanti
Diltiazem
Verapamil
Digitale
Betabloccanti
Digitale
Diltiazem
Verapamil
Digitale
Betabloccanti
1selettivi*
Figura 9. Controllo della frequenza.
BPCO, broncopneumopatia cronica ostruttiva.
*nei pazienti con BPCO, quando la somministrazione di calcioanta-
gonisti non diidropiridinici e digossina non risultata efficace nel
conseguire un adeguato controllo della frequenza, possono essere
usate basse dosi di betabloccanti 1-selettivi. Nei pazienti non re-
sponsivi alla terapia con glicosidi, betabloccanti o calcioantagonisti
non diidropiridinici, viene utilizzato anche lamiodarone. Nei pazienti
con episodi recidivanti di fibrillazione atriale, per il controllo della
frequenza pu essere utilizzato anche il dronedarone.
133
portare una riduzione delle recidive di FA, ma non in gra-
do di eliminare il rischio di recidiva aritmica;
4. qualora un farmaco antiaritmico risulti inefficace, si pu
provare ad ottenere una risposta clinicamente accettabile
con un altro agente;
5. i farmaci antiaritmici hanno spesso effetti proaritmici o ef-
fetti collaterali extracardiaci;
6. la scelta del farmaco antiaritmico deve essere prevalente-
mente guidata da considerazioni inerenti pi alla sua sicu-
rezza che alla sua efficacia.
I singoli farmaci vengono discussi qui di seguito ed i relati-
vi svantaggi sono elencati nella Tabella 16.
I betabloccanti sono quasi del tutto inefficaci nel preveni-
re le recidive aritmiche, salvo in caso di tireotossicosi o FA in-
dotta dallo sforzo. In uno studio randomizzato su 394 pazien-
ti, stata riscontrata unincidenza di recidive di FA del 47.7%
nel gruppo assegnato a ricevere metoprololo contro il 59.9%
nel gruppo di controllo (p=0.005). Leffetto antiaritmico per-
cepito pu essere stato imputabile anche ad un miglior con-
trollo della frequenza che pu aver reso silenti gli episodi reci-
divanti di FA (vedi paragrafo 3.5).
Efficacia dei farmaci antiaritmici nella prevenzione
delle recidive di fibrillazione atriale
In una recente metanalisi di 44 studi randomizzati controllati che
hanno confrontato i farmaci antiaritmici vs placebo o nessuna
terapia
111
, i bloccanti dei canali del sodio con cinetica di legame
rapida (disopiramide, chinidina) o lenta (flecainide, propafeno-
ne) e gli agenti che agiscono bloccando esclusivamente i canali
del potassio (dofetilide), o con propriet anche betabloccanti (so-
talolo) o bloccanti i canali ionici con azione antiadrenergica
(amiodarone) hanno determinato una riduzione significativa del-
lincidenza delle recidive di FA. Nel complesso, limpiego dei far-
maci antiaritmici si traduce in una probabilit circa 2 volte supe-
pazienti che non presentano disfunzione VS resta tuttora da de-
finire lopportunit o meno della stimolazione biventricolare, in
quanto se da un lato alcuni dati ne hanno evidenziato i benefi-
ci
105
, dallaltro altri hanno riportato analoghi effetti favorevoli
con la stimolazione dallapice del ventricolo destro.
Modulazione del nodo atrioventricolare per il controllo
della frequenza
Studi preliminari e di piccole dimensioni indicano che la modu-
lazione del nodo atrioventricolare mediante ablazione transca-
tetere con radiofrequenza pu essere in grado di ridurre la fre-
quenza ventricolare e di migliorare i sintomi correlati alla FA.
Ciononostante, tale procedura non possiede endpoint predefi-
niti e, dato che lablazione del nodo ventricolare e limpianto di
pacemaker sembrano comunque superiori, la modulazione del
nodo atrioventricolare senza limpianto di pacemaker perma-
nente viene effettuata raramente.
4.3.5 Controllo del ritmo a lungo termine
4.3.5.1 Farmaci antiaritmici per il mantenimento del ritmo
sinusale
La ragione principale per iniziare una terapia di controllo del
ritmo quella di conseguire un miglioramento dei sintomi cor-
relati alla FA e questo spiega perch, in linea di massima, nei pa-
zienti asintomatici (o in quelli che diventano asintomatici in se-
guito ad adeguata terapia di controllo della frequenza) non de-
vono essere somministrati farmaci antiaritmici.
I principi alla base della terapia antiaritmica per il manteni-
mento del ritmo sinusale nella FA sono i seguenti:
1. il trattamento giustificato nel tentativo di migliorare i sin-
tomi correlati alla FA;
2. i farmaci antiaritmici hanno unefficacia limitata nel man-
tenere il ritmo sinusale;
3. una terapia antiaritmica clinicamente efficace pu com-
Raccomandazioni per lablazione del nodo atrioventricolare nei pazienti con fibrillazione atriale
a
Livello
b
Ref.
c
Lablazione del nodo atrioventricolare per il controllo della frequenza cardiaca deve essere presa in considerazione IIa B 106,107
quando la terapia farmacologica per il controllo della frequenza sia risultata inefficace o quando la terapia antiaritmica
non abbia avuto successo nel prevenire la FA o abbia causato gravi effetti collaterali o quando lablazione transcatetere
o chirurgica diretta alla cura della FA non sia indicata, sia risultata inefficace o sia stata rifiutata dal paziente.
Lablazione del nodo atrioventricolare deve essere presa in considerazione nei pazienti con FA permanente e indicazione IIa B 105,
a TRC (classe NYHA III o sintomi di classe IV nei pazienti ambulatoriali nonostante terapia medica ottimale, FEVS 35%, 108-110
durata del QRS 130 ms).
Lablazione del nodo atrioventricolare deve essere presa in considerazione nei pazienti non responsivi alla TRC IIa C
nei quali la FA impedisce unadeguata stimolazione biventricolare e lamiodarone inefficace o controindicato.
La stimolazione biventricolare dopo ablazione del nodo atrioventricolare deve essere presa in considerazione nei pazienti IIa C
affetti da una qualsiasi forma di FA con funzione VS severamente depressa (FEVS 35%) e gravi sintomi di scompenso
cardiaco (classe NYHA III-IV).
Lablazione del nodo atrioventricolare per il controllo della frequenza cardiaca pu essere presa in considerazione in caso IIb C
di sospetta tachicardiomiopatia e quando la terapia farmacologica per il controllo della frequenza sia risultata inefficace
o lablazione diretta della FA non sia indicata, sia risultata inefficace o sia stata rifiutata dal paziente.
Lablazione del nodo atrioventricolare con relativo impianto di un dispositivo per la TRC pu essere presa in IIb C
considerazione nei pazienti con FA permanente, FEVS 35%, in classe NYHA I-II in terapia medica ottimale per il
controllo della frequenza cardiaca quando la terapia farmacologica sia risultata inefficace o associata ad effetti collaterali.
Nei pazienti con FA, lablazione transcatetere del nodo atrioventricolare non deve essere eseguita se non dopo aver III C
precedentemente tentato una terapia farmacologica o lablazione transcatetere della FA per il controllo della FA e/o
della frequenza ventricolare.
FA, fibrillazione atriale; FEVS, frazione di eiezione ventricolare sinistra; NYHA, New York Heart Association; TRC, terapia di resincronizzazione cardiaca; VS,
ventricolare sinistra.
a
b
c
134
di 17-119. Nella maggior parte degli studi inclusi nella meta-
nalisi erano stati arruolati pazienti relativamente sani senza con-
comitante patologia cardiaca severa. Per quanto la mortalit ri-
portata sia stata bassa in tutti gli studi (0-4.4%), i bloccanti dei
canali del sodio con cinetica di dissociazione rapida (disopira-
mide fosfato, chinidina solfato) sono risultati associati ad un
aumento della mortalit [odds ratio (OR) 2.39; IC 95% 1.03-
5.59; p=0.04; numero di pazienti da trattare per osservare un
evento avverso=109].
riore di mantenimento del ritmo sinusale
112
. Lamiodarone ri-
sultato pi efficace degli agenti di classe I e del sotalolo.
In questa metanalisi il numero di pazienti da trattare in 1
anno per prevenire una recidiva stato 2-9. I casi di sospen-
sione della terapia a seguito della comparsa di effetti collatera-
li sono stati frequenti (1 su 9-27 pazienti) e tutti i farmaci, ad
eccezione dellamiodarone e del propafenone, hanno indotto
un aumento dellincidenza di episodi proaritmici
111
. Il numero di
pazienti da trattare per osservare un evento avverso risultato
Tabella 16. Dosaggi consigliati e principali avvertimenti per i farmaci antiaritmici di uso comune.
Farmaco Dosaggio Controindicazioni Caratteristiche ECG che Rallentamento della
e precauzioni maggiori depongono per una riduzione conduzione del nodo AV
del dosaggio o per
linterruzione della terapia
Disopiramide 100-250 mg tid Controindicato in caso di scompenso Intervallo QT >500 ms Nessuno
cardiaco da disfunzione sistolica.
Cautela in caso di concomitante terapia
con farmaci che allungano lintervallo QT.
Flecainide 100-200 mg bid Controindicato in caso di clearance della Prolungamento del QT >25% Nessuno
Flecainide XL 200 mg/die creatinina <50 mg/ml, malattia coronarica, rispetto al basale
ridotta FEVS.
Cautela in presenza di disturbi della
conduzione.
Propafenone 150-300 mg tid Controindicato in caso di malattia coronarica, Prolungamento del QT >25% Lieve
Propafenone SR 225-425 mg bid ridotta FEVS. rispetto al basale
d,l-Sotalolo 80-160 mg bid Cautela in presenza di disturbi della Intervallo QT >500 ms Simile ai betabloccanti a dosi
conduzione e danno renale. elevate
Controindicato in caso di ipertrofia VS
significativa, scompenso cardiaco da
disfunzione sistolica, preesistente intervallo
QT lungo, ipokaliemia, clearance
della creatinina <50 mg/ml.
Cautela nella regolazione del dosaggio in
presenza di disfunzione renale moderata.
Amiodarone 600 mg/die Cautela in caso di concomitante terapia Intervallo QT >500 ms 10-12 b/min in caso di FA
per 4 settimane, con farmaci che allungano lintervallo QT
400 mg/die o di scompenso cardiaco.
per 4 settimane, Ridurre il dosaggio degli AVK e
poi 200 mg/die della digitossina/digossina.
Dronedarone 400 mg bid Controindicato in caso di classe NYHA III-IV Intervallo QT >500 ms 10-12 b/min in caso di FA
o scompenso cardiaco instabile, concomitante
terapia con farmaci che allungano
lintervallo QT, potenti inibitori del CYP3A4,
clearance della creatinina <30 mg/ml.
Ridurre il dosaggio della digitossina/digossina
Un aumento della creatinina sierica
di 0.1-0.2 mg/ml frequente, ma non
indicativo di disfunzione renale.
AV, atrioventricolare; AVK, antagonisti della vitamina K; CYP, citocromo P; FA, fibrillazione atriale; FEVS, frazione di eiezione ventricolare sinistra; VS, ven-
tricolare sinistra.
Raccomandazioni per limpianto di pacemaker dopo ablazione del nodo atrioventricolare
a
Livello
b
Ref.
c
Limpianto di pacemaker per la resincronizzazione cardiaca pu essere preso in considerazione dopo ablazione del nodo IIb C
atrioventricolare nei pazienti affetti da una qualsiasi forma di FA, con funzione VS moderatamente depressa
(FEVS 45%) e lievi sintomi di scompenso cardiaco (classe NYHA II).
Limpianto di un pacemaker bicamerale (DDD) con funzione di cambio automatico della modalit di stimolazione IIb C
pu essere preso in considerazione dopo ablazione del nodo atrioventricolare nei pazienti con FA parossistica
e normale funzione VS.
Limpianto di un pacemaker monocamerale (VVIR) pu essere preso in considerazione dopo ablazione del nodo IIb C
atrioventricolare nei pazienti con FA persistente o permanente e normale funzione VS.
FA, fibrillazione atriale; FEVS, frazione di eiezione ventricolare sinistra; NYHA, New York Heart Association; VS, ventricolare sinistra.
a
b
c
135
Il sotalolo altrettanto efficace dellassociazione chinidina-
verapamil a dosi fisse nel prevenire le recidive di FA
83
, ma me-
no efficace dellamiodarone. Nello studio SAFE-T (Sotalol Amio-
darone atrial Fibrillation Efficacy Trial) questo farmaco risulta-
to non inferiore allamiodarone nel mantenimento del ritmo si-
nusale nel sottogruppo di pazienti con cardiopatia ischemica
(p=0.53)
46
. Gli effetti proaritmici del sotalolo sono conseguenti
ad un eccessivo prolungamento dellintervallo QT
115
e/o alla
comparsa di bradicardia. Ne deriva lobbligo di un accurato mo-
nitoraggio volto ad identificare leventuale prolungamento del
QT o la presenza di onde T-U anomale
114
. Nei pazienti con in-
tervallo QT della durata >500 ms occorre sospendere la sommi-
nistrazione di sotalolo o ridurne il dosaggio. I pazienti di sesso
femminile o che mostrano marcata ipertrofia VS, bradicardia se-
vera, aritmie ventricolari, disfunzione renale, ipokaliemia o ipo-
magnesemia sono a pi elevato rischio di proaritmie
45
.
Il dronedarone agisce su pi canali ionici (sodio, potassio
e calcio) ed esercita unazione antiadrenergica non competiti-
va. Analogamente al sotalolo, al propafenone e alla flecainide,
ha unefficacia inferiore allamiodarone nel mantenere il ritmo
sinusale
116
. Nello studio DIONYSOS (randomized Double blind
trial to evaluate efficacy and safety of drOnedarone [400 mg
bid] versus amiodaroNe [600 mg qd for 28 daYS, then 200 mg
qd thereafter] for at least 6 mOnths for the maintenance of Si-
nus rhythm in patients with atrial fibrillation), condotto su 504
pazienti con FA persistente, il dronedarone risultato meno ef-
ficace dellamiodarone, ma a fronte di una minore tossicit.
Lincidenza dellendpoint primario composito, definito come
prima recidiva di FA o sospensione prematura del farmaco in
studio, stata del 75% nel gruppo trattato con dronedarone e
del 59% nel gruppo trattato con amiodarone [hazard ratio (HR)
1.59; IC 95% 1.28-1.98; p<0.0001]. Le recidive di FA sono sta-
te pi frequenti nel gruppo randomizzato a dronedarone (36.5
vs 24.3%), mentre la sospensione prematura del trattamento
attivo tendeva ad essere pi frequente nel gruppo randomiz-
zato ad amiodarone (13.3 vs 10.4%). Lincidenza del principa-
le endpoint di sicurezza stata del 39.3% nel gruppo trattato
con dronedarone e del 44.5% nel gruppo trattato con amio-
darone (HR 0.80; IC 95% 0.60-1.07; p=0.129), dovuta al ri-
scontro di minori effetti indesiderati a livello tiroideo, neurolo-
gico ed oculare nel gruppo assegnato a dronedarone.
Il dronedarone dotato di un buon profilo di sicurezza nei
pazienti senza cardiopatia strutturale e in quelli stabili affetti da
scompenso cardiaco, dimostrando in particolar modo un ridot-
to potenziale proaritmico
95,99
. In due fondamentali studi di am-
pie dimensioni, risultato superiore al placebo nel manteni-
mento del ritmo sinusale in pazienti con recidive di FA
99
. In que-
sti studi, il dronedarone ha ridotto, rispetto al placebo, sia il
tempo medio alla prima ricorrenza di FA (116 vs 53 giorni; HR
0.75; IC 95% 0.65-0.87; p<0.0001) sia la frequenza ventrico-
lare durante gli accessi aritmici di FA o flutter atriale.
Lo studio ANDROMEDA (ANtiarrhythmic trial with DROne-
darone in Moderate-to-severe congestive heart failure Evalua-
ting morbidity DecreAse), condotto in pazienti in ritmo sinusa-
le con scompenso cardiaco severo, stato interrotto prematu-
ramente per un eccesso di mortalit nel gruppo randomizzato
a dronedarone
117
. Lo studio ha valutato gli effetti del droneda-
rone in pazienti con scompenso cardiaco sintomatico (classe
NYHA II-IV) associato a disfunzione VS severa che avessero pre-
sentato nellultimo mese almeno un episodio inquadrabile in
classe NYHA III-IV con conseguente ospedalizzazione. Nel grup-
po trattato con dronedarone la mortalit era prevalentemente
La flecainide, il propafenone, il sotalolo e lamiodarone so-
no i farmaci pi frequentemente utilizzati nella maggior parte
dei paesi europei. Negli ultimi anni luso della chinidina, il primo
farmaco disponibile fra quelli che agiscono bloccando i canali
del sodio, andato diminuendo in quanto pu causare un pro-
lungamento dellintervallo QT potenziando il rischio di torsione
di punta. La disopiramide non viene quasi mai utilizzata, ad ec-
cezione dei casi di FA da ipertono vagale, mentre la cibenzolina
e lidrochinidina sono impiegate solamente in alcuni paesi del-
lEuropa. Il dronedarone, un nuovo farmaco antiaritmico speci-
fico per il trattamento della FA, ora disponibile in molti paesi
europei, in Nord America e in qualche altra nazione.
La flecainide raddoppia la probabilit di mantenimento del
ritmo sinusale; inizialmente testata nella FA parossistica, uti-
lizzata anche per mantenere il ritmo sinusale dopo CVE. Pu
essere somministrata con sicurezza nei pazienti senza cardio-
patia strutturale importante, mentre non deve essere impiega-
ta nei pazienti con malattia coronarica o ridotta FEVS e richie-
de particolare cautela in caso di turbe della conduzione intra-
ventricolare, specie in presenza di blocco di branca sinistra.
Dopo linizio della terapia con flecainide si raccomanda un
monitoraggio ECG periodico e qualora si riscontri un allunga-
mento del QRS >25% rispetto al basale, indicativo di poten-
ziali effetti proaritmici, occorre interromperne la somministra-
zione o ridurne il dosaggio. Analogamente, la durata del QRS
deve essere monitorata anche dopo ogni incremento del do-
saggio. Si raccomanda inoltre di aumentare contemporanea-
mente la refrattariet del nodo atrioventricolare (vedi paragra-
fo 4.3.1) in quanto la flecainide, al pari del propafenone, pu
trasformare la FA in flutter atriale con il rischio di un potenzia-
le aumento della frequenza di risposta ventricolare.
Il propafenone efficace nel prevenire le recidive di FA ed
esplica anche una lieve attivit antiadrenergica. Pu essere som-
ministrato con sicurezza nei pazienti che non presentano car-
diopatia strutturale significativa, mentre analogamente alla fle-
cainide non deve essere impiegato nei pazienti con malattia co-
ronarica e ridotta FEVS. Vanno adottate le stesse misure caute-
lative previste per la flecainide.
La chinidina stata uno dei primi farmaci cardiovascolari
ad essere stato testato in maniera sistematica e prospettica. In
alcuni studi controllati ha dimostrato di essere in grado di con-
tribuire efficacemente a mantenere il ritmo sinusale, ma una
metanalisi ha evidenziato un eccesso di mortalit molto proba-
bilmente imputabile agli effetti proaritmici susseguenti ad un
prolungamento dellintervallo QT (torsione di punta). Attual-
mente, luso della chinidina stato pressoch abbandonato.
Lamiodarone pi efficace del propafenone e del sotalolo
nel prevenire le recidive di FA. Il numero di pazienti da trattare per
prevenire una recidiva 3 con amiodarone, 4 con flecainide, 5
con dofetilide e propafenone e 8 con sotalolo
111
. Lamiodarone
rappresenta una valida opzione terapeutica nei pazienti con re-
cidive frequenti e sintomatiche nonostante terapia con altri far-
maci antiaritmici e, a differenza della maggior parte degli altri
agenti, pu essere somministrato con sicurezza nei pazienti con
cardiopatia strutturale, compresi quelli affetti da scompenso car-
diaco
113
. Il rischio di insorgenza di proaritmie (torsione di punta)
correlato alluso dellamiodarone pi basso rispetto agli agen-
ti che agiscono bloccando esclusivamente i canali del potassio,
forse in virt della sua azione bloccante esercitata nei confronti
di pi canali ionici. Ad ogni modo, anche con lamiodarone so-
no stati osservati diversi effetti proaritmici
114
e, di conseguenza,
necessario uno stretto monitoraggio dellintervallo QT.
136
pu essere impiegato con relativa sicurezza nella malattia co-
ronarica. In Europa, per la maggior parte dei pazienti con car-
diopatia strutturale importante, in particolar modo scompen-
so cardiaco e ipertrofia VS, stato disponibile solamente
lamiodarone (a differenza del Nord America in cui veniva im-
piegata anche la dofetilide), verso il quale tuttavia si stanno
delineando motivi di preoccupazione circa il profilo di sicurez-
za a lungo termine nei pazienti con scompenso cardiaco in
classe NYHA III
120
.
difficile formulare delle raccomandazioni a favore delluso
dellamiodarone o del dronedarone nei pazienti con cardiopa-
tia strutturale. Infatti, se da un lato lamiodarone stato utiliz-
zato per anni senza riscontrare una sostanziale ed evidente tos-
sicit cardiaca, dallaltro quando impiegato ad alte dosi produ-
ce rilevanti effetti tossici, seppur di minore entit quando som-
ministrato alla dose 200 mg/die. Anche se lamiodarone non
mai stato oggetto di valutazione in studi randomizzati e con-
trollati con placebo di grandi dimensioni come lATHENA, al-
cune metanalisi
111,113,121,122
e alcuni modelli a effetti misti
123
non
hanno evidenziato alcun beneficio sulloutcome cardiovascola-
re. In ragione del miglior profilo di sicurezza e dei potenziali be-
nefici sulloutcome, come prima opzione preferibile utilizza-
re il dronedarone, quanto meno nei pazienti con FA sintomati-
ca e malattia cardiovascolare sottostante. Qualora il droneda-
rone dovesse risultare inefficace nel controllare i sintomi, pu
essere allora necessario introdurre lamiodarone.
Il dronedarone pu essere impiegato con sicurezza nei pa-
zienti con SCA, angina cronica stabile, cardiopatia ipertensiva
e scompenso cardiaco stabile in classe NYHA I-II, mentre non
deve essere somministrato in quelli con scompenso cardiaco in
fase di instabilit recente o in classe NYHA III-IV. Allo stato at-
tuale, non esistono dati sistematici sullimpiego del dronedaro-
ne nei pazienti con ipertrofia VS documentata o CMI.
Pazienti con ipertrofia ventricolare sinistra. Nei pazienti con
ipertrofia VS si ritiene che il sotalolo sia associato ad un au-
mento dellincidenza di proaritmie. Possono essere utilizzati la
flecainide e il propafenone, ma anche in questo caso sussisto-
dovuta ad un aggravamento dello scompenso cardiaco, men-
tre non sono stati osservati effetti proaritmici n unaumenta-
ta incidenza di morte improvvisa.
Nello studio ATHENA
95
, relativo ad una casistica di 4628 pa-
zienti con fattori di rischio cardiovascolare affetti da FA paros-
sistica o persistente o da flutter atriale, i pazienti sono stati ran-
domizzati a ricevere dronedarone 400 mg x 2/die o placebo.
Lendpoint primario (mortalit per tutte le cause od ospedaliz-
zazione per cause cardiovascolari) si verificato in 734 (31.9%)
pazienti in trattamento con dronedarone e in 917 (39.4%) pa-
zienti del gruppo placebo (HR 0.76; IC 95% 0.69-0.84;
p<0.0001). Nel gruppo dronedarone stata osservata una ri-
duzione in termini numerici degli eventi fatali, che tuttavia non
ha raggiunto la significativit statistica (HR 0.84; IC 95%0.66-
1.08; p=0.18). La mortalit cardiovascolare risultata pi bas-
sa con il dronedarone (2.7 vs 3.9%; HR 0.71; IC 95% 0.51-
0.98), mentre la mortalit verosimilmente correlata allo scom-
penso cardiaco risultata sovrapponibile a quella del gruppo
placebo (HR 0.95; IC 95% 0.49-1.85; p=0.89). Ad unanalisi
post-hoc dello studio stata evidenziata una riduzione del ri-
schio di ictus nei pazienti trattati con dronedarone, un benefi-
cio che si manifestato indipendentemente dal fatto che i pa-
zienti ricevessero o meno terapia antitrombotica. Questi risul-
tati sono stati osservati anche nei diversi sottogruppi (es. pa-
zienti con scompenso cardiaco o malattia coronarica).
Scelta del farmaco antiaritmico
La terapia antiaritmica volta alla prevenzione delle recidive di
FA deve essere vagliata inizialmente sulla base del miglior pro-
filo di sicurezza, anche se talvolta a fronte di una minore effi-
cacia, ricorrendo solo in un secondo momento alla scelta del
farmaco pi efficace ma meno sicuro. I pazienti con FA e car-
diopatia associata assente o lieve possono essere trattati in li-
nea di massima con qualsiasi farmaco antiaritmico che sia sta-
to approvato per il trattamento della FA. Nella maggior parte
dei pazienti vengono inizialmente somministrati i betabloccan-
ti al fine di regolarizzare la frequenza, riservando lamiodarone
ai pazienti con cardiopatia strutturale significativa o in caso di
insuccesso degli altri farmaci antiaritmici.
Pazienti con fibrillazione atriale e cardiopatia lieve o assen-
te (fibrillazione atriale isolata). Nei pazienti con cardiopatia lie-
ve o assente, i betabloccanti rappresentano lopzione iniziale
pi naturale per prevenire una recidiva quando la FA risulti cor-
relata a stress fisico o mentale (FA da ipertono simpatico), ma
in ragione della loro limitata efficacia in molti altri pazienti con
FA isolata, vengono generalmente prescritti la flecainide, il
propafenone, il sotalolo o il dronedarone. La disopiramide, per
i suoi potenti effetti anticolinergici, pu essere utile nella FA da
ipertono vagale (Figura 10)
118,119
.
Pazienti con cardiopatia sottostante. La malattia cardiova-
scolare stata convenzionalmente suddivisa in una serie di
substrati fisiopatologici (ipertrofia, ischemia e scompenso car-
diaco congestizio) (Figura 11), per ciascuno dei quali stato
raccomandato di evitare determinati farmaci. Studi condotti
con flecainide e propafenone in pazienti affetti da FA o da al-
tre aritmie hanno evidenziato una sostanziale tossicit dovu-
ta agli effetti proaritmici e/o inotropi negativi di questi farma-
ci. Il sotalolo determina un prolungamento dellintervallo QT
e favorisce linsorgenza di torsione di punta nei pazienti con
condizioni predisponenti, quali marcata ipertrofia VS e scom-
penso cardiaco. Alcuni studi che hanno arruolato pazienti con
infarto miocardico pregresso hanno mostrato che il sotalolo
Cardiopatia strutturale lieve o assente
Da ipertono
simpatico
Da ipertono
vagale
Indeterminata
Dronedarone
Flecainide
Propafenone
Sotalolo
Disopiramide Betabloccanti
Sotalolo
Dronedarone Amiodarone
Figura 10. Scelta del farmaco antiaritmico nei pazienti affetti da fi-
brillazione atriale con cardiopatia strutturale lieve o assente. La te-
rapia pu essere inizialmente definita sulla base del pattern di in-
sorgenza dellaritmia (da ipertono simpatico o vagale). I farmaci an-
tiaritmici sono elencati in ordine alfabetico allinterno di ciascun ri-
quadro.
137
presentata dal dronedarone che, in un ampio studio condotto
in una popolazione che comprendeva pazienti ipertesi con pos-
sibile ipertrofia VS, ha dimostrato un buon profilo di sicurezza
e tollerabilit, anche se non sono ancora disponibili dati defi-
no dei dubbi circa gli effetti proaritmici che possono produrre
questi farmaci, specie nei pazienti con marcata ipertrofia (spes-
sore parietale VS >1.4 cm secondo le precedenti linee guida) e
malattia coronarica associata. Unalternativa pu essere rap-
Cardiopatia lieve o assente Significativa cardiopatia sottostante
? Prevenzione del rimodellamento
ACEI/ARB/statine
Betabloccanti quando indicati
Trattamento della condizione sottostante e ? prevenzione/regressione
del rimodellamento ACEI/ARB/statine, betabloccanti quando indicati
HT CAD CHF
No IVS IVS NYHA I/II
stabile
NYHA III/IV
o NYHA II
instabile
Dronedarone
Dronedarone
Sotalolo Dronedarone
Amiodarone Amiodarone Amiodarone
Dronedarone/flecainide/
propafenone/sotalolo
Figura 11. Scelta del farmaco antiaritmico a seconda della patologia sottostante. I farmaci antia-
ritmici sono elencati in ordine alfabetico allinterno di ciascun riquadro.
ACEI, inibitori dellenzima di conversione dellangiotensina; ARB, antagonisti recettoriali dellan-
giotensina; CAD, malattia coronarica; CHF, scompenso cardiaco congestizio; HT, ipertensione; in-
stabile, aggravamento dello scompenso cardiaco nelle 4 settimane precedenti; IVS, ipertrofia
ventricolare sinistra; NYHA, New York Heart Association; ?, levidenza disponibile sullimpiego
della terapia upstream nella prevenzione del rimodellamento atriale tuttora controversa.
Raccomandazioni per la scelta del farmaco antiaritmico per il controllo della fibrillazione atriale
a
Livello
b
Ref.
c
Nei pazienti con FA, a seconda della cardiopatia sottostante, sono raccomandati i seguenti farmaci antiaritmici
per il controllo del ritmo:
amiodarone I A 46,111,125
dronedarone I A 95,99
flecainide I A 111,127
propafenone I A 111,125
d,l-sotalolo I A 46,83,111
Per il mantenimento del ritmo, lamiodarone pi efficace del sotalolo, del propafenone e della flecainide I A/C 46,111,
(per analogia), nonch del dronedarone (livello di evidenza A), ma in ragione dei suoi effetti tossici deve essere 121,125
somministrato solo quando gli altri agenti si siano dimostrati inefficaci o siano controindicati (livello di evidenza C).
Nei pazienti con scompenso cardiaco severo in classe NYHA III-IV o in classe NYHA II con aggravamento recente I B 126
(1 mese), lamiodarone il farmaco di prima scelta.
Nei pazienti senza cardiopatia strutturale significativa, la terapia antiaritmica iniziale deve essere scelta fra I A 95,99,111,
dronedarone, flecainide, propafenone o sotalolo. 125-127
I betabloccanti sono raccomandati per la prevenzione della FA da ipertono simpatico. I C
Quando un farmaco antiaritmico risulta inefficace nel ridurre lincidenza di recidive ad un livello clinicamente IIa C
accettabile, deve essere preso in considerazione limpiego di un altro agente antiaritmico.
Il dronedarone deve essere preso in considerazione per ridurre il rischio di ospedalizzazione nei pazienti IIa B 95,99
con fattori di rischio cardiovascolare affetti da FA non permanente.
I betabloccanti devono essere presi in considerazione per il controllo del ritmo (in aggiunta a quello della frequenza) IIa C
nei pazienti con un primo episodio di FA.
La disopiramide pu essere presa in considerazione nei pazienti con FA da ipertono vagale. IIb B 111,118,119
Il dronedarone non raccomandato per il trattamento della FA nei pazienti con scompenso cardiaco in classe III B 117,122
NYHA III-IV o in classe NYHA II con aggravamento recente (1 mese)
La terapia antiaritmica non raccomandata per il mantenimento del ritmo sinusale nei pazienti con malattia III C
del nodo del seno in fase avanzata o con disfunzione del nodo atrioventricolare a meno che non siano portatori
di pacemaker permanente.
FA, fibrillazione atriale; NYHA, New York Heart Association.
a
b
c
138
4.3.5.2 Ablazione transcatetere in atrio sinistro
Le strategie ablative sono state sviluppate con lintento di gua-
rire la FA in diverse popolazioni di pazienti. Il follow-up a lungo
termine di questi pazienti indica che se, da un lato, lablazione
transcatetere conferisce una maggiore probabilit di preservare
il ritmo sinusale rispetto ai farmaci antiaritmici, dallaltro le reci-
dive aritmiche tardive sono abbastanza frequenti
128
. La maggior
parte degli studi hanno arruolato pazienti con FA parossistica sin-
tomatica associata a cardiopatia strutturale lieve o assente.
Indicazioni
In linea di massima, lablazione transcatetere deve essere riser-
vata a quei pazienti con FA che, nonostante terapia medica ot-
timale, compresa quella per il controllo della frequenza e del
ritmo, presentano sintomatologia persistente. La decisione di
eseguire una procedura ablativa in un paziente sintomatico de-
ve tenere conto dei seguenti elementi:
1. stadio della patologia atriale (cio tipo di FA, dimensioni
atriali sinistre, storia di FA),
2. presenza e severit della cardiopatia sottostante,
3. potenziali alternative terapeutiche (farmaci antiaritmici,
controllo della frequenza),
4. preferenze del paziente.
Per ciascun paziente con FA sintomatica i potenziali bene-
fici che possono derivare dallablazione devono essere tali da
giustificare lesecuzione di questa complessa procedura, che
pu in alcuni casi associarsi a gravi complicanze. Lesperienza
delloperatore un elemento importante del processo decisio-
nale ogniqualvolta viene valutata lopportunit di avvalersi di
questa opzione terapeutica. Di fatto, negli studi dai quali emer-
gono le raccomandazioni a supporto dellablazione, le proce-
dure ablative sono state pressoch esclusivamente eseguite in
centri specializzati da operatori particolarmente esperti coa-
diuvati da uno staff altrettanto esperto, laddove la pratica cli-
nica quotidiana vede spesso coinvolti operatori meno prepara-
ti e maggiormente inesperti.
nitivi a riguardo. Lamiodarone deve essere preso in considera-
zione nel caso di recidive sintomatiche che compromettono la
qualit di vita del paziente.
Pazienti con malattia coronarica. La flecainide
124
e il propa-
fenone non devono essere prescritti nei pazienti con malattia
coronarica, mentre il sotalolo e il dronedarone rappresentano la
terapia di prima scelta. In ragione del suo profilo di sicurezza,
pu essere preferibile il dronedarone. A causa dei suoi effetti
collaterali a livello extracardiaco, lamiodarone deve essere in-
vece considerato come farmaco di ultima scelta.
Pazienti con scompenso cardiaco. Nei pazienti con scom-
penso cardiaco stabile in classe NYHA I-II gli unici due farmaci
disponibili in Europa che possono essere somministrati con si-
curezza sono il dronedarone e lamiodarone. Nei pazienti in
classe NYHA III-IV o con recente aggravamento (4 settimane)
dello scompenso cardiaco controindicato il dronedarone
117
e
deve essere utilizzato lamiodarone.
I risultati di recenti studi, in particolar modo quelli del-
lATHENA, hanno portato allaffermarsi di un nuovo paradig-
ma per il trattamento della FA, secondo cui la prevenzione del-
le ospedalizzazioni, sulla base di quanto dimostrato dallo stu-
dio ATHENA, pu rappresentare un obiettivo ancora pi im-
portante, tanto per il paziente quanto per il medico, del man-
tenimento del ritmo sinusale di per s, specie nei casi di con-
comitante somministrazione di altre terapie prognosticamente
rilevanti (terapia anticoagulante, per il controllo della frequen-
za o per il trattamento di patologie coesistenti).
I pazienti arruolati nellATHENA non dovevano essere sin-
tomatici, ma molti sono risultati tali. I dati di questo studio non
sono sufficienti per consentire una valutazione degli effetti del
dronedarone specificamente nei pazienti asintomatici e, non
essendo stato effettuato alcun confronto tra il trattamento con
dronedarone, gli altri agenti antiaritmici e la terapia per il con-
trollo della frequenza, levidenza disponibile non sufficiente
per poterne raccomandare luso routinario in questa categoria
di pazienti.
Raccomandazioni per lablazione in atrio sinistro
a
Livello
b
Ref.
c
Lablazione del flutter atriale tipico in corso di procedura ablativa della FA raccomandata solo quando il flutter atriale I B 33
sia stato documentato pre-procedura o quando sia insorto durante lablazione della FA.
Lablazione transcatetere della FA parossistica deve essere presa in considerazione nei pazienti sintomatici che siano IIa A 96,131-133,
risultati non responsivi ad un tentativo di terapia farmacologica antiaritmica. 135,137,138
Lablazione della FA persistente sintomatica, refrattaria alla terapia antiaritmica, deve essere considerata unopzione IIa B 33
terapeutica.
Nei pazienti sottoposti ad ablazione deve essere presa in considerazione lopportunit di somministrare EBPM o ENF e.v. IIa C
come terapia ponte prima di instaurare nuovamente la TAO, che deve essere mantenuta per almeno 3 mesi. In seguito,
devono essere valutati individualmente i fattori di rischio per ictus per stabilire la necessit o meno di proseguire la TAO.
Si raccomanda di mantenere la TAO post-ablazione nei pazienti con un fattore di rischio maggiore (certo) IIa B 136
o 2 fattori di rischio secondari clinicamente rilevanti (CHA
2
DS
2
-VASc score 2).
Lablazione transcatetere della FA pu essere presa in considerazione nei pazienti con scompenso cardiaco quando IIb B 93,94
la terapia con farmaci antiaritmici, incluso lamiodarone, sia risultata inefficace nel controllo dei sintomi.
Lablazione transcatetere della FA pu essere presa in considerazione prima della terapia farmacologica antiaritmica IIb B 131
nei pazienti sintomatici, malgrado adeguato controllo della frequenza, affetti da FA parossistica sintomatica
in assenza di significativa cardiopatia sottostante.
Lablazione transcatetere della FA pu essere presa in considerazione nei pazienti con FA persistente di lunga durata IIb C
sintomatica, refrattaria al trattamento con farmaci antiaritmici.
CHA
2
DS
2
-VASc, cardiac failure, hypertension, age 75 (doubled), diabetes, stroke (doubled), vascular disease, age 65-74, and sex category (female); EBPM,
eparina a basso peso molecolare; ENF, eparina non frazionata; FA, fibrillazione atriale; TAO, terapia anticoagulante orale.
a
b
c
139
Tabella 17. Complicanze correlate allablazione transcatetere della fibrillazione atriale.
Complicanza Sintomi tipici Incidenza Opzioni terapeutiche e outcome Come ridurre il rischio
Tromboembolismo Deficit neurologico 0.93% Considerare terapia litica Utilizzare cateteri a punta irrigata
TIA correlato alla sede 0.2% (0.6%) Monitorare lACT ogni 30 min e
Ictus dellembolia 0.3% (0.28%) aggiustare la velocit con bolo
e.v. di eparina
Stenosi/occlusione Tosse, respiro affannoso A seconda del sito Dilatazione/ricanalizzazione delle Evitare lablazione intra-VP e
delle VP durante esercizio fisico, dablazione relativamente VP con eventuale impianto di stent cateteri convenzionali
polmonite resistente, allostio delle VP Frequente restenosi intrastent
emottisi Fino al 10% per lablazione
di foci nelle VP, <5%
per lisolamento
segmentale delle VP
Fistole atrioesofagee Febbre inspiegata, <1% Correzione chirurgica immediata Evitare unerogazione eccessiva di
disfagia, crisi epilettiche energia nelle zone adiacenti alla
parete posteriore dellatrio sinistro
Tamponamento Ipotensione, 0.8% Pericardiocentesi immediata Evitare trauma meccanico diretto
Immediato arresto cardiaco Fino al 6% di tutte durante la puntura transettale
le procedure
Tardivo (alcuni giorni Non nota Evitare il fenomeno del pop
dopo la procedura) (surriscaldamento della punta
del catetere)
Evitare uneccessiva forza di contatto
Lesioni del nervo Paralisi diaframmatica Talvolta transitorie Aspettare Localizzare il nervo frenico
frenico (pi con conseguente respiro in rapporto allostio delle VP
frequentemente affannoso durante esercizio mediante manovra di stimolazione
destro) fisico o dispnea a riposo Evitare la distensione delle VP
a livello dellostio (specie quando
vengo utilizzati cateteri con pallone)
Lesioni periesofagee Disturbi intestinali Talvolta transitorie Se necessario Non noto
(gonfiore, ecc.) Si sviluppano ore o Dilatazione del piloro
giorni post-procedura Iniezioni di tossina botulinica
1% in una coorte
di 367 pazienti
Fistole artero-venose Dolore in sede di puntura 0.43% Compressione Eseguire unaccurata tecnica
Raramente necessaria di puntura
la correzione chirurgica
Aneurismi Dolore in sede di puntura 0.5-0.53% Aspettare Eseguire unaccurata tecnica
Iniezioni di trombina di puntura
Danni da radiazioni Dolore e arrossamento Si verificano tardivamente Stesso trattamento delle ustioni Evitare uneccessiva esposizione alle
alla zona irradiata nel follow-up radiazioni facendo riferimento
I danni acuti sono rari al principio ALARA
Utilizzare il mappaggio
tridimensionale
Utilizzare la fluoroscopia pulsata
con basso frame rate
Aggiustare a livelli ottimali il tempo
di esposizione alla fluoroscopia
Danni alla valvola Intrappolamento Molto rari Ritrarre delicatamente il catetere Identificare con visualizzazione
mitrale del catetere mentre lo sheath viene tridimensionale il rapporto
Estesa zona cicatriziale introdotto nel ventricolo anatomico tra AS/VS
per eccessiva erogazione Rimozione chirurgica Monitorare i segnali
di energia sul tessuto durante la manipolazione
valvolare del catetere
Danni coronarici Dolore toracico Estremamente rari Trattamento percutaneo standard Evitare di applicare uneccessiva
acuti Sopraslivellamento ST 1/356 pazienti in un delle occlusioni coronariche acute energia vicino alle arterie coronarie
Ipotensione solo report Evitare, se possibile, lablazione
allinterno del seno coronarico
Embolia gassosa Ischemia acuta Aspirare laria dagli sheath lunghi Aspirare accuratamente laria
Ipotensione Osservare ed aspettare da tutti gli sheath
Blocco atrioventricolare Stimolazione elettrica Applicare una pressione positiva
Arresto cardiaco Se necessario, eseguire TRC continua sugli sheath transettali
Ematoma in sede Dolore Frequente Compressione, in casi rari Eseguire unaccurata compressione
di puntura Gonfiore trattamento chirurgico Rimuovere lo sheath dopo che
Variazione del colore Rimuovere lo sheath dopo lACT ritornato a valori normali
cutaneo che lACT ritornato a valori
normali
Mortalit complessiva 0.7%
ACT, tempo di coagulazione attivato; ALARA, as low as reasonably achievable; AS, atrio sinistro; TIA, attacco ischemico transitorio; TRC, terapia di resin-
cronizzazione cardiaca; VP, vene polmonari; VS, ventricolo sinistro.
140
catetere, hanno anchesse evidenziato un outcome nettamen-
te pi favorevole dopo procedura ablativa
96,131-35
. Occorre sot-
tolineare, tuttavia, che nella maggior parte di questi studi i pa-
zienti erano gi non responsivi alla terapia farmacologica an-
tiaritmica al momento dellarruolamento ed i follow-up ripor-
tati erano relativamente di breve durata.
Anche se i dati a disposizione di confronto diretto tra i far-
maci antiaritmici e lablazione transcatetere come terapia di pri-
ma scelta nei pazienti con FA parossistica sintomatica sono piut-
tosto limitati, le analisi separate delle due opzioni terapeutiche
hanno dimostrato una maggiore efficacia della procedura
Lablazione transcatetere viene generalmente eseguita nei
pazienti con FA parossistica sintomatica, refrattaria ad almeno
un farmaco antiaritmico. Questa linea di condotta supporta-
ta dai risultati non solo di numerosi studi randomizzati mono-
centrici, ma anche di studi prospettici multicentrici di confron-
to tra la terapia farmacologica antiaritmica e lablazione trans-
catetere, che hanno dimostrato un significativo miglioramento
delloutcome in termini di mantenimento del ritmo sinusale do-
po procedura ablativa (Tabella 18). Inoltre, alcune metanalisi di
studi condotti in pazienti prevalentemente con FA parossistica,
che hanno confrontato i farmaci antiaritmici vs ablazione trans-
Tabella 18. Studi clinici randomizzati di confronto tra lablazione transcatetere vs terapia antiaritmica o nessuna terapia nella fibrillazione atriale.
Studio Ref. Pazienti Et Tipo di FA Precedente Tecnica Procedure Pazienti del Libert
(n) (anni) uso di AAD ablativa ripetute nel gruppo AAD dalla FA
gruppo passati a 1 anno
ablazione al gruppo
ablazione Ablazione AAD
Krittayaphong Online 30 5510 Parossistica, 1
a
PVI + lesioni lineari Non riportato Non riportato 79% 40%
et al. (ablazione) persistente in AS + ablazione
2003 4715 CTI + lesioni
(AAD) lineari in AD
Wazni et al. 134 70 538 Prevalentemente No PVI 12%
b
49%
c
87% 37%
2005 (ablazione) parossistica
(RAAFT) 548
(AAD)
Stabile et al. Online 245 629 Parossistica, 2 PVI + lesioni lineari in Nessun dato 57% 56% 9%
2005 (ablazione) persistente AS ablazione CTI preciso
(CACAF)
d
6210
(AAD)
Oral et al. Online 245 579 Persistente 1 CPVA 26% per FA; 77% 74% 4%
2006
e
(media 2.11.2) 6% per
flutter atriale
Pappone 135 198 5510 Parossistica 2 CPVA + 6% per FA; 42% 86% 22%
et al. (ablazione) (media 21) ablazione CTI 3% per tachicardia
2006 5710 atriale
(APAF) (AAD)
Jais et al., 133 112 5111 Parossistica 1 PVI lesioni Media 1.80.8, 63% 89% 23%
2008 lineari in AS mediana 2
(A4 Study) ablazione CTI per paziente
Forleo et al. Online 70 639 Parossistica, 1 PVI lesioni Non riportato Non riportato 80% 43%
2008
f
(ablazione) persistente lineari in AS
656 ablazione CTI
(AAD)
Wilber et al. 96 167 55.5 Parossistica 1 PVI lesioni lineari 12.6% a 80 giorni 59%
c
66% 16%
2010 (ablazione) (media 1.3)
h
in AS CFE dalla prima
(Thermocool)
g
56.1 ablazione CTI procedura
i
(AAD) lesioni lineari in AD
Packer et al. Online 245 56.7 Parossistica 1
b
Crio-PVI lesioni 19% a 90 giorni 79% 69.9% 7.3%
2010 (ablazione) lineari in AS dalla prima
(STOP-AF)
j
56.4 procedura
(AAD)
A4, Atrial Fibrillation Ablation versus Antiarrhythmic Drugs; AAD, farmaci antiaritmici; AD, atrio destro; APAF, Ablation for Paroxysmal Atrial Fibrillation; AS,
atrio sinistro; CACAF, Catheter Ablation for the Cure of Atrial Fibrillation; CFE, elettrogramma complesso frazionato; CPVA, isolamento circonferenziale del-
le vene polmonari; CTI, istmo cavo-tricuspidale; FA, fibrillazione atriale; PVI, isolamento delle vene polmonari; RAAFT, Radiofrequency Ablation Atrial Fi-
brillation Trial; STOP-AF, Sustained Treatment Of Paroxysmal Atrial Fibrillation.
a
non uso precedente di amiodarone, ma i farmaci che si sono rivelati inefficaci comprendevano betabloccanti, calcioantagonisti e digitale, oltre agli agen-
ti di classe IA e IC.
b
escluso lamiodarone.
c
dopo 1 anno; non consentito nel primo anno di follow-up.
d
tutti i pazienti randomizzati al gruppo ablazione erano trattati con farmaci antiaritmici.
e
i pazienti del gruppo di controllo sono stati trattati con amiodarone e sono stati sottoposti anche a duplice cardioversione elettrica, se necessario, nellar-
co dei primi 3 mesi; lamiodarone stato interrotto se i pazienti erano in ritmo sinusale dopo 3 mesi.
f
con diabete mellito di tipo 2.
g
follow-up di 9 mesi.
h
sono stati esclusi i pazienti che erano stati trattati con amiodarone nei 6 mesi precedenti.
i
considerato indicativo dellinsuccesso del trattamento.
j
presentato al congresso dellAmerican College of Cardiology del 2010.
Online, referenze bibliografiche disponibili nella pagina dedicata alle linee guida sulla fibrillazione atriale del sito web della Societ Europea di Cardiologia
(www.escardio.org/guidelines).
141
associata a percentuali di successo variabili ma tuttavia inco-
raggianti, anche se spesso richiede ripetuti tentativi. Si tratta di
procedure lunghe e tecnicamente complesse, associate ad un
rischio superiore rispetto al solo isolamento delle VP. Una volta
che anche i farmaci antiaritmici meno tossici si siano dimostra-
ti inefficaci, la decisione se optare per la terapia con amioda-
rone o per lablazione transcatetere deve essere attentamente
vagliata caso per caso, tenendo conto anche di fattori quali
let, il tipo e il grado di severit della cardiopatia strutturale, le
dimensioni dellatrio sinistro e le preferenze del paziente. Al-
cune evidenze hanno mostrato che i pazienti con comorbilit
correlate alla FA possono trarre vantaggio dallablazione come
strategia primaria; ad esempio, nei pazienti con scompenso car-
diaco lablazione in atrio sinistro risultata determinare un mi-
glioramento significativo della frazione di eiezione e degli end-
point funzionali come la tolleranza allesercizio
93,94
.
Nei pazienti asintomatici non stato dimostrato alcun be-
neficio dellablazione della FA.
Valutazione pre-ablazione
Prima di ogni procedura ablativa, deve essere eseguito un ECG
a 12 derivazioni e/o Holter per documentare la natura dellarit-
mia, nonch un esame ecocardiografico transtoracico per iden-
tificare/escludere la presenza di uneventuale cardiopatia strut-
turale sottostante. Ulteriori indagini di imaging, come la RMN o
la TC, consentono di visualizzare la geometria tridimensionale e
di valutare quantitativamente il grado di fibrosi della parete
dablazione in atrio sinistro
131
. Tuttavia, per quanto lablazione
transcatetere sia potenzialmente in grado di conseguire il con-
trollo del ritmo nei pazienti con FA sintomatica associata a lie-
ve o nessuna cardiopatia e sia inoltre dotata di un discreto pro-
filo di sicurezza quando effettuata da operatori esperti, tale tec-
nica pu essere presa in considerazione come terapia iniziale
solamente in pazienti selezionati (Figura 12).
Per quanto riguarda i pazienti affetti da FA persistente o
persistente di lunga durata, in assenza o presenza di lieve car-
diopatia strutturale, le strategie terapeutiche e il rapporto ri-
schio-beneficio dellablazione transcatetere sono invece meno
chiaramente definiti. probabile che in molti casi sia necessa-
rio ricorrere a ripetute ed estese procedure ablative, ma sembra
ragionevole raccomandare di valutare lopportunit di esegui-
re lablazione soltanto dopo che il paziente sia risultato refrat-
tario alla terapia farmacologica antiaritmica. In ragione dei po-
tenziali effetti avversi associati al trattamento con amiodarone,
specialmente se somministrato a lungo termine, sembra altre-
s ragionevole prendere in considerazione lablazione, in alter-
nativa alla terapia con amiodarone, nei pazienti pi giovani.
Relativamente ai pazienti affetti da FA parossistica o persi-
stente che presentano cardiopatia strutturale importante, si rac-
comanda di instaurare il trattamento con farmaci antiaritmici
prima dellablazione transcatetere. La procedura ablativa, il cui
successo in questi casi pi difficile da conseguire, deve esse-
re giustificata dalla presenza di sintomatologia significativa cor-
relata allaritmia. LA FA persistente o persistente di lunga durata
Importante cardiopatia sottostante
Nessuna o lieve cardiopatia sottostante
(compresa HT in assenza di IVS)
FA parossistica FA persistente
Dronedarone
Flecainide
Propafenone
Sotalolo
Ablazione
transcatetere per FA*
Amiodarone Amiodarone
Ablazione
transcatetere per FA
Dronedarone Dronedarone
Dronedarone
Sotalolo
HT associata
ad IVS
CAD CHF
NYHA III/IV
o NYHA II
instabile
NYHA I/II
stabile
Figura 12. Scelta tra procedura dablazione e terapia farmacologica antiaritmica nei pazienti con
o senza cardiopatia strutturale. Integrazione suggerita della terapia antiaritmica farmacologica e
dellablazione transcatetere della FA per i pazienti con importante cardiopatia sottostante o per
quelli con cardiopatia lieve o assente, compresa lipertensione non associata ad ipertrofia ventri-
colare sinistra. I farmaci antiaritmici sono elencati in ordine alfabetico allinterno di ciascun ri-
quadro. Da sottolineare che lablazione in atrio sinistro come terapia di prima scelta (linea trat-
teggiata) rappresenta una raccomandazione di classe IIb per i pazienti con FA parossistica, asso-
ciata a cardiopatia lieve o assente, che permangono fortemente sintomatici nonostante adegua-
to controllo della frequenza e che rifiutano la terapia farmacologica antiaritmica.
CAD, malattia coronarica; CHF, scompenso cardiaco congestizio; FA, fibrillazione atriale; HT, iper-
tensione; IVS, ipertrofia ventricolare sinistra; NYHA, New York Heart Association.
pu essere necessaria unablazione in atrio sinistro pi estesa.
*generalmente indicato lisolamento delle vene polmonari.
atriale. Al fine di ridurre il rischio di eventi tromboembolici in
corso di procedura dablazione in atrio sinistro, deve essere
esclusa la presenza di trombi atriali allETE (generalmente loca-
lizzati in auricola sinistra) e deve essere instaurata unadeguata
terapia anticoagulante come terapia ponte per coprire il perio-
do (si raccomanda 48h) tra lesclusione di formazioni trombo-
tiche in auricola sinistra allETE e lesecuzione della procedura.
Eliminazione dei trigger mediante isolamento delle vene
polmonari
Lattivit focale proveniente dalle VP, che favorisce linnesco de-
gli episodi di FA, ha portato allo sviluppo di strategie volte ad
isolare elettricamente i possibili trigger dal substrato atriale. Ta-
li strategie prevedono il posizionamento di cateteri mappanti
circolari a livello dellostio delle VP utili a guidare la procedura
e a colpire, mediante ablazione di tipo segmentale, le fibre
muscolari connesse con latrio sinistro. Dato che i tipici poten-
ziali delle VP possono essere osservati anche durante ritmo si-
nusale, lablazione pu essere eseguita in assenza di attivazio-
ne focale al momento della procedura. Le linee di lesione seg-
mentali per lablazione delle zone di conduzione atrio-venosa
venivano inizialmente effettuate intorno agli osti delle VP, com-
portando un rischio di stenosi e/o occlusione delle VP. Inoltre,
venivano riportate recidive di FA in seguito non solo a recupe-
ro della conduzione bidirezionale atrio-venosa, ma anche per la
presenza di trigger ostiali nei casi in cui lisolamento delle VP era
stato eseguito distalmente.
Ablazione lineare o circonferenziale delle vene polmonari
Al fine di facilitare lablazione e ridurre il rischio di stenosi pol-
monare, stata sviluppata una diversa strategia che prevede il
posizionamento del catetere di ablazione pi vicino al versan-
te atriale (a livello antrale od ostiale) e la creazione di una
lesione circonferenziale continua che circonda una o entrambe
le VP ipsilaterali. Questo cambiamento di strategia dellabla-
zione stato determinato da precedenti osservazioni che indi-
cavano lantro delle VP quale potenziale substrato per il man-
tenimento della FA. stato oggi ampiamente dimostrato che le
VP e lantro rivestono unimportanza cruciale nel mantenimen-
to della FA, al punto che la distinzione tra trigger e modifi-
ca del substrato non pi idonea a spiegare il ruolo esercita-
to dalle VP. Dopo isolamento delle VP, nel 54% dei pazienti la
FA indotta non pi in grado di persistere in forma sostenuta,
cosa che suggerisce come in una quota significativa di pazien-
ti con FA parossistica le VP costituiscano il substrato per il man-
tenimento della FA.
Lablazione circonferenziale delle VP rappresenta un ap-
proccio puramente anatomico, il cui endpoint procedurale non
implica la disconnessione elettrica delle VP. Inoltre, dato che
non prevede lutilizzo contemporaneo di cateteri di mappag-
gio, sufficiente una singola puntura transettale. Dopo effica-
ce isolamento delle VP non necessario un tempo di attesa,
con conseguente riduzione dei tempi procedurali. Con limpie-
go di questa tecnica, fino al 45% delle VP non risultano isola-
te, la conduzione atrio-venosa persiste e le VP restano poten-
zialmente aritmogene. A ci si aggiunge che, dopo questo ti-
po di ablazione, si assiste pi frequentemente alla comparsa di
aritmie organizzate. In un recente studio, la presenza di lesioni
circonferenziali incomplete (gap) risultata il principale fat-
tore predittivo di sviluppo di aritmie organizzate, evidenziando
ulteriormente quanto sia importante riuscire ad ottenere delle
lesioni complete.
Endpoint dellisolamento delle vene polmonari
Un recente documento di consenso ha affermato che le stra-
tegie di ablazione rivolte allisolamento delle VP e/o del tessu-
to antrale rappresentano il fondamento della maggior parte
delle procedure di ablazione della FA. Se lablazione ha quale
target principale le VP, la procedura deve mirare a conseguire il
completo isolamento elettrico delle VP
33
, in particolare di tutte
e quattro le VP sulla base dellendpoint elettrofisiologico dei
protocolli attualmente in uso e pi comunemente condivisi. Ul-
teriori evidenze a supporto dellisolamento delle VP derivano
da studi che hanno valutato lincidenza post-ablazione di FA
recidivante, dimostrando che la maggior parte delle recidive
aritmiche sono dovute alla ricomparsa di siti di conduzione
atrio-venosa. La ripetizione della procedura di isolamento del-
le VP risultata associata alla soppressione della FA in una quo-
ta fino al 90% dei pazienti selezionati ad un follow-up a bre-
ve-medio termine.
Anche dopo leliminazione dei trigger di innesco, in buona
parte dei pazienti con FA persistente o persistente di lunga du-
rata necessario procedere a modificare il substrato aritmoge-
no. Le basi teoriche che sottendono la modificazione del sub-
strato mediante compartimentalizzazione degli atri risiedono
nella teoria dei rientri multipli (vedi paragrafo 2.2.2). Le lesioni
lineari vengono effettuate congiungendo aree di blocco ana-
tomico o funzionale allo scopo di isolare queste zone e di pre-
venire i fenomeni di rientro. Sono state valutate diverse confi-
gurazioni lineari, ma tuttora non possibile prevedere la linea
di lesione ottimale per ciascun paziente.
Lablazione lineare pu talvolta richiedere la creazione di le-
sioni transmurali, spesso difficili da ottenere, al fine di garanti-
re il blocco completo della conduzione.
Tecniche ablative e fonti di energia alternative
per lisolamento delle vene polmonari
Nel tentativo di superare i limiti derivanti dalla creazione di le-
sioni sequenziali eseguite punto per punto con successivo ri-
schio di blocco incompleto della conduzione, sono stati pro-
posti alcuni dispositivi single-shot per lisolamento delle VP, che
prevedono in linea di massima ununica applicazione di ener-
gia. Sono stati valutati diversi dispositivi realizzati sulla base
della tecnologia con pallone o con disegno circonferenziale
espandibile o a maglia, nella maggior parte dei casi testati in
pazienti con FA parossistica senza cardiopatia strutturale e sen-
za dilatazione significativa dellatrio sinistro. Accanto a questi
dispositivi, che impiegano prevalentemente corrente in radio-
frequenza in modalit unipolare o bipolare, sono disponibili
anche altre fonti di energia quali quella criotermica, ad ultra-
suoni e laser, la cui superiorit rispetto allablazione conven-
zionale ad erogazione sequenziale resta tuttavia da dimo-
strare non essendovi dati di trial randomizzati a riguardo. Per
tutti questi dispositivi, potenzialmente in grado di causare im-
portanti danni collaterali come la formazione di fistole atrio-
esofagee, deve esserne ancora documentata la sicurezza e la
facilit di impiego.
Ablazione in atrio destro del flutter atriale
In corso di ablazione della FA, qualora vi sia evidenza clinica di
flutter atriale tipico, necessario eseguire lesioni lineari ag-
giuntive per ottenere blocco bidirezionale a livello della porzio-
ne inferiore dellistmo atriale destro, sede di congiunzione tra
la vena cava inferiore e lanulus tricuspidale.
142
Tecniche alternative per la modificazione del substrato
Alcune metodiche prevedono lablazione di aree di tessuto
atriale che generano elettrogrammi complessi frazionati,
senza concomitante isolamento delle VP. Casistiche monocen-
triche hanno documentato degli effetti favorevoli, mentre stu-
di randomizzati prospettici non hanno riportato alcun benefi-
cio. Da sottolineare che le recidive aritmiche dopo questa pro-
cedura sono dovute per la maggior parte da impulsi originanti
nelle VP. Alcuni gruppi hanno descritto lablazione con radio-
frequenza di gangli plessiformi come intervento aggiuntivo
durante procedura di isolamento delle VP, ma il valore di que-
sta tecnica tuttora da definire.
Complicanze
Lablazione transcatetere della FA associata a importanti com-
plicanze (Tabella 17)
129-131
. Per complicanze maggiori si inten-
dono quelle che provocano un danno permanente o la morte,
che necessitano di trattamento interventistico o che prolunga-
no o richiedono lospedalizzazione. Occorre rimarcare che pos-
sono verificarsi complicanze pi rare ma con sequele significa-
tive, specialmente quando vengono utilizzate fonti di energia
diverse dalla radiofrequenza.
Considerazioni sul follow-up
Anticoagulazione. Nella fase iniziale post-ablazione deve es-
sere somministrata EBPM o ENF e.v. come terapia ponte fino al-
la ripresa della terapia anticoagulante sistemica, che deve esse-
re mantenuta per almeno 3 mesi
136
, anche se non tutti i centri in-
terrompono il trattamento anticoagulante prima della procedu-
ra. Successivamente, lopportunit o meno di proseguire la tera-
pia anticoagulante sar determinata dal rischio di ictus valutato
su base individuale (vedi paragrafo 4.1). Nei pazienti a rischio di
ictus, dopo procedura ablativa generalmente non raccoman-
data linterruzione della terapia con warfarin (vedi paragrafo 4.1),
dato che la FA unaritmia cronicamente progressiva, specie nei
pazienti ad aumentato rischio di ictus (vedi paragrafo 3).
Monitoraggio delle recidive di fibrillazione atriale. La valu-
tazione delloutcome clinico a medio-lungo termine dopo abla-
zione della FA tuttora argomento di discussione. Pu essere
sufficiente un follow-up basato sui sintomi, dato che lobietti-
vo primario dellablazione consiste nel miglioramento della sin-
tomatologia, ma per ottenere informazioni utili a confrontare
le percentuali di successo di differenti procedure e a perfezio-
nare le tecniche ablative, necessario effettuare un monito-
raggio ECG sistematico e standardizzato
3
. Il consenso degli
esperti raccomanda di pianificare la prima visita di follow-up a
3 mesi e, successivamente, ogni 6 mesi per almeno 2 anni
33
.
Lincidenza effettiva delle recidive risulter largamente sottosti-
mata (vedi paragrafo 3.4).
Risultati di metanalisi e studi randomizzati sullablazione
versus terapia farmacologica antiaritmica
Per quanto la terapia medica rimanga il fondamento del tratta-
mento della FA, lablazione transcatetere sta assumendo un ruo-
lo sempre pi emergente. Una recente metanalisi ha riportato
una percentuale di successo del 77%mediante strategie di abla-
zione transcatetere vs il 52%mediante somministrazione di far-
maci antiaritmici
131
. Risultati analoghi sono stati documentati
anche in altre metanalisi
134,140,141
, una delle quali ha evidenziato
che lisolamento delle VP in pazienti con FA parossistica o per-
sistente associato ad un marcato aumento della libert dalla FA
a 1 anno (OR 9.74; IC 95% 3.98-23.87; p<0.001)
140
.
Alcuni studi prospettici multicentrici hanno oggi conferma-
to la superiorit dellablazione transcatetere nei confronti del-
la terapia antiaritmica. Molti pazienti arruolati nel braccio abla-
zione sono stati sottoposti a ripetute procedure, mettendo in ri-
salto gli attuali limiti di questa procedura. Oltre alla ripresa del-
la conduzione elettrica in VP precedentemente isolate, la cau-
sa principale di aritmia post-ablazione risultata la tachicardia
atriale iatrogena da rientro dovuta ad interruzioni nelle linee di
lesione. Spesso necessaria una nuova procedura di ablazione
per leliminazione di queste aritmie. Non sono ancora disponi-
bili i risultati di studi prospettici multicentrici attualmente in cor-
so su particolari categorie di pazienti come quelli affetti da FA
e scompenso cardiaco congestizio [es. CASTLE-AF (Catheter
Ablation versus STandard conventional treatment in patients
with LV dysfunction and Atrial Fibrillation) e AMICA (AF Mana-
gement In Congestive heart failure with Ablation)]. Non esi-
stono inoltre evidenze che una procedura ablativa riuscita si tra-
duca in una riduzione della mortalit, ma stato gi avviato
uno studio prospettico di ampie dimensioni a questo proposi-
to [CABANA (Catheter Ablation versus Antiarrhythmic Drug
Therapy for Atrial Fibrillation)]. presumibile che lablazione
della FA inserita nel contesto di un esteso intervento per il con-
trollo del ritmo sia pi efficace e sortisca effetti maggiormente
favorevoli qualora venga effettuata nelle prime fasi della ma-
lattia
23
. I benefici clinici di tale terapia precoce per il controllo
del ritmo attualmente in corso di valutazione nello studio
EAST (Atrial Fibrillation for Stroke prevention Trial). I risultati di
entrambi questi studi sono attesi per il 2015.
4.3.5.3 Ablazione chirurgica
La FA rappresenta un fattore di rischio indipendente di outco-
me sfavorevole dopo intervento cardiochirurgico ed associa-
ta ad una mortalit perioperatoria pi elevata, in particolare nei
pazienti con FEVS >40%
139
. La FA preoperatoria costituisce un
marker di aumentato rischio chirurgico di riparazione valvolare
mitralica e un fattore predittivo di eventi cardiaci avversi tardi-
vi e di ictus. Il ripristino del ritmo sinusale determina un miglio-
ramento delloutcome, anche se resta da definire il contributo
indipendente della FA alla sopravvivenza tardiva
139
. Rispetto al-
le tecniche transcatetere, lablazione chirurgica permette di
conseguire facilmente un isolamento elettrico completo me-
diante la creazione di lesioni transmurali, consentendo inoltre
lesclusione/resezione dellauricola sinistra.
Incisioni chirurgiche
La tecnica taglia e cuci viene utilizzata per ottenere lisola-
mento delle VP, con estensione fino allanulus mitralico, allau-
ricola destra e sinistra e al seno coronarico. Tale tecnica nota
con il nome di procedura maze, cos definita per il tortuoso
labirinto attraverso il quale gli impulsi generati dal nodo seno-
atriale si propagano fino al nodo atrioventricolare.
La libert dalla FA del 75-95% a 15 anni post-procedura.
Nei pazienti con valvulopatia mitralica, lintervento di chirurgia
valvolare non in grado di per s di ridurre lincidenza delle re-
cidive aritmiche e di ictus, laddove la concomitante esecuzione
della procedura maze contribuisce a determinare un outcome
simile a quello osservabile nei pazienti in ritmo sinusale, eserci-
tando inoltre un effetto favorevole in termini di recupero di
unefficace contrazione atriale.
La procedura complessa, gravata da un certo rischio di
mortalit e di complicanze significative, cosa che ne ha deter-
minato un impiego piuttosto difforme
143,144
. Lisolamento chi-
143
rurgico delle VP efficace nel ripristinare il ritmo sinusale nella
FA permanente associata a valvulopatia mitralica.
Fonti alternative di energia
Fonti alternative di energia consentono di replicare le linee ma-
ze di blocco della conduzione atriale senza la necessit di inci-
sioni chirurgiche, determinando un accorciamento dei tempi
procedurali ed una minore invasivit della procedura senza ri-
chiedere linduzione dellarresto cardiaco. In studi randomizza-
ti di piccole dimensioni lutilizzo di queste tecniche risultato
associato a percentuali pi elevate di ripristino del ritmo sinu-
sale, ad un aumento della distanza percorsa, nonch ad una ri-
duzione dei livelli plasmatici di peptide natriuretico cerebrale e
dellincidenza di ictus
140
.
Radiofrequenza: il ripristino del ritmo sinusale avviene in
circa l85% dei casi a 1 anno e nel 52% dei casi a 5 anni. La du-
rata della FA e le dimensioni dellatrio sinistro sono fattori pre-
dittivi di recidiva.
La crioablazione induce delle lesioni transmurali median-
te congelamento del tessuto atriale. La libert dalla FA
dell87% a 1 anno.
Gli ultrasuoni focalizzati ad alta intensit producono
un drastico innalzamento della temperatura con conseguente
necrosi da coagulazione e blocco della conduzione. La libert
dalla FA o dal flutter atriale dell86% a 18 mesi.
I fattori che possono contribuire ad un parziale successo
della procedura sono la dilatazione dellatrio sinistro, let avan-
zata, la FA di lunga durata (permanente vs parossistica), liper-
tensione e la sindrome delle apnee notturne
33
.
Ulteriori approcci innovativi, come laccesso toracoscopico
video-assistito, sono promettenti ma non sono stati ancora for-
malmente confrontati con procedure chirurgiche stand-alone
per il trattamento della FA.
Ruolo del sistema nervoso autonomo
Lablazione dei gangli plessiformi e la denervazione vagale so-
no entrambe utilizzate per il controllo e la cura della FA paros-
sistica. Il successo a lungo termine resta tuttora da definire e
alcuni studi preliminari non hanno evidenziato alcun vantaggio
rispetto alla sola procedura di isolamento delle VP.
Trattamento post-ablazione chirurgica
Lablazione chirurgica induce rimodellamento inverso, spesso
accompagnato dalla comparsa di aritmie. La terapia farmaco-
logica antiaritmica e anticoagulante deve essere proseguita per
almeno 3 mesi e, successivamente, la sua sospensione deve es-
sere vagliata sulla base della valutazione clinica, ECG ed eco-
cardiografica da effettuare a 3, 6 e 12 mesi di follow-up.
4.4 Terapia upstream
La terapia upstream, volta a prevenire o rallentare il processo di
rimodellamento miocardico associato allipertensione, allo
scompenso cardiaco o ad uno stato infiammatorio (ad es. do-
po intervento di chirurgia cardiaca), pu contrastare lo svilup-
po di FA di nuova insorgenza (prevenzione primaria) o ridurre
il tasso di recidive o il rischio di progressione verso la forma per-
manente (prevenzione secondaria)
143
. Tale terapia include far-
maci quali gli inibitori dellenzima di conversione dellangio-
tensina (angiotensin-converting enzyme, ACE), gli antagonisti
recettoriali dellangiotensina (angiotensin receptor blockers,
ARB), gli antialdosteronici, le statine e gli acidi grassi polinsaturi
omega-3 (polyunsaturated fatty acids, PUFA).
4.4.1 Inibitori dellenzima di conversione
dellangiotensina e antagonisti recettoriali
dellangiotensina
Gli ACE-inibitori e gli ARB inibiscono gli effetti aritmogeni del-
langiotensina II, che si estrinsecano nello sviluppo di fibrosi
atriale o ipertrofia, disaccoppiamento delle gap junction, so-
vraccarico di calcio, alterazioni dei canali ionici, attivazione dei
mediatori dello stress ossidativo e insorgenza di processi in-
fiammatori. In diversi modelli sperimentali di FA, entrambe que-
ste categorie di farmaci hanno dimostrato di possedere pro-
priet antifibrotiche e antifibrillatorie
144,145
.
Prevenzione primaria
Scompenso cardiaco congestizio. Svariate analisi retrospettive
di ampi studi randomizzati sullo scompenso cardiaco associato a
disfunzione VS hanno riportato una pi bassa incidenza di FA di
nuova insorgenza nei pazienti trattati con ACE-inibitori e ARB ri-
spetto a quelli trattati con placebo, e diverse metanalisi di questi
studi hanno mostrato una riduzione significativa del 30-48% del
rischio di sviluppare FA conferita dal trattamento con ACE-inibito-
ri e ARB
145-148
. Questi effetti favorevoli risultano meno evidenti nei
pazienti con scompenso cardiaco e funzione sistolica preservata
149
.
Ipertensione. Nelle metanalisi stato osservato un trend ge-
nerale a favore della terapia con ACE-inibitori o ARB, ma sola-
mente una di queste ha evidenziato una riduzione significativa
del 25% del RR di FA incidente
147
, per la maggior parte ascrivi-
bile ad una considerevole riduzione del 33% dellincidenza di
FA di nuova insorgenza riscontrata nei pazienti con ipertrofia VS
trattati con losartan rispetto a quelli trattati con atenololo (6.8
144
Raccomandazioni per lablazione chirurgica della fibrillazione atriale
a
Livello
b
Ref.
c
Lablazione chirurgica della FA deve essere presa in considerazione nei pazienti con FA sintomatica che devono essere IIa A 139,141,
sottoposti ad intervento di chirurgia cardiaca. 142
Lablazione chirurgica della FA pu essere eseguita nei pazienti con FA asintomatica che devono essere sottoposti IIb C
ad intervento di chirurgia cardiaca solo quando sia eseguibile con un minimo rischio aggiuntivo.
Lablazione chirurgica della FA per via mini-invasiva pu essere eseguita nei pazienti con FA sintomatica che non devono IIb C
essere sottoposti a concomitante intervento di chirurgia cardiaca e nei quali lablazione transcatetere non abbia
avuto successo.
a
b
c
vs 10.1 per 1000 persone-anno) arruolati nello studio LIFE (Lo-
sartan Intervention for Endpoint reduction in hypertension)
150
.
Cionondimeno, successivi report relativi allo studio VALUE (Val-
sartan Antihypertensive Long-term Use Evaluation) e due ana-
lisi retrospettive di database amministrativi negli Stati Uniti e
nel Regno Unito hanno indicato che il trattamento antiperten-
sivo con ACE-inibitori o ARB pu ritardare linsorgenza della
FA, anche in un contesto abituale di cura.
Fattori di rischio cardiovascolare. Gli effetti risultano meno
evidenti in presenza di multipli fattori di rischio, quali iperten-
sione, diabete, malattia coronarica e cerebrovascolare, PAD,
ipercolesterolemia, ecc., come nel caso dei pazienti arruolati
negli studi HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation) e
TRANSCEND (Telmisartan Randomized Assessment Study in
ACE Intolerant Subjects with Cardiovascular Disease)
143
, dove il
ramipril e il telmisartan non hanno dimostrato alcun effetto
protettivo aggiuntivo nei confronti della FA di nuova insorgen-
za rispetto al placebo.
Prevenzione secondaria
Alcuni studi prospettici randomizzati controllati di dimensioni
relativamente piccole hanno documentato che gli ACE-inibito-
ri e gli ARB conferiscono un beneficio aggiuntivo sul rischio di
recidiva di FA dopo cardioversione quando vengono sommini-
strati in associazione ai farmaci antiaritmici, in genere amioda-
rone, rispetto alla sola terapia antiaritmica
152,153
. Le metanalisi
derivate da questi studi hanno riportato una significativa ridu-
zione, pari al 45-50%, del RR di FA recidivante
145-148
. Viceversa,
uno studio in doppio cieco, controllato vs placebo il CAPRAF
(Candesartan in the Prevention of Relapsing Atrial Fibrillation)
non riuscito a dimostrare alcun beneficio della terapia con
candesartan nel favorire il ripristino del ritmo sinusale post-car-
dioversione in una popolazione di pazienti che non assumeva
terapia antiaritmica
154
.
Le evidenze a supporto dellimpiego degli ACE-inibitori e
degli ARB nei pazienti con FA parossistica o persistente non sot-
toposti a CVE sono tuttora controverse. I risultati di studi ran-
domizzati controllati condotti in pazienti ipertesi hanno rileva-
to una minore incidenza di recidive di FA parossistica correlata
alluso di ACE-inibitori e ARB rispetto allatenololo o allamlo-
dipina o quando somministrati in associazione allamiodaro-
ne
145
. Alcuni studi relativamente piccoli hanno riportato un cer-
to beneficio derivante dal trattamento con ACE-inibitori o ARB
in pazienti con patologia cardiaca sottostante trascurabile (prin-
cipalmente ipertensione senza ipertrofia VS) e affetti da FA pa-
rossistica o persistente di recente insorgenza
155,156
.
Tuttavia, il pi grande studio di prevenzione secondaria, il
GISSI-AF (Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nel-
lInsufficienza cardiaca-Atrial Fibrillation), condotto su 1442 pa-
zienti con fattori di rischio cardiovascolare (in prevalenza iper-
tensione, 85%) e FA parossistica o FA persistente sottoposta
di recente a cardioversione non ha documentato alcun effetto
favorevole del valsartan in aggiunta alla terapia medica otti-
male (comprensiva di farmaci antiaritmici e ACE-inibitori) sul-
lendpoint primario rappresentato dal tempo alla prima ricor-
renza di FA (HR 0.99; IC 95% 0.85-1.15; p=0.84) e dal nume-
ro di pazienti che ha manifestato pi di una recidiva aritmica ri-
spetto al gruppo placebo ad 1 anno di follow-up (26.9 vs
27.9%)
157
. Non stato rilevato alcun effetto positivo del val-
sartan neppure in un piccolo sottogruppo di pazienti senza
coesistente patologia cardiovascolare che presentavano dilata-
zione dellatrio sinistro.
I risultati preliminari dello studio J-RHYTHM II, che ha inclu-
so 318 pazienti ipertesi con FA parossistica, non hanno docu-
mentato alcun effetto favorevole del trattamento con cande-
sartan rispetto allamlodipina sulla frequenza e durata delle re-
cidive di FA rilevate al monitoraggio transtelefonico quotidiano
e sulla progressione della FA verso la forma persistente (8 vs
14%) al follow-up di 1 anno. Le analisi retrospettive non hanno
evidenziato alcun beneficio della terapia con ACE-inibitori o ARB
sullincidenza di recidive di FA dopo ablazione delle VP.
Effetti sugli outcome cardiovascolari maggiori
Unimportante osservazione emersa dallo studio LIFE stata
che il trattamento con losartan, rispetto a quello con atenolo-
lo, ha comportato un miglioramento degli outcome cardiova-
scolari maggiori nei pazienti con FA, con una riduzione dellin-
cidenza dellendpoint primario composito di mortalit cardio-
vascolare, ictus e infarto miocardico del 42%, come pure del-
lincidenza di ciascuna sua componente (riduzione del 42% per
la mortalit cardiovascolare e del 45% per lictus), con un trend
verso una minore mortalit per tutte le cause. Di contro, n lo
studio VALUE
151
n il GISSI-AF
157
hanno riportato un migliora-
mento delloutcome con luso degli ARB in confronto al tratta-
mento con amlodipina o placebo. Nello studio ACTIVE I (ACTIVE-
Irbesartan arm), condotto su 9016 pazienti con FA e fattori di
rischio, la terapia con irbesartan non risultata associata ad al-
cuna riduzione dellendpoint primario composito di ictus, in-
farto miocardico e mortalit vascolare, ma ha determinato una
riduzione significativa delle ospedalizzazioni per scompenso
cardiaco.
In sintesi, nei pazienti con significativa cardiopatia sotto-
stante (es. disfunzione VS e ipertrofia) trattati con ACE-inibitori
o ARB si osserva una notevole riduzione degli episodi di FA di
nuova insorgenza, mentre nei pazienti con moderata cardiopa-
tia strutturale e FA recidivante levidenza disponibile meno
consistente. Non stata documentata in maniera certa la supe-
riorit di nessuna classe in particolare di inibitori del sistema re-
nina-angiotensina-aldosterone
146,147,155
. Gli effetti antiaritmici de-
gli ACE-inibitori e degli ARB sulla FA sia in termini di endpoint
primario che in riferimento a studi pi ampi di mortalit e mor-
bilit sono attualmente in corso di valutazione in diversi trial.
4.4.2 Antialdosteronici
I pazienti con iperaldosteronismo primario hanno un rischio 12
volte maggiore di sviluppare FA rispetto a pazienti comparabi-
li con ipertensione essenziale. Elevati livelli di aldosterone sono
stati riportati nei pazienti affetti da FA. In un modello di FA nel
cane, il pretrattamento con spironolattone si dimostrato effi-
cace nel ridurre il grado di fibrosi atriale e linducibilit della FA.
Il ruolo di questa classe di farmaci non stato valutato nello
specifico nelluomo, ma dati preliminari indicano che lo spiro-
nolattone in grado di ridurre lincidenza di recidive di FA do-
po CVE nei pazienti con ipertensione e lieve disfunzione VS.
Sono attualmente in corso alcuni studi con spironolattone ed
eplerenone.
4.4.3 Statine
I processi infiammatori possono rappresentare il meccanismo
dominante di alcune forme di FA. Alcuni studi epidemiologici
ed osservazionali hanno riportato aumentati livelli di proteina
C-reattiva e di citochine infiammatorie (interleuchina-1 , inter-
leuchina-6 e fattore di necrosi tumorale-) in pazienti con FA di
recente insorgenza o recidivante.
145
Si ritiene che leffetto preventivo svolto dalle statine sulla
FA sia dato dal beneficio netto che sussegue al miglioramen-
to del metabolismo lipidico e alla prevenzione del processo ate-
rosclerotico, allazione antinfiammatoria e antiossidante, alla ri-
duzione della disfunzione endoteliale e dellattivazione neu-
rormonale, alla alterata fluidit di membrana e alla condut-
tanza ionica
158
. Le statine vengono utilizzate per regolare la
produzione delle metalloproteinasi, il cui effetto pu riper-
cuotersi favorevolmente sul rimodellamento strutturale asso-
ciato alla FA, rappresentato dalla dilatazione dellatrio sinistro
e dalla formazione di tessuto fibroso. In modelli animali di FA,
le statine si sono dimostrate efficaci nellattenuare il rimodel-
lamento atriale strutturale ed elettrico e nel ridurre linducibi-
lit della FA
159
.
Gli studi di alta qualit sullimpiego delle statine nella FA sono
limitati e la maggior parte delle evidenze disponibili derivano da
studi osservazionali e da analisi retrospettive
159
. Alcuni studi,
specie quelli condotti in pazienti con disfunzione VS e scom-
penso cardiaco, hanno dimostrato una riduzione dellinciden-
za di FA di nuova insorgenza del 20-50%, ma i report su pa-
zienti con ipertensione, malattia coronarica e SCA hanno evi-
denziato dati meno univoci, anche se con un trend complessi-
vo in favore delluso delle statine
159
. stato documentato che
le statine possono comportare una riduzione degli episodi di
FA del 57% nei pazienti con pacemaker permanente, ma trat-
tasi di studi retrospettivi e di dimensioni troppo piccole per po-
ter raccomandare limpiego di questi farmaci specificamente
per la prevenzione della FA nei portatori di pacemaker
160
.
Fibrillazione atriale postoperatoria. Alcuni studi retrospettivi,
osservazionali, randomizzati controllati
159
, compresi lARMYDA-
3 (Atorvastatin for Reduction of MYocardial Dysrhythmia After
cardiac surgery)
161
e una recente rassegna sistematica
162
, hanno
riportato una minore incidenza di FA postoperatoria in associa-
zione alla terapia con statine. Tale riscontro non stato per con-
fermato da diverse ampie analisi retrospettive che, al contrario,
hanno addirittura suggerito un potenziale effetto proaritmico di
questi farmaci. Ad ogni modo, dallinsieme dei dati provenienti
dagli studi condotti in ambito chirurgico (3 trial randomizzati
controllati e 10 studi osservazionali per un numero complessivo
di 17 643 pazienti), lOR risultato di 0.78 (IC 95% 0.67-0.90;
p<0.001) per qualsiasi forma di FA e di 0.66 (IC 95% 0.51-0.84;
p<0.001) per la FA di nuova insorgenza in favore delluso delle
statine
162
. stato osservato un effetto dose-dipendente.
Le statine si sono dimostrate maggiormente efficaci nella pre-
venzione della FA parossistica o di recente insorgenza piuttosto
che nei pazienti con recidive di FA persistente o sottoposti ad
ablazione in atrio sinistro
159
. Studi randomizzati controllati non
hanno evidenziato alcun effetto favorevole della terapia con
statine dopo cardioversione
163
. Sulla base di questi riscontri, le
metanalisi sullefficacia delle statine nella prevenzione della FA
nellambito di differenti contesti clinici sono approdate di con-
seguenza a risultati difformi a seconda degli studi e delle po-
polazioni prese in esame
164,165
. Gli effetti pi pronunciati sono
stati osservati nei primi studi osservazionali.
In sintesi, le evidenze a supporto dellimpiego delle statine per
la prevenzione primaria e secondaria della FA, fatta eccezione del-
146
Raccomandazioni per la prevenzione secondaria della fibrillazione atriale mediante terapia upstream
a
Livello
b
Ref.
c
Il pretrattamento con ACE-inibitori e ARB pu essere preso in considerazione nei pazienti con recidive di FA gi IIb B 145-147,
in terapia con farmaci antiaritmici. 152,153
Gli ACE-inibitori e gli ARB possono rivelarsi utili nella prevenzione delle recidive di FA parossistica o in pazienti IIb B 145,155,
con FA persistente sottoposti a cardioversione elettrica in assenza di cardiopatia strutturale significativa nel caso 156
in cui questi farmaci siano indicati per altri motivi (es. ipertensione).
ACE, enzima di conversione dellangiotensina; ARB, antagonisti recettoriali dellangiotensina; FA, fibrillazione atriale.
a
b
c
Raccomandazioni per la prevenzione primaria della fibrillazione atriale mediante terapia upstream
a
Livello
b
Ref.
c
Gli ACE-inibitori e gli ARB devono essere presi in considerazione per la prevenzione della FA di nuova insorgenza IIa A 145-149
nei pazienti con scompenso cardiaco e ridotta frazione di eiezione.
Gli ACE-inibitori e gli ARB devono essere presi in considerazione per la prevenzione della FA di nuova insorgenza IIa B 147,150,
nei pazienti con ipertensione, in particolare se associata ad ipertrofia ventricolare sinistra. 151
Le statine devono essere prese in considerazione per la prevenzione della FA di nuova insorgenza nei pazienti IIa B 161,162
sottoposti a bypass aortocoronarico isolato o in combinazione con altri interventi valvolari.
Le statine possono essere prese in considerazione per la prevenzione della FA di nuova insorgenza nei pazienti IIb B 164,165
con cardiopatia sottostante, in particolare con scompenso cardiaco.
La terapia upstream con ACE-inibitori, ARB o statine non raccomandata per la prevenzione primaria della FA III C
nei pazienti senza patologia cardiovascolare.
ACE, enzima di conversione dellangiotensina; ARB, antagonisti recettoriali dellangiotensina; FA, fibrillazione atriale.
a
b
c
la FApostoperatoria, non sono sufficienti per poter formulare rac-
comandazioni certe e non vi tuttora consenso riguardo allin-
tensit e alla durata del trattamento e al tipo di statine.
4.4.4 Acidi grassi polinsaturi
Gli omega-3 o n-3 PUFA (principalmente lacido eicosapentae-
noico e lacido docosaesaenoico) sono costituenti universali del-
le membrane biologiche che esercitano un effetto stabilizzan-
te, contrastano laccorciamento della refrattariet cardiaca in-
dotto dallo stiramento atriale, riducono lanisotropia di fluore-
scenza di membrana mediante un aumento della fluidit di
membrana e riducono lo stress ossidativo
161
. Inoltre, i PUFA
esercitano effetti elettrofisiologici diretti su numerosi canali io-
nici, fra cui le correnti del sodio e quelle del potassio ultrarapi-
de e lo scambiatore di membrana sodio-calcio. In studi speri-
mentali, i PUFA hanno dimostrato di ridurre il rimodellamento
elettrico e di attenuare le alterazioni strutturali dellatrio
159
.
Popolazione generale. I dati provenienti dagli studi epidemio-
logici sono controversi
159
. Infatti, se da un lato il Cardiovascu-
lar Health Study e il Kuopio Ischemic Heart Disease Risk Factor
Study hanno riportato una significativa riduzione del rischio di
sviluppare FA del 30-35% associata allassunzione di n-3 PUFA,
dallaltro questi risultati non sono stati confermati in studi di
popolazione di ampie dimensioni. Inoltre, levidenza disponi-
bile non sufficiente per sostenere che leffetto protettivo nei
confronti della FA sia subordinato allimpiego di un determi-
nato acido, ad esempio quello docosaesaenoico, rispetto ad
un altro.
Fibrillazione atriale postoperatoria. Due primi studi condot-
ti in aperto hanno documentato che il trattamento con n-3
PUFA determina una significativa riduzione dellincidenza di FA
nei pazienti sottoposti a bypass aortocoronarico (coronary ar-
tery bypass graft, CABG), ma questi risultati non hanno trova-
to alcun riscontro in studi randomizzati controllati in doppio
cieco, controllati vs placebo
166,167
, nei quali non emersa alcu-
na differenza in termini di durata della FA e della degenza ospe-
daliera fra i gruppi in trattamento.
I dati sullefficacia degli n-3 PUFA nella prevenzione secondaria
della FA sono scarsi e controversi. In una analisi retrospettiva, la
supplementazione di n-3 PUFA risultata associata ad una mi-
nore incidenza di recidive di FA dopo isolamento delle VP, men-
tre i risultati preliminari di due piccoli studi randomizzati con-
trollati non hanno evidenziato alcun beneficio del trattamento
con n-3 PUFA somministrati 1-4 settimane prima della CVE sul-
lincidenza delle recidive aritmiche ad un follow-up della dura-
ta di 6-12 mesi. Sono attualmente in corso alcuni studi clinici
prospettici randomizzati, ma sulla base dei dati disponibili non
esistono elementi sufficienti per poter formulare delle racco-
mandazioni sullimpiego degli n-3 PUFA nella prevenzione pri-
maria e secondaria della FA.
5. POPOLAZIONI PARTICOLARI
5.1 Pazienti con scompenso cardiaco
Alcuni meccanismi alla base dello scompenso cardiaco posso-
no predisporre allinsorgenza della FA, creando il substrato ana-
tomico o agendo da trigger dellaritmia
44,168
. La FA rappresen-
ta un fattore di rischio forte e indipendente per lo sviluppo di
scompenso cardiaco e le due condizioni spesso coesistono nel
medesimo paziente
44
, in parte perch condividono fattori di ri-
schio comuni.
Nei pazienti affetti da scompenso cardiaco, il pi delle vol-
te la comparsa di FA determina un peggioramento dei sintomi
con conseguente aggravamento dello scompenso, nonch au-
menta il rischio di eventi tromboembolici comportando un out-
come pi severo a lungo termine. Nellapproccio iniziale ai pa-
zienti affetti da scompenso cardiaco con FA necessario
44
:
1. identificare, e quando possibile correggere, i potenziali fat-
tori precipitanti e le eventuali cause secondarie,
2. ottimizzare il trattamento di base per lo scompenso cardiaco.
Analogamente ad altre condizioni che richiedono ladozio-
ne di misure per il controllo della frequenza ventricolare, sono
da privilegiare gli antagonisti dei recettori beta-adrenergici ri-
spetto ai glicosidi della digitale per la loro capacit di controllo
della frequenza durante esercizio fisico oltrech a riposo. Las-
sociazione digossina + betabloccante pu rivelarsi maggior-
mente efficace del singolo farmaco nel conseguire una ridu-
zione della frequenza cardiaca a riposo. I betabloccanti som-
ministrati in monoterapia o in combinazione con la digossina
sono risultati associatati ad una ridotta mortalit rispetto al trat-
tamento con sola digossina
169
. Nei pazienti con scompenso car-
diaco da disfunzione sistolica, i betabloccanti si sono dimostrati
in grado di esercitare effetti favorevoli sia sulla mortalit e mor-
bilit sia, secondo i dati di una recente metanalisi, sullinciden-
za di FA di recente insorgenza per la quale stata riportata una
riduzione del 27%
170
.
Il diltiazem efficace nel controllare la frequenza cardiaca
durante esercizio fisico, ma di contro deprime la contrazione
miocardica ed aumenta il rischio di scompenso cardiaco. Cio-
nonostante, nei pazienti con insufficienza cardiaca e normale
frazione di eiezione, il diltiazem in combinazione con la digos-
sina appare pi efficace della sola digossina o dei calcioanta-
gonisti non diidropiridinici in monoterapia nel controllare la fre-
quenza cardiaca nelle 24h e sotto sforzo.
Nei pazienti con scompenso cardiaco e FA non stata di-
mostrata una superiorit della strategia di controllo del ritmo ri-
spetto a quella di controllo della frequenza
90
. In questa cate-
goria di pazienti, la procedura di ablazione transcatetere in atrio
sinistro pu tradursi in casi selezionati in un miglioramento del-
la funzione VS, della tolleranza allesercizio e della qualit di vi-
ta (vedi paragrafo 4.3.5.3)
93,94
.
La prevenzione del tromboembolismo trattata nel para-
grafo 4.1, ma tenuto conto che la presenza di scompenso car-
diaco da disfunzione sistolica costituisce di per s un fattore di ri-
schio per ictus ed eventi tromboembolici, in concomitanza di FA
generalmente indicato instaurare unadeguata TAO. Non rac-
comandato luso dellaspirina in ragione dellaumentato rischio
emorragico quando viene somministrata in associazione alla TAO
e di alcuni riscontri che hanno evidenziato un possibile aumen-
to del rischio di ospedalizzazione per scompenso cardiaco.
5.2 Latleta
Studi di popolazione hanno evidenziato una relazione ad U tra
lintensit dellesercizio e loccorrenza di FA, lasciando suppor-
re che i favorevoli effetti antiaritmici dellattivit fisica possano
essere in parte annullati quando venga praticato esercizio fisi-
co strenuo
177,178
. Una mole sempre pi ampia di dati dimostra
che la prevalenza di FA da 2 a 10 volte maggiore negli atleti
147
attivi o con passato agonistico e nei soggetti che praticano at-
tivit di resistenza di tipo ricreazionale
179,180
. Le motivazioni al-
la base di tale associazione sono verosimilmente di ordine sia
funzionale (aumento dellattivit simpatica, sovraccarico di vo-
lume durante esercizio fisico ed aumento del tono vagale a ri-
poso) che strutturale (ipertrofia e dilatazione atriale). Quale sia
il ruolo dei farmaci impiegati per migliorare le prestazioni atle-
tiche resta in buona parte ancora da definire.
Nellatleta difficile raggiungere lobiettivo terapeutico del
controllo della frequenza, in quanto i betabloccanti sono mal
tollerati (se non addirittura vietati in alcuni sport agonistici) e la
digossina ed i calcioantagonisti non diidropiridinici non sono
sufficientemente potenti per rallentare la frequenza cardiaca
della FA durante sforzo. Gli atleti senza segni di compromissio-
ne emodinamica (vertigini, sincope, affaticamento improvviso)
che presentino valori di frequenza cardiaca accettabili durante
prestazione fisica massimale possono riprendere a praticare at-
tivit fisica (agonistica).
Nellatleta affetto da FA occorre prestare particolare cau-
tela quando vengono impiegati i bloccanti dei canali del sodio
in monoterapia
181
, in quanto questi farmaci possono indurre
flutter atriale (a frequenza atriale relativamente lenta) con
conduzione 1:1 ai ventricoli, favorito dallipertono simpatico.
Nellatleta con flutter atriale documentato pu essere quindi
necessario procedere ad ablazione del circuito di rientro, in
molti casi con prosecuzione della terapia farmacologica an-
tiaritmica malgrado la buona riuscita dellintervento (terapia
ibrida).
In alcuni atleti con FA parossistica, per la conversione della
FA acuta possono essere utilizzati la flecainide o il propafeno-
ne (approccio pill-in-the-pocket; vedi paragrafo 4.2.1.2)
67
.
Questa categoria di soggetti deve astenersi dal praticare attivi-
t sportiva fin tanto che persista laritmia o fino a quando non
sia trascorso un tempo pari a 1-2 emivite del farmaco; in altri
casi, possono essere prese in considerazione altre opzioni di ti-
po non farmacologico, quali lablazione transcatetere
182
.
148
Raccomandazioni per il controllo del ritmo nei pazienti con fibrillazione atriale e scompenso cardiaco
a
Livello
b
Ref.
c
La CVE raccomandata quando le misure farmacologiche siano risultate inefficaci nel rallentare la frequenza ventricolare I C
nei pazienti con FA ed ischemia miocardica in atto, ipotensione sintomatica o segni di congestione polmonare.
Nei pazienti con FA e scompenso cardiaco instabile di grado severo (classe NYHA III o IV) o recente (4 settimane), I C
la terapia antiaritmica per il mantenimento del ritmo sinusale deve essere circoscritta alluso dellamiodarone.
La somministrazione di amiodarone rappresenta unopzione ragionevole per la cardioversione farmacologica della FA o IIa B 46,74,
per facilitare la CVE. 80,175
Nei pazienti con FA e scompenso cardiaco stabile (classe NYHA I o II) deve essere preso in considerazione il dronedarone IIa C
per ridurre il rischio di ospedalizzazioni per cause cardiovascolari.
Nei pazienti con scompenso cardiaco che presentano FA persistente sintomatica nonostante adeguato controllo della IIb B 90,93,94,
frequenza possono essere prese in considerazione la CVE e la strategia di controllo del ritmo. 97,176
Lablazione transcatetere (isolamento delle vene polmonari) pu essere presa in considerazione nei pazienti IIb B 93,94
con scompenso cardiaco e FA sintomatica refrattaria.
CVE, cardioversione elettrica; FA, fibrillazione atriale; NYHA, New York Heart Association.
a
b
c
Raccomandazioni per il controllo della frequenza nei pazienti con fibrillazione atriale e scompenso cardiaco
a
Livello
b
Ref.
c
Nei pazienti con scompenso cardiaco e ridotta FEVS, i betabloccanti sono raccomandati come terapia di prima linea I A 169,171
per il controllo della frequenza ventricolare.
Se la monoterapia non in grado di conseguire un adeguato controllo della frequenza cardiaca, deve essere aggiunta I B 171,172
la digossina.
Nei pazienti emodinamicamente instabili con scompenso cardiaco acuto e ridotta FEVS, come terapia iniziale I B 173
raccomandato lamiodarone.
Una volta esclusa la presenza di vie accessorie, in alternativa allamiodarone raccomandata la digossina per il controllo I C
della frequenza cardiaca nei pazienti con FA e scompenso cardiaco acuto da disfunzione sistolica.
Lablazione del nodo atrioventricolare deve essere presa in considerazione per il controllo della frequenza cardiaca IIa B 105,109,
nei pazienti con FA permanente e con indicazione alla TRC (classe NYHA III-IV, FEVS 35% e durata del QRS 130 ms) 110,174
qualora le altre misure si siano rivelate inefficaci o controindicate.
Nei pazienti con scompenso cardiaco e FEVS preservata, possono essere presi in considerazione i calcioantagonisti IIb C
non diidropiridinici.
Nei pazienti con scompenso cardiaco e FEVS preservata, in alternativa ai calcioantagonisti non diidropiridinici possono IIb C
essere presi in considerazione i betabloccanti.
I calcioantagonisti non diidropiridinici non sono raccomandati per il controllo della frequenza cardiaca nei pazienti III C
con scompenso cardiaco da disfunzione sistolica.
FA, fibrillazione atriale; FEVS, frazione di eiezione ventricolare sinistra; NYHA, New York Heart Association; TRC, terapia di resincronizzazione cardiaca.
a
b
c
A seconda della presenza o meno di fattori di rischio trom-
boembolico pu essere opportuno instaurare la terapia anti-
coagulante (vedi paragrafo 4.1). Questultima, tuttavia, non de-
ve essere somministrata nei soggetti che praticano discipline
sportive a rischio di collisione corporea.
5.3 Pazienti con valvulopatia
La FA si associa spesso a valvulopatia. Lingrandimento dellatrio
sinistro rappresenta una delle prime manifestazioni della pro-
gressione di una valvulopatia mitralica e la presenza di FA pa-
rossistica o permanente una indicazione comunemente ac-
cettata allintervento percutaneo o chirurgico su valvola mitra-
le
64
. La FA viene spesso riscontrata anche nelle fasi pi avanza-
te della patologia valvolare aortica, nel momento in cui la dila-
tazione VS e le elevate pressioni telediastoliche esercitano ef-
fetti secondari sulla funzione dellatrio sinistro.
Il trattamento della FA segue le raccomandazioni standard
previste per i pazienti con valvulopatia, anche se solitamente
viene adottata una strategia di controllo della frequenza per la
bassa probabilit di mantenere il ritmo sinusale nel lungo ter-
mine. Le maggiori preoccupazioni ruotano intorno allelevato ri-
schio tromboembolico che caratterizza questa tipologia di pa-
zienti, per cui si raccomanda una bassa soglia per porre indica-
zione alla terapia anticoagulante (vedi paragrafo 4.1).
5.4 Pazienti con sindrome coronarica acuta
La FA viene riscontrata nel 2-21% dei pazienti con SCA
49
. Luso
diffuso della PCI, in particolare nella fase acuta, risultato as-
sociato ad una diminuzione dellincidenza di FA, cos come lim-
piego di ACE-inibitori, ARB o betabloccanti nella fase imme-
diatamente successiva ad un infarto sembra aver contribuito
anchesso ad una riduzione dellincidenza di FA
49
. Gli episodi
di FA insorgono in concomitanza di SCA pi frequentemente
nei pazienti anziani, in quelli affetti da scompenso cardiaco o
che presentano elevata frequenza cardiaca al momento del ri-
covero e disfunzione VS, indipendentemente dal tipo di terapia
di riperfusione praticata (nessuna, trombolisi o PCI)
49
. Nei pa-
zienti con SCA complicata da FA stato osservato un aumen-
to della mortalit intraospedaliera e a lungo termine e del ri-
schio di ictus ischemico durante lospedalizzazione e il follow-
up. Per quanto riguarda il trattamento dei pazienti con SCA e
coesistente FA, le raccomandazioni specifiche sono fondamen-
talmente basate sul consenso degli esperti, in quanto non esi-
stono dati sufficienti provenienti dai trial.
Nei pazienti con SCA e coesistente FA che presentano ische-
mia intrattabile o instabilit emodinamica pu essere presa in
considerazione la CVE durgenza. La somministrazione e.v. di
betabloccanti o calcioantagonisti non diidropiridinici pu esse-
re indicata ai fini del controllo della frequenza per conseguire
una riduzione del fabbisogno miocardico di ossigeno. Nei pa-
zienti con SCA associata a severa disfunzione VS e scompenso
cardiaco, la digossina e/o lamiodarone e.v. rappresentano una
valida alternativa. Per i dettagli e le raccomandazioni sul trat-
tamento anticoagulante nei pazienti con FA affetti da SCA si
rimanda al paragrafo 4.1.
149
Raccomandazioni per il trattamento della fibrillazione atriale nei pazienti con valvulopatia
a
Livello
b
Ref.
c
Nei pazienti con stenosi mitralica e FA (parossistica, persistente o permanente) raccomandata la TAO (INR 2.0-3.0). I C
Nei pazienti con FA e insufficienza mitralica clinicamente significativa raccomandata la TAO (INR 2.0-3.0). I C
Nei pazienti asintomatici con stenosi mitralica moderato-severa ed adeguata anatomia valvolare che presentino FA IIa C
di nuova insorgenza in assenza di formazioni trombotiche in atrio sinistro deve essere presa in considerazione
la valvulotomia mitralica percutanea con palloncino.
Nei pazienti con insufficienza mitralica severa, normale funzione ventricolare sinistra e FA di nuova insorgenza, anche IIa C
in assenza di sintomatologia, deve essere preso in considerazione lintervento precoce di chirurgia mitralica,
in particolar modo quando sia possibile procedere a riparazione valvolare.
FA, fibrillazione atriale; INR, international normalized ratio; TAO, terapia anticoagulante orale.
a
b
c
Raccomandazioni per il trattamento della fibrillazione atriale nellatleta
a
Livello
b
Ref.
c
Quando viene adottato lapproccio pill-in-the-pocket mediante farmaci bloccanti i canali del sodio, lattivit sportiva IIa C
deve essere interrotta fin tanto che persista laritmia o fino a quando non sia trascorso un tempo pari a 1-2 emivite
del farmaco.
Lablazione dellistmo deve essere presa in considerazione negli atleti con flutter atriale documentato che praticano IIa C
attivit sportiva agonistica o di tipo ricreazionale, soprattutto quando si voglia intraprendere la terapia con flecainide
o propafenone.
Se indicato, per prevenire le recidive aritmiche nellatleta deve essere presa in considerazione lablazione della FA. IIa C
Una volta che sia stata identificata una causa specifica della FA (come lipertiroidismo), non raccomandata III C
la partecipazione a sport agonistici o di tipo ricreazionale fintanto che la causa non sia stata corretta.
In presenza di sintomatologia dovuta a compromissione emodinamica (ad es. vertigini) non raccomandata la pratica III C
di attivit fisica sportiva.
a
b
c
5.5 Pazienti con diabete mellito
Il diabete e la FA spesso coesistono a causa della presenza di
condizioni associate, quali patologie cardiovascolari, ipertensio-
ne e disfunzione VS, e verosimilmente come conseguenza di
disfunzione del sistema nervoso autonomo e dei canali ionici. Il
diabete stato riscontrato nel 13% dei pazienti con FA in studi
di comunit e rappresenta un fattore di rischio indipendente (RR
1.4-1.8) per FA incidente. La presenza di diabete nella FA com-
porta una prognosi sfavorevole, in quanto associata ad un au-
mento della mortalit e dellincidenza di eventi cardiovascolari,
ed pertanto opportuno un approccio integrato alla gestione
del rischio clinico che comprenda, ad esempio, il controllo dei
valori pressori, la terapia con statine, ecc. La rilevanza che assu-
me il diabete riconosciuta in ciascuno dei principali schemi per
la stratificazione del rischio, e nei pazienti diabetici racco-
mandata la terapia antitrombotica (vedi paragrafo 4.1).
5.6 Pazienti anziani
La prevalenza di FA ~10% nei soggetti di et 80 anni e del
18% in quelli di et 85 anni. Nel contesto delle cure primarie,
lo studio SAFE (Screening for Atrial Fibrillation in the Elderly)
43
ha evidenziato come lo screening opportunistico da parte del
medico di medicina generale, accompagnato dallesame ECG
nei pazienti con irregolarit del polso, sia altrettanto efficace
dello screening sistematico con ECG.
I pazienti con FA di et >75 anni presentano un rischio in-
dividuale di eventi tromboembolici >4% annuo, un valore al di
sopra del quale preferibile la somministrazione di AVK quan-
do il rischio emorragico non sia troppo elevato. Nellambito del-
le singole componenti dello score CHADS
2
, let 75 anni com-
porta una prognosi peggiore in termini di ictus e mortalit ri-
spetto alla presenza di ipertensione, diabete o scompenso car-
diaco (vedi score CHA
2
DS
2
-VASc riportato nel paragrafo 4.1.1).
In linea di massima, nel paziente anziano il trattamento con
AVK discretamente tollerato
56
. I dati provenienti da studi ran-
domizzati controllati sugli AVK nella FA hanno mostrato una
costante riduzione dellincidenza di ictus ischemico e di eventi
cardiovascolari a fronte solo di un lieve aumento di gravi emor-
ragie, con un effetto positivo netto nellanziano a favore degli
AVK rispetto allaspirina. Di contro, i benefici derivanti dalla te-
150
Raccomandazioni per il trattamento della fibrillazione atriale nellanziano
a
Livello
b
Ref.
c
I pazienti di et 65 anni che si recano dal medico di medicina generale devono essere sottoposti a valutazione del polso I B 43
come criterio di screening, nonch ad ECG nel caso si riscontri polso irregolare.
ECG, elettrocardiogramma.
a
b
c
Raccomandazioni per il trattamento della fibrillazione atriale nei pazienti con sindrome coronarica acuta
a
Livello
b
Ref.
c
La CVE raccomandata nei pazienti con grave compromissione emodinamica o ischemia intrattabile o nei pazienti I C
con SCA e concomitante FA nei quali gli agenti farmacologici non siano efficaci nellottenere un adeguato controllo
della frequenza.
La somministrazione e.v. di amiodarone raccomandata nei pazienti con SCA e concomitante FA allo scopo di rallentare I C
la risposta ventricolare rapida.
La somministrazione e.v. di betabloccanti raccomandata nei pazienti con SCA e concomitante FA allo scopo di rallentare I C
la risposta ventricolare rapida.
La somministrazione e.v. di calcioantagonisti non diidropiridinici (verapamil, diltiazem) deve essere presa in considerazione IIa C
nei pazienti con SCA e concomitante FA in assenza di segni di scompenso cardiaco allo scopo di rallentare la risposta
ventricolare rapida.
La somministrazione e.v. di digossina pu essere presa in considerazione nei pazienti con SCA e FA associate a scompenso IIb C
cardiaco allo scopo di rallentare la risposta ventricolare rapida.
La somministrazione di flecainide o propafenone non raccomandata nei pazienti con SCA e concomitante FA. III B 124
CVE, cardioversione elettrica; FA, fibrillazione atriale; SCA, sindrome coronarica acuta.
a
b
c
Raccomandazioni per il trattamento della fibrillazione atriale nei pazienti con diabete mellito
a
Livello
b
Ref.
c
Si raccomanda di sottoporre i pazienti con FA affetti da diabete a valutazione e trattamento completo di tutti i fattori I C
di rischio cardiovascolare, come valori pressori, profilo lipidico, ecc.
a
b
c
rapia antipiastrinica sullincidenza di ictus ischemico sembrano
diminuire con lavanzare dellet fino a non essere pi rilevabi-
li allet di 77 anni (per le raccomandazioni vedi paragrafo 4.1).
Nellanziano la CVE trova scarsa applicazione in ragione del-
la difficolt a mantenere il ritmo sinusale
183
. Per il controllo del-
la frequenza possono essere impiegati efficacemente sia i be-
tabloccanti che i calcioantagonisti non diidropiridinici. I beta-
bloccanti devono essere somministrati con cautela nei pazien-
ti anziani con BPCO.
Il paziente anziano affetto da FA si differenzia in maniera con-
siderevole dal paziente pi giovane per i seguenti aspetti:
la condizione di fragilit e la presenza di comorbilit multi-
ple, comprese le patologie cardiovascolari o extracardiache,
lelevata incidenza e prevalenza di FA,
laumentato rischio tromboembolico ed emorragico,
il riscontro di FA pi frequentemente di tipo permanente
piuttosto che recidivante (parossistica e/o persistente),
linsorgenza di sintomi e disturbi atipici,
la ridotta sensibilit agli effetti del sistema simpatico sulla ri-
sposta ventricolare nella FA (sistema di conduzione invec-
chiato),
la maggiore sensibilit agli effetti proaritmici dei farmaci (ri-
dotta funzionalit epato-renale),
il numero superiore di casi misconosciuti in confronto ai pa-
zienti pi giovani.
5.7 Pazienti in gravidanza
Nelle donne senza pregressi episodi di FA e senza preesistente
cardiopatia, la FA rappresenta unevenienza rara in corso di gra-
vidanza, mentre il 52% delle pazienti con precedente diagno-
si di FA va incontro a nuovi episodi aritmici, con conseguente
aumento delle complicanze fetali. Nella maggior parte delle pa-
zienti che non presentano patologie congenite o valvolari la FA
in corso di gravidanza ben tollerata.
Farmaci per il controllo della frequenza
I betabloccanti attraversano la barriera placentare e sono asso-
ciati a numerosi effetti avversi potendo causare un ritardo del-
la crescita intrauterina, depressione respiratoria neonatale, bra-
dicardia e ipoglicemia, specie quando somministrati nella prima
fase della gravidanza (12-24 settimane). Nelle donne con gra-
vidanza complicata da ipertensione trattate con propranololo
non sono state osservate anomalie congenite
184
ma stato ri-
portato un ritardo della crescita. La somministrazione di ate-
nololo entro il primo trimestre, ma non successivamente, ri-
sultata associata ad un ritardo di crescita fetale. Una metanali-
si condotta sulle pazienti affette da ipertensione, che ha valu-
tato i rischi correlati alla terapia con antagonisti dei beta-recet-
tori in gravidanza, ha evidenziato un aumento borderline dei
neonati piccoli per et gestazionale. La digossina attraversa
facilmente la placenta, mentre lintossicazione da digitale nel-
la madre risultata associata a mortalit fetale. I dati disponi-
bili relativi al verapamil e al diltiazem sono limitati, ma la som-
ministrazione per via orale ai fini del controllo della frequenza
in genere sicura.
Farmaci per la conversione della fibrillazione atriale
La flecainide stata utilizzata con successo per la conversione
a ritmo sinusale di aritmie fetali senza comportare linsorgenza
di effetti negativi, mentre luso dellamiodarone in gravidanza
risultato associato ad effetti fetali negativi e deve pertanto
essere somministrato unicamente in situazioni durgenza. Tut-
ti i farmaci devono essere possibilmente evitati nel periodo in
cui avviene lorganogenesi nel primo trimestre di gravidanza.
Cardioversione elettrica
Alcuni casi clinici hanno documentato lefficacia della CVE del-
la FA materna, senza riportare conseguenze nocive per il feto.
Le modalit di erogazione dellenergia sono simili a quelle pre-
viste per le pazienti non in gravidanza.
Terapia anticoagulante
Gli AVK possono avere effetti teratogeni e in molti casi devono
essere sostituiti con lENF o le EBPM nel corso del primo trime-
stre
185
. In una rassegna sistematica sono state osservate mal-
formazioni fetali associate alluso del warfarin nel 6.4% dei ca-
151
Raccomandazioni per il trattamento della fibrillazione atriale in gravidanza
a
Livello
b
Ref.
c
La CVE pu essere eseguita in qualunque momento della gravidanza ed raccomandata nelle pazienti con instabilit I C
emodinamica dovuta a FA o quando il rischio correlato alla FA in atto considerato elevato tanto per la madre quanto
per il feto.
La profilassi antitrombotica raccomandata in corso di gravidanza nelle pazienti con FA ad elevato rischio I C
tromboembolico; la scelta del farmaco (eparina o warfarin) deve essere operata in base allo stadio della gravidanza.
La somministrazione di AVK per via orale raccomandata a partire dal secondo trimestre fino ad 1 mese prima del parto. I B 185
La somministrazione per via sottocutanea di EBPM a dosi terapeutiche aggiustate secondo il peso raccomandata I B 185
durante il primo trimestre e nellultimo mese di gravidanza. In alternativa, pu essere somministrata ENF al fine
di prolungare il tempo di tromboplastina parziale attivata di 1.5 volte rispetto ai valori basali.
Quando occorre adottare una strategia di controllo della frequenza devono essere presi in considerazione i betabloccanti IIa C
o i calcioantagonisti non diidropiridinici. Nel corso del primo trimestre di gravidanza, luso dei betabloccanti deve
essere soppesato a fronte dei potenziali rischi di effetti avversi per il feto.
Nelle pazienti con instabilit emodinamica e normale struttura cardiaca, pu essere presa in considerazione IIb C
la somministrazione e.v. di flecainide o ibutilide per interrompere la FA di nuova insorgenza quando sia assolutamente
necessaria la conversione a ritmo sinusale dellaritmia e non sia indicata la CVE.
Qualora di renda opportuno il controllo della frequenza e i betabloccanti o i calcioantagonisti non diidropiridinici sono IIb C
controindicati, pu essere presa in considerazione la digossina.
AVK, antagonisti della vitamina K; CVE, cardioversione elettrica; EBPM, eparina a basso peso molecolare; ENF, eparina non frazionata; FA, fibrillazione atriale.
a
b
c
si quando il farmaco veniva somministrato per tutta la durata
della gravidanza, mentre non stato riportato alcun evento
quando il trattamento veniva sostituito con la somministrazio-
ne di eparina tra la sesta e la dodicesima settimana. Il warfarin
in grado di attraversare facilmente la barriera placentare, ri-
sultando in sovradosaggio nel feto anche quando la madre pre-
senti valori di INR nel range terapeutico.
Tenuto conto che le EBPM non attraversano la placenta,
questi farmaci sono stati ampiamente utilizzati per il tratta-
mento e la profilassi del tromboembolismo venoso in gravi-
danza senza riscontrare effetti avversi per il feto. Nel terzo tri-
mestre consigliabile effettuare ripetuti controlli di laboratorio
(es. ogni 10-14 giorni) per verificare che lintensit dellanti-
coagulazione sia adeguata e per apportare eventuali aggiusta-
menti posologici, giacch in alcune donne possono essere ne-
cessarie elevate dosi sia di AVK che di eparina per mantenere
un adeguato livello di anticoagulazione.
Le donne affette da FA o portatrici di protesi valvolari mec-
caniche che decidono di interrompere il trattamento con AVK
tra la sesta e la dodicesima settimana di gestazione devono ri-
cevere infusione continua e.v. di ENF, ENF a dosi aggiustate o
EBPM a dosi aggiustate per via sottocutanea e possono ripren-
dere lassunzione di AVK nel secondo trimestre con solo un lie-
ve aumento del rischio teratogeno.
5.8 Fibrillazione atriale postoperatoria
La FA rappresenta la complicanza pi frequente dopo un inter-
vento di chirurgia cardiaca (30% dopo CABG, 40% dopo chi-
rurgia valvolare e 50% dopo intervento combinato di CABG e
chirurgia valvolare). Il picco di incidenza della FA postoperato-
ria si colloca fra i 2 e i 4 giorni post-procedura. Una rassegna si-
stematica di 58 studi per un totale di 8565 pazienti ha mostra-
to che interventi atti a prevenire e/o trattare la FA postopera-
toria con betabloccanti, sotalolo o amiodarone e, in minor mi-
sura, mediante stimolazione atriale hanno un impatto favore-
vole sulloutcome (FA, ictus e durata della degenza ospedalie-
ra) (OR 0.43; IC 95% 0.37-0.51)
186
.
Prevenzione della fibrillazione atriale postoperatoria
La terapia betabloccante maggiormente efficace quando vie-
ne somministrata sia prima che dopo lintervento di chirurgia car-
diaca rispetto a quando viene instaurata solo pre- o post-proce-
dura
186,187,196
. La sospensione della terapia costituisce un signifi-
cativo fattore di rischio per lo sviluppo di FA postoperatoria ed
quindi da evitare. Il trattamento deve essere iniziato almeno 1
settimana prima dellintervento mediante somministrazione di
antagonisti dei recettori beta
1
privi di attivit simpaticomimetica
intrinseca.
Limpiego profilattico dellamiodarone risultato associa-
to ad una riduzione dellincidenza di FA postoperatoria (OR
0.50; IC 95% 0.42-0.59), ad una significativa diminuzione del-
la durata della degenza ospedaliera e ad una minore incidenza
di ictus e tachiaritmie ventricolari postoperatorie ma non ad
una riduzione della mortalit postoperatoria
188
. La FA insorta
meno frequentemente nei pazienti trattati con amiodarone ri-
spetto a quelli del gruppo placebo (OR 0.52; IC 95% 0.34-0.69)
ed stata riscontrata nei pazienti di et <65 o 65 anni, in
quelli sottoposti a solo CABG o a chirurgia valvolare con o sen-
za CABG associato, nonch nei pazienti sia trattati che non trat-
tati preoperatoriamente con betabloccanti. Gli effetti avversi
dellimpiego profilattico dellamiodarone e.v. in fase preopera-
toria comprendono una pi elevata probabilit di bradicardia
postoperatoria e la comparsa di ipotensione
189
. Una metanali-
si di 14 studi randomizzati controllati non riuscita ad identifi-
care alcuna relazione tra la soppressione della FA postoperato-
ria e il dosaggio complessivo di amiodarone
190
. I benefici deri-
vanti dalla somministrazione dellamiodarone sono stati larga-
mente documentati in unaltra rassegna sistematica
186
.
152
Raccomandazioni per il trattamento della fibrillazione atriale postoperatoria
a
Livello
b
Ref.
c
I betabloccanti per via orale sono raccomandati per prevenire la comparsa di FA postoperatoria nei pazienti sottoposti I A 186,187
a chirurgia cardiaca quando non sussistano controindicazioni.
Quando utilizzati, si raccomanda di somministrare i betabloccanti (o altro farmaco antiaritmico per via orale impiegato I B 187,196
per il trattamento della FA) fino al giorno dellintervento.
Il controllo della frequenza ventricolare raccomandato nei pazienti con FA che non presentano instabilit emodinamica. I B 196
Il ripristino del ritmo sinusale mediante CVE raccomandato nei pazienti che sviluppano FA postoperatoria e che I C
presentano instabilit emodinamica.
La somministrazione preoperatoria di amiodarone deve essere presa in considerazione quale terapia profilattica IIa A 186-188
nei pazienti ad elevato rischio di FA postoperatoria.
In assenza di controindicazioni, la terapia antitrombotica/anticoagulante per il trattamento della FA postoperatoria IIa A 195
deve essere presa in considerazione quando la durata della FA 48h.
In caso di completo ripristino del ritmo sinusale, la durata della terapia anticoagulante deve essere di almeno 4 settimane IIa B 195
e deve essere mantenuta per un tempo superiore in presenza di fattori di rischio per ictus.
I farmaci antiaritmici devono essere presi in considerazione per il trattamento della FA postoperatoria refrattaria IIa C
o recidivante nel tentativo di mantenere il ritmo sinusale.
Il sotalolo pu essere preso in considerazione per la prevenzione della FA dopo intervento di chirurgia cardiaca, IIb A 186
ma associato al rischio di effetti proaritmici.
La stimolazione biatriale pu essere presa in considerazione per la prevenzione della FA dopo intervento IIb A 186
di chirurgia cardiaca.
I corticosteroidi possono essere presi in considerazione allo scopo di ridurre lincidenza di FA dopo intervento IIb B 192
di chirurgia cardiaca, ma non sono privi di rischi.
a
b
c
Il sotalolo si dimostrato efficace nel ridurre lincidenza di
FA postoperatoria del 64% rispetto al placebo, ma di contro
non risultato avere alcuna influenza sulla durata della degen-
za ospedaliera, sul rischio di ictus e sulla mortalit
186
. Cionono-
stante, il sotalolo comporta un rischio di bradicardia e di torsio-
ni di punta, soprattutto nei pazienti con disturbi elettrolitici, e di
conseguenza il suo utilizzo nella FA postoperatoria limitato.
Lipomagnesiemia rappresenta un fattore di rischio indi-
pendente per FA postoperatoria. Una metanalisi di 20 studi ran-
domizzati che ha incluso un numero complessivo di 2490 pa-
zienti ha evidenziato che limpiego profilattico di magnesio
e.v. determina una minore probabilit di FA postoperatoria (OR
0.54; IC 95% 0.38-0.75)
191
, mentre limpatto clinico resta an-
cora da definire con chiarezza.
Luso delle statine associato ad una riduzione del rischio
di FA postoperatoria del 22-34% (vedi paragrafo 4.4).
In alcuni studi retrospettivi gli ACE-inibitori e gli ARB so-
no risultati privi di effetti in relazione alla comparsa di FA dopo
intervento di chirurgia cardiaca. A questo riguardo si aggiun-
gono alcuni dubbi sulla loro sicurezza in riferimento al poten-
ziale rischio di disfunzione renale associato alluso di questi far-
maci nellimmediato post-intervento.
I corticosteroidi esercitano una potente azione antinfiam-
matoria ed il loro utilizzo nella prevenzione della FA stato in-
dagato nel contesto della chirurgia cardiotoracica. I dati deri-
vanti dalle metanalisi hanno dimostrato che la terapia con cor-
ticosteroidi associata ad una riduzione della FA postoperato-
ria del 24-65% e ad una diminuzione della durata della de-
genza ospedaliera
192
. Leffetto stato superiore nei pazienti che
ricevevano dosaggi intermedi (equivalenti a 50-210 mg di de-
sametasone) rispetto a quelli che ricevevano dosaggi pi elevati
o inferiori. In ragione dei potenziali effetti sfavorevoli sul me-
tabolismo glucidico, sulla guarigione delle ferite e sui processi
infettivi, luso di questi farmaci per la prevenzione della FA re-
sta controverso.
Una metanalisi di 8 trial ha dimostrato che la stimolazio-
ne atriale quale misura profilattica riduce lincidenza di FA post-
operatoria indipendentemente dal sito o dallalgoritmo di sti-
molazione utilizzato (OR 0.57; IC 95% 0.38-0.84; p<0.005)
186
,
ma tale riscontro non stato confermato in altri studi
193
. Il mal-
funzionamento degli elettrodi atriali o un sensing inappropria-
to pu tradursi in una stimolazione atriale potenzialmente pro-
aritmica con conseguente incremento della probabilit di FA.
Altre terapie
Fra gli agenti che sono stati valutati in popolazioni di piccole
dimensioni con risultati controversi, vi sono la digossina, il ve-
rapamil, il diltiazem e il naprossene.
Trattamento della fibrillazione atriale postoperatoria
Nella maggior parte dei pazienti emodinamicamente stabili la
conversione a ritmo sinusale avviene spontaneamente nellar-
co di 24h. Il trattamento iniziale comprende la correzione dei
fattori predisponenti (come gestione del dolore, ottimizzazione
dello stato emodinamico, svezzamento dal supporto inotropo
e.v., correzione degli squilibri elettrolitici e metabolici e inter-
venti indirizzati a contrastare leventuale anemia o ipossia)
194
.
Nei pazienti fortemente sintomatici o quando non sia pos-
sibile ottenere un adeguato controllo della frequenza, pu es-
sere eseguita la cardioversione. La CVE efficace nel 95% dei
casi ma pi frequentemente viene effettuata la cardioversione
farmacologica. Lamiodarone e libutilide si sono rivelati mag-
giormente efficaci del placebo nella conversione a ritmo sinu-
sale della FA postoperatoria (vedi paragrafo 4.2.1.3).
I betabloccanti a breve durata dazione (come lesmololo)
sono particolarmente utili in presenza di instabilit emodina-
mica. In alternativa, possono essere impiegati altri agenti che
esercitano unazione depressiva sul nodo atrioventricolare, co-
me i calcioantagonisti non diidropiridinici, ma la digossina ri-
sulta meno efficace in caso di ipertono simpatico. Gli agenti
utilizzati per il controllo della frequenza nella FA dopo inter-
vento di chirurgia cardiaca sono elencati nella Tabella 15.
Una serie di studi ha evidenziato un aumentato rischio di ic-
tus nei pazienti sottoposti a chirurgia cardiaca. La terapia anti-
coagulante con eparina o AVK indicata nei casi in cui la FA
persista per oltre 48h
195
. Per quanto riguarda il trattamento an-
ticoagulante limitatamente alle fasi pericardioversione devono
essere osservate le precauzioni standard (vedi paragrafo 4.1).
5.9 Pazienti con ipertiroidismo
La FA viene osservata nel 10-25% dei pazienti con ipertiroidi-
smo, in particolar modo in quelli di sesso maschile e anziani. Il
trattamento rivolto prima di tutto al ripristino dello stato eu-
tiroideo che pu accompagnarsi a conversione spontanea a rit-
mo sinusale. Qualora venga adottata una strategia di control-
lo del ritmo, necessario normalizzare la funzionalit tiroidea
prima della cardioversione al fine di ridurre il rischio di recidive.
In presenza di persistente tireotossicosi, i farmaci antiaritmici e
la CVE sono solitamente inefficaci.
I betabloccanti possono risultare efficaci nel controllo del-
la frequenza ventricolare e la somministrazione e.v. pu rive-
larsi utile nel caso occorrano elevati dosaggi per contrastare la
tempesta tireotossica. In alternativa, possono essere impiega-
ti i calcioantagonisti non diidropiridinici come il diltiazem e il
verapamil.
Sebbene non esistano evidenze specifiche a riguardo, in
presenza di fattori di rischio per ictus raccomandata la TAO
per la prevenzione dellembolia sistemica, mentre resta tuttora
controverso se i pazienti con FA associata a pregressa tireotos-
sicosi (gi trattata) presentino un rischio pi elevato di eventi
tromboembolici in assenza di fattori di rischio.
Il riscontro di ipertiroidismo (cos come di alterazioni asin-
tomatiche ai test di funzionalit tiroidea) dopo trattamento con
amiodarone piuttosto comune nella pratica clinica. Esistono
due tipi di ipertiroidismo da amiodarone: il tipo I consiste in una
iperproduzione degli ormoni tiroidei T3 e T4 da eccesso di io-
dio, mentre il tipo II dovuto ad una tiroidite distruttiva con
transitorio rilascio massivo degli ormoni tiroidei T4 e T3, segui-
ta successivamente da ridotta funzionalit tiroidea. In caso di
ipotiroidismo trattato con successo mediante terapia sostituti-
va, pu essere proseguita la somministrazione di amiodarone;
viceversa il trattamento deve essere interrotto qualora insorga
ipertiroidismo. La tireotossicosi pu verificarsi anche dopo so-
spensione della terapia con amiodarone.
5.10 Pazienti con sindrome di Wolff-Parkinson-White
Per lassenza di propriet decrementali della conduzione atrio-
ventricolare che caratterizza la maggior parte delle vie anoma-
le, i pazienti con preeccitazione manifesta e FA possono pre-
sentare elevate velocit di conduzione attraverso la via acces-
soria, con conseguente innalzamento della risposta ventricola-
re e del rischio di morte cardiaca improvvisa (MCI) per la possi-
bile degenerazione in fibrillazione ventricolare. In questa cate-
goria di pazienti, quindi, la FA costituisce unaritmia potenzial-
153
mente fatale. Per le indicazioni relative al controllo farmacolo-
gico della frequenza in acuto e a lungo termine nei pazienti
con via anomala si rimanda al paragrafo 4.3.3.
Morte improvvisa e stratificazione del rischio
Lincidenza di MCI nei pazienti con sindrome di Wolff-Parkin-
son-White risultata compresa tra lo 0.15% e lo 0.39% con
follow-up tra 3 e 22 anni. Fra i vari marker che consentono di
identificare i pazienti a rischio pi elevato sono compresi un in-
tervallo RR minimo preeccitato <250 ms durante FA spontanea
o indotta, una storia di tachicardia sintomatica, la presenza di
vie accessorie multiple e lanomalia di Ebstein.
Le tachicardie con preeccitazione ventricolare che si verifi-
cano in pazienti gi affetti da aritmia sopraventricolare, come
tachicardia atriale o flutter atriale con via accessoria bystan-
der (non coinvolta nel meccanismo aritmico), possono pre-
sentare una conduzione 1:1 attraverso la via anomala, deter-
minando una risposta ventricolare rapida associata al rischio di
degenerazione in fibrillazione ventricolare.
Lablazione transcatetere delle vie accessorie coronata da
successo in circa il 95% dei casi e, per tale motivo, rappresen-
ta il trattamento di scelta nei pazienti con FA ed evidenza di
conduzione anterograda della via anomala
30
. I pazienti soprav-
vissuti ad un arresto cardiaco improvviso in presenza di vie ac-
cessorie devono essere sottoposti ad ablazione durgenza del-
le vie anomale. Quando lablazione transcatetere avviene con
successo, questa categoria di pazienti non pi a rischio di MCI
e non richiesto limpianto del defibrillatore. Lopportunit o
meno della procedura ablativa deve essere inoltre valutata nei
pazienti con preeccitazione conclamata e ad elevato rischio di
FA e nei soggetti che svolgono attivit professionali ad alto ri-
schio, come i conducenti dei mezzi di trasporto pubblico, i pi-
loti o gli atleti agonisti.
Lindicazione allablazione transcatetere di una via anoma-
la manifesta nel paziente asintomatico ancora oggetto di con-
troversia (soprattutto nei bambini)
197
. La maggior parte dei pa-
zienti con preeccitazione ventricolare asintomatica hanno una
buona prognosi e la MCI rappresenta la prima manifestazione
solo in rari casi. Circa il 20% dei pazienti asintomatici mostra
una frequenza ventricolare rapida in seguito allinduzione di FA
durante studio elettrofisiologico. Nel corso del follow-up, solo
pochissimi pazienti sviluppano aritmia sintomatica o vanno in-
contro a MCI. Il valore predittivo positivo dello studio elettrofi-
siologico troppo basso per poterne giustificare limpiego rou-
tinario nei pazienti asintomatici. Lopportunit di procedere ad
ablazione transcatetere di una via anomala nei pazienti asinto-
matici deve essere valutata su base individuale e deve accom-
pagnarsi ad un intervento di counseling volto ad informare il
paziente (e la famiglia) sul decorso naturale e sul rischio di MCI
vs il rischio correlato alla procedura ablativa.
154
Raccomandazioni per il trattamento della fibrillazione atriale nei pazienti con ipertiroidismo
a
Livello
b
Ref.
c
Nei pazienti con patologia tiroidea in atto raccomandata la terapia antitrombotica quando siano presenti altri fattori I C
di rischio per ictus.
In assenza di controindicazioni, nei pazienti con tireotossicosi complicata da FA raccomandata la somministrazione I C
di betabloccanti per il controllo della frequenza di risposta ventricolare.
In caso di controindicazioni ai betabloccanti, nei pazienti con tireotossicosi e FA raccomandata la somministrazione I C
di calcioantagonisti non diidropiridinici (diltiazem o verapamil) per il controllo della frequenza di risposta ventricolare.
Qualora sia opportuna una strategia di controllo del ritmo, necessario normalizzare la funzionalit tiroidea prima I C
della cardioversione al fine di ridurre il rischio di recidive.
Una volta ripristinato lo stato eutiroideo, le raccomandazioni per la profilassi antitrombotica sono uguali a quelle previste I C
per i pazienti senza ipertiroidismo.
a
b
c
Raccomandazioni per il trattamento della fibrillazione atriale nei pazienti con sindrome di Wolff-Parkinson-White
a
Livello
b
Ref.
c
Nei pazienti con FA raccomandata lablazione transcatetere della via anomala manifesta allo scopo di prevenire I A 30
episodi di MCI.
I pazienti sopravvissuti ad arresto cardiaco improvviso con evidenza di conduzione attraverso una via anomala manifesta I C
devono essere indirizzati presso un centro specializzato per lesecuzione dellablazione transcatetere.
Nei pazienti asintomatici con via anomala manifesta allECG di superficie che svolgono attivit professionali ad alto rischio I B 30
(es. piloti, conducenti dei mezzi di trasporto pubblico) raccomandata lablazione transcatetere.
Nei pazienti ad elevato rischio di sviluppare FA in presenza di una via anomala manifesta allECG di superficie in assenza I B 198
di sintomatologia raccomandata lablazione transcatetere.
Nei pazienti asintomatici con evidenza di una via anomala manifesta deve essere presa in considerazione lablazione IIa B 198
transcatetere della via anomala solo dopo aver esaustivamente informato il paziente e dopo un accurato intervento
di counseling.
ECG, elettrocardiogramma; FA, fibrillazione atriale; MCI, morte cardiaca improvvisa.
a
b
c
5.11 Pazienti con cardiomiopatia ipertrofica
I pazienti con CMI sono a pi elevato rischio di sviluppare FA ri-
spetto alla popolazione generale, circa il 20-25% dei casi svi-
luppano FA con unincidenza annua del 2%. La comparsa di
FA costituisce la principale causa di deterioramento clinico. La
cardioversione farmacologica o elettrica indicata una volta
che sia stata esclusa la presenza di formazioni trombotiche in
atrio sinistro nei pazienti con FA ad insorgenza acuta.
Lamiodarone pu risultare lagente maggiormente efficace
nel ridurre loccorrenza di FA parossistica e nel prevenire le re-
cidive aritmiche. La validit del dronedarone non nota. La di-
sopiramide in associazione ai betabloccanti conferisce un be-
neficio aggiuntivo mediante riduzione del gradiente del tratto
di efflusso. Nella FA cronica, il controllo della frequenza pu es-
sere generalmente conseguito con la somministrazione di be-
tabloccanti e verapamil. In pazienti selezionati pu rivelarsi uti-
le lablazione del nodo atrioventricolare seguita da stimolazio-
ne ventricolare permanente (allo scopo di favorire la ritardata
attivazione del setto). In assenza di controindicazioni, nei pa-
zienti con CMI e FA parossistica, persistente o permanente de-
ve essere somministrata la TAO.
Loutcome post-ablazione nei pazienti con CMI favorevole,
anche se inferiore a quello riportato nelle popolazioni non sele-
zionate. Lablazione in atrio sinistro risulta pi efficace nella FA
parossistica che nella FA persistente. Inoltre, i pazienti con mar-
cata dilatazione dellatrio sinistro e severa disfunzione diastolica
sono ad elevato rischio di recidiva. Nella CMI luso dellablazio-
ne transcatetere con radiofrequenza per la FA refrattaria sinto-
matica malgrado terapia medica con diversi farmaci antiaritmici,
compreso lamiodarone, risultato associato a percentuali di
conversione a ritmo sinusale del 67% con un netto migliora-
mento della classe funzionale NYHA nei 3 anni post-procedura.
Per quanto concerne lablazione chirurgica della FA nei pa-
zienti con CMI, le evidenze disponibili sono limitate. La serie pi
ampia riguarda 10 pazienti sottoposti a procedura maze III con
associata miectomia per la presenza di ostruzione al tratto di ef-
flusso VS, nella quale non stato riscontrato alcun aumento
della mortalit operatoria e buona parte dei pazienti rimasta
in ritmo sinusale ad un follow-up medio di 15 mesi
199
. Per quan-
to i dati siano contraddittori, sembra che lintervento di miec-
tomia conferisca un beneficio complessivo sulla riduzione del
carico di FA nei pazienti con CMI.
La decisione di procedere allimpianto di defibrillatore nei
pazienti con FA deve essere valutata attentamente, giacch
comporta un aumentato rischio di shock inappropriati, soprat-
tutto nel primo anno post-impianto.
5.12 Pazienti con malattia polmonare
La FA di frequente riscontro nei pazienti con malattia polmo-
nare cronica e comporta una prognosi avversa in presenza di
processi di riacutizzazione associati ad ipossia. Il trattamento
della malattia polmonare sottostante e la correzione degli squi-
libri metabolici costituiscono gli aspetti primari da tenere in con-
siderazione, dato che la terapia antiaritmica e la CVE potreb-
155
Raccomandazioni per il trattamento della fibrillazione atriale nei pazienti con malattia polmonare
a
Livello
b
Ref.
c
Nei pazienti che sviluppano FA durante malattia polmonare acuta o in presenza di riacutizzazione di pneumopatia cronica I C
come trattamento iniziale raccomandata la correzione dellipossiemia e dellacidosi.
Nei pazienti con malattia polmonare che presentano instabilit emodinamica dovuta alla FA deve essere tentata la CVE. I C
Nei pazienti con malattia polmonare ostruttiva che sviluppano FA devono essere presi in considerazione i calcioantagonisti IIa C
non diidropiridinici (diltiazem o verapamil) per il controllo della frequenza ventricolare.
Gli antagonisti beta
1
selettivi, come il bisoprololo, somministrati a basse dosi, devono essere presi in considerazione come IIa C
alternativa per il controllo della frequenza ventricolare.
La teofillina ed i farmaci beta-adrenergici non sono raccomandati nei pazienti con broncospasmo che sviluppano FA. III C
I betabloccanti non selettivi, il sotalolo, il propafenone e ladenosina non sono raccomandati nei pazienti con malattia III C
polmonare ostruttiva che sviluppano FA.
a
b
c
Raccomandazioni per il trattamento della fibrillazione atriale nei pazienti con cardiomiopatia ipertrofica
a
Livello
b
Ref.
c
Nei pazienti con CMI e FA di recente insorgenza raccomandato il ripristino del ritmo sinusale mediante cardioversione I B 200
farmacologica o elettrica.
In assenza di controindicazioni, nei pazienti con CMI che sviluppano FA raccomandata la TAO (INR 2.0-3.0). I B 200
Nei pazienti con CMI deve essere preso in considerazione lamiodarone (o in alternativa la disopiramide associata IIa C
a betabloccante) al fine di conseguire il controllo del ritmo e di mantenere il ritmo sinusale.
Nei pazienti con FA sintomatica refrattaria alla terapia medica deve essere presa in considerazione lablazione transcatetere IIa C
della FA.
Nei pazienti con CMI e FA refrattaria pu essere presa in considerazione la procedura ablativa (con associato intervento IIa C
di miectomia quando indicato).
CMI, cardiomiopatia ipertrofica; FA, fibrillazione atriale; INR, international normalized ratio; TAO, terapia anticoagulante orale.
a
b
c
bero verosimilmente risultare inefficaci fintanto che non sia sta-
to corretto lo stato di deficit respiratorio. La comparsa di tachi-
cardia atriale multifocale piuttosto comune nella BPCO seve-
ra e pu essere confusa con la FA.
Gli agenti utilizzati per contrastare il broncospasmo, in par-
ticolare la teofillina ed i farmaci beta-adrenergici, possono pre-
cipitare la FA con conseguente difficolt nel conseguire il con-
trollo della frequenza ventricolare. I betabloccanti non seletti-
vi, il sotalolo, il propafenone e ladenosina sono generalmente
controindicati nei pazienti con broncospasmo, mentre sono da
privilegiare i calcioantagonisti non diidropiridinici. Gli antago-
nisti beta
1
selettivi, come il bisoprololo, somministrati a basse
dosi sono spesso ben tollerati ed efficaci. La flecainide e.v. pu
essere utilizzata per ripristinare il ritmo sinusale, mentre la CVE
deve essere presa in considerazione nei pazienti con instabilit
emodinamica. Nei casi resistenti, pu essere necessario ricorre-
re allablazione del nodo atrioventricolare e alla stimolazione
ventricolare per un efficace controllo della frequenza.
La maggior parte delle affermazioni contenute in queste linee guida
per la pratica clinica sono supportate da evidenze della letteratura. So-
lo una minima parte delle pubblicazioni a supporto di quanto riporta-
to nel testo pu essere inclusa nel compendio bibliografico di queste li-
nee guida. Lelenco completo delle voci bibliografiche, suddiviso per
capitoli, disponibile nella pagina dedicata alle linee guida sulla fibril-
lazione atriale del sito web della Societ Europea di Cardiologia
(www.escardio.org/guidelines).
156
1. Stewart S, Hart CL, Hole DJ, McMurray JJ.
Population prevalence, incidence, and predic-
tors of atrial fibrillation in the Renfrew/Paisley
study. Heart 2001;86:516-21.
2. Go AS, Hylek EM, Phillips KA, Chang Y,
Henault LE, Selby JV, Singer DE. Prevalence of
diagnosed atrial fibrillation in adults: national
implications for rhythm management and
stroke prevention: the AnTicoagulation and
Risk Factors in Atrial Fibrillation (ATRIA) Study.
JAMA 2001;285:2370-5.
3. Kirchhof P, Auricchio A, Bax J, Crijns H,
Camm J, Diener HC, Goette A, Hindricks G,
Hohnloser S, Kappenberger L, Kuck KH, Lip
GY, Olsson B, Meinertz T, Priori S, Ravens U,
Steinbeck G, Svernhage E, Tijssen J, Vincent A,
Breithardt G. Outcome parameters for trials in
atrial fibrillation: executive summary. Recom-
mendations from a consensus conference or-
ganized by the German Atrial Fibrillation Com-
petence NETwork (AFNET) and the European
Heart Rhythm Association (EHRA). Eur Heart J
2007;28:2803-17.
4. Lip GY, Golding DJ, Nazir M, Beevers DG,
Child DL, Fletcher RI. A survey of atrial fibrilla-
tion in general practice: the West Birmingham
Atrial Fibrillation Project. Br J Gen Pract
1997;47:285-9.
5. Miyasaka Y, Barnes ME, Gersh BJ, Cha SS,
Bailey KR, Abhayaratna WP, Seward JB, Tsang
TS. Secular trends in incidence of atrial fibrilla-
tion in Olmsted County, Minnesota, 1980 to
2000, and implications on the projections for
future prevalence. Circulation 2006;114:119-
25.
6. Heeringa J, van der Kuip DA, Hofman A, Ko-
rs JA, van Herpen G, Stricker BH, Stijnen T, Lip
GY, Witteman JC. Prevalence, incidence and
lifetime risk of atrial fibrillation: the Rotterdam
study. Eur Heart J 2006;27:949-53.
7. Naccarelli GV, Varker H, Lin J, Schulman KL.
Increasing prevalence of atrial fibrillation and
flutter in the United States. Am J Cardiol
2009;104:1534-9.
8. Lloyd-Jones DM, Wang TJ, Leip EP, Larson
MG, Levy D, Vasan RS, DAgostino RB, Mas-
saro JM, Beiser A, Wolf PA, Benjamin EJ. Life-
time risk for development of atrial fibrillation:
the Framingham Heart Study. Circulation
2004;110:1042-6.
9. Stewart S, Hart CL, Hole DJ, McMurray JJ. A
population-based study of the long-term risks
associated with atrial fibrillation: 20-year fol-
low-up of the Renfrew/Paisley study. Am J
Med 2002;113:359-64.
10. Hylek EM, Go AS, Chang Y, Jensvold NG,
Henault LE, Selby JV, Singer DE. Effect of in-
tensity of oral anticoagulation on stroke sever-
ity and mortality in atrial fibrillation. N Engl J
Med 2003;349:1019-26.
11. Knecht S, Oelschlager C, Duning T,
Lohmann H, Albers J, Stehling C, Heindel W,
Breithardt G, Berger K, Ringelstein EB, Kirch-
hof P, Wersching H. Atrial fibrillation in stroke-
free patients is associated with memory im-
pairment and hippocampal atrophy. Eur Heart
J 2008;29:2125-32.
12. Friberg L, Hammar N, Rosenqvist M. Stroke
in paroxysmal atrial fibrillation: report from the
Stockholm Cohort of Atrial Fibrillation. Eur
Heart J 2010;31: 967-75.
13. Thrall G, Lane D, Carroll D, Lip GY. Quali-
ty of life in patients with atrial fibrillation: a sys-
tematic review. Am J Med 2006;119:448 e1-
e19.
14. Nieuwlaat R, Capucci A, Camm AJ, Olsson
SB, Andresen D, Davies DW, Cobbe S, Brei-
thardt G, Le Heuzey JY, Prins MH, Levy S, Crijns
HJ. Atrial fibrillation management: a prospec-
tive survey in ESC member countries: the Euro
Heart Survey on Atrial Fibrillation. Eur Heart J
2005;26:2422-34.
15. Nabauer M, Gerth A, Limbourg T, Schnei-
der S, Oeff M, Kirchhof P, Goette A, Lewalter
T, Ravens U, Meinertz T, Breithardt G, Stein-
beck G. The Registry of the German Compe-
tence NETwork on Atrial Fibrillation: patient
characteristics and initial management. Euro-
pace 2009;11:423-34.
16. Maron BJ, Towbin JA, Thiene G, Antzele-
vitch C, Corrado D, Arnett D, Moss AJ, Seid-
man CE, Young JB. Contemporary definitions
and classification of the cardiomyopathies: an
American Heart Association Scientific State-
ment from the Council on Clinical Cardiology,
Heart Failure and Transplantation Committee;
Quality of Care and Outcomes Research and
Functional Genomics and Translational Biolo-
gy Interdisciplinary Working Groups; and
Council on Epidemiology and Prevention. Cir-
culation 2006;113:1807-16.
17. Goette A, Bukowska A, Dobrev D, Pfeiff-
enberger J, Morawietz H, Strugala D,
Wiswedel I, Rohl FW, Wolke C, Bergmann S,
Bramlage P, Ravens U, Lendeckel U. Acute atri-
al tachyarrhythmia induces angiotensin II type
1 receptor-mediated oxidative stress and mi-
crovascular flow abnormalities in the ventri-
cles. Eur Heart J 2009;30:1411-20.
18. Schotten U, Verheule S, Kirchhof P, Goette
A. Pathophysiological mechanisms of atrial fib-
rillation - a translational appraisal. Physiol Rev
2010; in press.
19. Daoud EG, Bogun F, Goyal R, Harvey M,
Man KC, Strickberger SA, Morady F. Effect of
atrial fibrillation on atrial refractoriness in hu-
mans. Circulation 1996;94:1600-6.
20. Frustaci A, Chimenti C, Bellocci F, Mor-
gante E, Russo MA, Maseri A. Histological sub-
strate of atrial biopsies in patients with lone
atrial fibrillation. Circulation 1997;96:1180-4.
21. Haissaguerre M, Jais P, Shah DC, Takahashi
A, Hocini M, Quiniou G, Garrigue S,
LeMouroux A, LeMetayer P, Clementy J. Spon-
taneous initiation of atrial fibrillation by ec-
topic beats originating in the pulmonary veins.
N Engl J Med 1998;339:659-66.
22. Fox CS, Parise H, DAgostino RB Sr, Lloyd-
Jones DM, Vasan RS, Wang TJ, Levy D, Wolf
PA, Benjamin EJ. Parental atrial fibrillation as a
risk factor for atrial fibrillation in offspring.
JAMA 2004;291:2851-5.
23. Kirchhof P, Bax J, Blomstrom-Lundquist C,
Calkins H, Camm AJ, Cappato R, Cosio F, Cri-
jns H, Diener HC, Goette A, Israel CW, Kuck
KH, Lip GY, Nattel S, Page RL, Ravens U, Schot-
ten U, Steinbeck G, Vardas P, Waldo A,
Wegscheider K, Willems S, Breithardt G. Early
and comprehensive management of atrial fib-
rillation: executive summary of the proceed-
ings from the 2nd AFNET-EHRA consensus
conference Research perspectives in AF. Eur
Heart J 2009;30:2969-77c.
24. Hodgson-Zingman DM, Karst ML, Zing-
man LV, Heublein DM, Darbar D, Herron KJ,
Ballew JD, de Andrade M, Burnett JC Jr, Olson
TM. Atrial natriuretic peptide frameshift mu-
tation in familial atrial fibrillation. N Engl J Med
2008;359:158-65.
25. Olson TM, Michels VV, Ballew JD, Reyna
SP, Karst ML, Herron KJ, Horton SC, Rodehef-
fer RJ, Anderson JL. Sodium channel mutations
and susceptibility to heart failure and atrial fib-
rillation. JAMA 2005;293:447-54.
26. Chen YH, Xu SJ, Bendahhou S, Wang XL,
Wang Y, Xu WY, Jin HW, Sun H, Su XY, Zhuang
BIBLIOGRAFIA
157
QN, Yang YQ, Li YB, Liu Y, Xu HJ, Li XF, Ma N,
Mou CP, Chen Z, Barhanin J, Huang W. KCNQ1
gain-of-function mutation in familial atrial fib-
rillation. Science 2003;299:251-4.
27. Gudbjartsson DF, Holm H, Gretarsdottir S,
Thorleifsson G, Walters GB, Thorgeirsson G,
Gulcher J, Mathiesen EB, Njolstad I, Nyrnes A,
Wilsgaard T, Hald EM, Hveem K, Stoltenberg
C, Kucera G, Stubblefield T, Carter S, Roden
D, Ng MC, Baum L, So WY, Wong KS, Chan
JC, Gieger C, Wichmann HE, Gschwendtner
A, Dichgans M, Kuhlenbaumer G, Berger K,
Ringelstein EB, Bevan S, Markus HS, Kostulas
K, Hillert J, Sveinbjornsdottir S, Valdimarsson
EM, Lochen ML, Ma RC, Darbar D, Kong A,
Arnar DO, Thorsteinsdottir U, Stefansson K. A
sequence variant in ZFHX3 on 16q22 associ-
ates with atrial fibrillation and ischemic stroke.
Nat Genet 2009;41:876-8.
28. Packer DL, Bardy GH, Worley SJ, Smith MS,
Cobb FR, Coleman RE, Gallagher JJ, German
LD. Tachycardia-induced cardiomyopathy: a re-
versible form of left ventricular dysfunction.
Am J Cardiol 1986;57:563-70.
29. Watson T, Shantsila E, Lip GY. Mechanisms
of thrombogenesis in atrial fibrillation: Vir-
chows triad revisited. Lancet 2009;373:155-66.
30. Blomstrom-Lundqvist C, Scheinman MM,
Aliot EM, Alpert JS, Calkins H, Camm AJ,
Campbell WB, Haines DE, Kuck KH, Lerman
BB, Miller DD, Shaeffer CW, Stevenson WG,
Tomaselli GF, Antman EM, Smith SC Jr, Faxon
DP, Fuster V, Gibbons RJ, Gregoratos G, Hi-
ratzka LF, Hunt SA, Jacobs AK, Russell RO Jr,
Priori SG, Blanc JJ, Budaj A, Burgos EF, Cowie
M, Deckers JW, Garcia MA, Klein WW, Lekakis
J, Lindahl B, Mazzotta G, Morais JC, Oto A,
Smiseth O, Trappe HJ. ACC/AHA/ESC guide-
lines for the management of patients with
supraventricular arrhythmias - executive sum-
mary. a report of the American College of Car-
diology/American Heart Association task force
on practice guidelines and the European Soci-
ety of Cardiology committee for practice
guidelines (writing committee to develop
guidelines for the management of patients
with supraventricular arrhythmias) developed
in collaboration with NASPE-Heart Rhythm So-
ciety. J Am Coll Cardiol 2003;42:1493-531.
31. Hobbs FD, Fitzmaurice DA, Mant J, Mur-
ray E, Jowett S, Bryan S, Raftery J, Davies M,
Lip G. A randomised controlled trial and cost-
effectiveness study of systematic screening
(targeted and total population screening) ver-
sus routine practice for the detection of atrial
fibrillation in people aged 65 and over. The
SAFE study. Health Technol Assess 2005;9:iii-
iv, ix-x, 1-74.
32. Jahangir A, Lee V, Friedman PA, Trusty JM,
Hodge DO, Kopecky SL, Packer DL, Hammill
SC, Shen WK, Gersh BJ. Long-term progres-
sion and outcomes with aging in patients with
lone atrial fibrillation: a 30-year follow-up
study. Circulation 2007;115:3050-6.
33. Calkins H, Brugada J, Packer DL, Cappato
R, Chen SA, Crijns HJ, Damiano RJ Jr, Davies
DW, Haines DE, Haissaguerre M, Iesaka Y,
Jackman W, Jais P, Kottkamp H, Kuck KH, Lind-
say BD, Marchlinski FE, McCarthy PM, Mont
JL, Morady F, Nademanee K, Natale A, Pap-
pone C, Prystowsky E, Raviele A, Ruskin JN,
Shemin RJ, Calkins H, Brugada J, Chen SA,
Prystowsky EN, Kuck KH, Natale A, Haines DE,
Marchlinski FE, Calkins H, Davies DW, Lindsay
BD, McCarthy PM, Packer DL, Cappato R, Crijns
HJ, Damiano RJ Jr, Haissaguerre M, Jackman
WM, Jais P, Iesaka Y, Kottkamp H, Mont L,
Morady F, Nademanee K, Pappone C, Raviele
A, Ruskin JN, Shemin RJ. HRS/EHRA/ECAS
Expert Consensus Statement on Catheter and
Surgical Ablation of Atrial Fibrillation: Recom-
mendations for Personnel, Policy, Procedures
and Follow-Up: a report of the Heart Rhythm
Society (HRS) Task Force on Catheter and Sur-
gical Ablation of Atrial Fibrillation developed
in partnership with the European Heart
Rhythm Association (EHRA) and the European
Cardiac Arrhythmia Society (ECAS); in collabo-
ration with the American College of Cardiolo-
gy (ACC), American Heart Association (AHA),
and the Society of Thoracic Surgeons (STS). En-
dorsed and approved by the governing bodies
of the American College of Cardiology, the
American Heart Association, the European
Cardiac Arrhythmia Society, the European
Heart Rhythm Association, the Society of Tho-
racic Surgeons, and the Heart Rhythm Society.
Europace 2007;9:335-79.
34. Jabaudon D, Sztajzel J, Sievert K, Landis T,
Sztajzel R. Usefulness of ambulatory 7-day
ECG monitoring for the detection of atrial fib-
rillation and flutter after acute stroke and tran-
sient ischemic attack. Stroke 2004;35:1647-
51.
35. Hindricks G, Piorkowski C, Tanner H,
Kobza R, Gerds-Li JH, Carbucicchio C, Kott-
kamp H. Perception of atrial fibrillation before
and after radiofrequency catheter ablation: rel-
evance of asymptomatic arrhythmia recur-
rence. Circulation 2005;112:307-13.
36. Israel CW, Gronefeld G, Ehrlich JR, Li YG,
Hohnloser SH. Long-term risk of recurrent atri-
al fibrillation as documented by an implantable
monitoring device: implications for optimal pa-
tient care. J Am Coll Cardiol 2004;43:47-52.
37. Ziegler PD, Koehler JL, Mehra R. Compar-
ison of continuous versus intermittent moni-
toring of atrial arrhythmias. Heart Rhythm
2006;3:1445-52.
38. Binici Z, Intzilakis T, Nielsen OW, Kober L,
Sajadieh A. Excessive supraventricular ectopic
activity and increased risk of atrial fibrillation
and stroke. Circulation 2010;121:1904-11.
39. Brignole M, Vardas P, Hoffman E, Huikuri
H, Moya A, Ricci R, Sulke N, Wieling W, Auric-
chio A, Lip GY, Almendral J, Kirchhof P, Aliot E,
Gasparini M, Braunschweig F, Botto GL. Indi-
cations for the use of diagnostic implantable
and external ECG loop recorders. Europace
2009;11:671-87.
40. Hindricks G, Pokushalov E, Urban L,
Taborsky M, Kuck KH, Lebedev D, Rieger G,
Purerfellner H. Performance of a new leadless
implantable cardiac monitor in detecting and
quantifying atrial fibrillation - results of the
XPECT trial. Circ Arrhythm Electrophysiol
2010;3:141-7.
41. Dorian P, Guerra PG, Kerr CR, ODonnell
SS, Crystal E, Gillis AM, Mitchell LB, Roy D,
Skanes AC, Rose MS, Wyse DG. Validation of
a new simple scale to measure symptoms in
atrial fibrillation: the Canadian Cardiovascular
Society Severity in Atrial Fibrillation scale. Circ
Arrhythm Electrophysiol 2009;2:218-24.
42. Klein AL, Grimm RA, Murray RD, Apper-
son-Hansen C, Asinger RW, Black IW, Davidoff
R, Erbel R, Halperin JL, Orsinelli DA, Porter TR,
Stoddard MF. Use of transesophageal echocar-
diography to guide cardioversion in patients
with atrial fibrillation. N Engl J Med 2001;
344:1411-20.
43. Fitzmaurice DA, Hobbs FD, Jowett S, Mant
J, Murray ET, Holder R, Raftery JP, Bryan S,
Davies M, Lip GY, Allan TF. Screening versus
routine practice in detection of atrial fibrilla-
tion in patients aged 65 or over: cluster ran-
domised controlled trial. BMJ 2007;335:383.
44. Dickstein K, Cohen-Solal A, Filippatos G,
McMurray JJ, Ponikowski P, Poole-Wilson PA,
Stromberg A, van Veldhuisen DJ, Atar D, Hoes
AW, Keren A, Mebazaa A, Nieminen M, Priori
SG, Swedberg K, Vahanian A, Camm J, De
Caterina R, Dean V, Funck-Brentano C, Helle-
mans I, Kristensen SD, McGregor K, Sechtem
U, Silber S, Tendera M, Widimsky P, Zamorano
JL. ESC Guidelines for the diagnosis and treat-
ment of acute and chronic heart failure 2008:
the Task Force for the Diagnosis and Treatment
of Acute and Chronic Heart Failure 2008 of
the European Society of Cardiology. Developed
in collaboration with the Heart Failure Associ-
ation of the ESC (HFA) and endorsed by the
European Society of Intensive Care Medicine
(ESICM). Eur Heart J 2008;29:2388-442.
45. Haverkamp W, Breithardt G, Camm AJ,
Janse MJ, Rosen MR, Antzelevitch C, Escande
D, Franz M, Malik M, Moss A, Shah R. The po-
tential for QT prolongation and proarrhythmia
by non-antiarrhythmic drugs: clinical and reg-
ulatory implications. Report on a policy con-
ference of the European Society of Cardiolo-
gy. Eur Heart J 2000;21:1216-31.
46. Singh BN, Singh SN, Reda DJ, Tang XC,
Lopez B, Harris CL, Fletcher RD, Sharma SC,
Atwood JE, Jacobson AK, Lewis HD Jr, Raisch
DW, Ezekowitz MD. Amiodarone versus sotalol
for atrial fibrillation. N Engl J Med 2005;
352:1861-72.
47. Hughes M, Lip GY. Stroke and throm-
boembolism in atrial fibrillation: a systematic
review of stroke risk factors, risk stratification
schema and cost effectiveness data. Thromb
Haemost 2008;99:295-304.
48. Stroke in AF working group. Independent
predictors of stroke in patients with atrial fib-
rillation: a systematic review. Neurology
2007;69:546-54.
49. Schmitt J, Duray G, Gersh BJ, Hohnloser
SH. Atrial fibrillation in acute myocardial in-
farction: a systematic review of the incidence,
clinical features and prognostic implications.
Eur Heart J 2009;30:1038-45.
50. Gage BF, Waterman AD, Shannon W,
Boechler M, Rich MW, Radford MJ. Validation
of clinical classification schemes for predicting
stroke: results from the National Registry of
Atrial Fibrillation. JAMA 2001;285:2864-70.
51. Go AS, Hylek EM, Chang Y, Phillips KA,
Henault LE, Capra AM, Jensvold NG, Selby JV,
Singer DE. Anticoagulation therapy for stroke
prevention in atrial fibrillation: how well do
randomized trials translate into clinical prac-
tice? JAMA 2003;290:2685-92.
158
52. Lip GY, Nieuwlaat R, Pisters R, Lane DA,
Crijns HJ. Refining clinical risk stratification for
predicting stroke and thromboembolism in
atrial fibrillation using a novel risk factor-based
approach: the Euro Heart Survey on atrial fib-
rillation. Chest 2010;137:263-72.
53. Lip GY, Frison L, Halperin JL, Lane DA.
Identifying patients at high risk for stroke de-
spite anticoagulation: a comparison of con-
temporary stroke risk stratification schemes in
an anticoagulated atrial fibrillation cohort.
Stroke 2010;41:2731-8.
54. Hart RG, Pearce LA, Aguilar MI. Meta-
analysis: antithrombotic therapy to prevent
stroke in patients who have nonvalvular atrial
fibrillation. Ann Intern Med 2007;146:857-67.
55. Sato H, Ishikawa K, Kitabatake A, Ogawa
S, Maruyama Y, Yokota Y, Fukuyama T, Doi Y,
Mochizuki S, Izumi T, Takekoshi N, Yoshida K,
Hiramori K, Origasa H, Uchiyama S, Matsumo-
to M, Yamaguchi T, Hori M. Low-dose aspirin
for prevention of stroke in low-risk patients
with atrial fibrillation: Japan Atrial Fibrillation
Stroke Trial. Stroke 2006;37:447-51.
56. Mant J, Hobbs FD, Fletcher K, Roalfe A,
Fitzmaurice D, Lip GY, Murray E. Warfarin ver-
sus aspirin for stroke prevention in an elderly
community population with atrial fibrillation
(the Birmingham Atrial Fibrillation Treatment
of the Aged Study, BAFTA): a randomised con-
trolled trial. Lancet 2007;370:493-503.
57. Connolly S, Pogue J, Hart R, Pfeffer M,
Hohnloser S, Chrolavicius S, Yusuf S. Clopido-
grel plus aspirin versus oral anticoagulation for
atrial fibrillation in the Atrial fibrillation Clopi-
dogrel Trial with Irbesartan for prevention of
Vascular Events (ACTIVE W): a randomised
controlled trial. Lancet 2006;367:1903-12.
58. Connolly SJ, Pogue J, Hart RG, Hohnloser
SH, Pfeffer M, Chrolavicius S, Yusuf S. Effect
of clopidogrel added to aspirin in patients with
atrial fibrillation. N Engl J Med 2009;360:
2066-78.
59. Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, Eikel-
boom J, Oldgren J, Parekh A, Pogue J, Reilly
PA, Themeles E, Varrone J, Wang S, Alings M,
Xavier D, Zhu J, Diaz R, Lewis BS, Darius H, Di-
ener HC, Joyner CD, Wallentin L. Dabigatran
versus warfarin in patients with atrial fibrilla-
tion. N Engl J Med 2009;361:1139-51.
60. Pisters R, Lane DA, Nieuwlaat R, de Vos
CB, Crijns HJ, Lip GY. A novel user-friendly
score (HAS-BLED) to assess 1-year risk of ma-
jor bleeding in atrial fibrillation patients: the
Euro Heart Survey. Chest 2010;138:1093-100.
61. Lip GY, Huber K, Andreotti F, Arnesen H,
Airaksinen KJ, Cuisset T, Kirchhof P, Marin F.
Management of antithrombotic therapy in
atrial fibrillation patients presenting with acute
coronary syndrome and/or undergoing percu-
taneous coronary intervention/stenting.
Thromb Haemost 2010;103:13-28.
62. Holmes DR, Reddy VY, Turi ZG, Doshi SK,
Sievert H, Buchbinder M, Mullin CM, Sick P.
Percutaneous closure of the left atrial ap-
pendage versus warfarin therapy for preven-
tion of stroke in patients with atrial fibrillation:
a randomised non-inferiority trial. Lancet
2009;374:534-42.
63. Singer DE, Albers GW, Dalen JE, Fang MC,
Go AS, Halperin JL, Lip GY, Manning WJ. An-
tithrombotic therapy in atrial fibrillation: Amer-
ican College of Chest Physicians Evidence-
Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition).
Chest 2008;133:546S-592S.
64. Vahanian A, Baumgartner H, Bax J,
Butchart E, Dion R, Filippatos G, Flachskampf
F, Hall R, Iung B, Kasprzak J, Nataf P, Tornos P,
Torracca L, Wenink A. Guidelines on the man-
agement of valvular heart disease: the Task
Force on the Management of Valvular Heart
Disease of the European Society of Cardiolo-
gy. Eur Heart J 2007;28:230-68.
65. Fang MC, Go AS, Hylek EM, Chang Y,
Henault LE, Jensvold NG, Singer DE. Age and
the risk of warfarin-associated hemorrhage: the
anticoagulation and risk factors in atrial fibrilla-
tion study. J Am Geriatr Soc 2006;54:1231-6.
66. Poldermans D, Bax JJ, Boersma E, De Hert
S, Eeckhout E, Fowkes G, Gorenek B, Henner-
ici MG, Iung B, Kelm M, Kjeldsen KP, Kris-
tensen SD, Lopez-Sendon J, Pelosi P, Philippe
F, Pierard L, Ponikowski P, Schmid JP, Sellevold
OF, Sicari R, Van den Berghe G, Vermassen F,
Hoeks SE, Vanhorebeek I, Vahanian A, Auric-
chio A, Ceconi C, Dean V, Filippatos G, Funck-
Brentano C, Hobbs R, Kearn P, McDonag T,
McGregor K, Popescu BA, Reiner Z, Sechtem
U, Sirnes PA, Tendera M, Vardas P, Widimsky P,
De Caterina R, Agewall S, Al Attar N, Andreotti
F, Anker SD, Baron-Esquivias G, Berkenboom
G, Chapoutot L, Cifkova R, Faggiano P, Gibbs
S, Hansen HS, Iserin L, Israel CW, Kornowski
R, Eizagaechevarria NM, Pepi M, Piepoli M,
Priebe HJ, Scherer M, Stepinska J, Taggart D,
Tubaro M. Guidelines for pre-operative cardiac
risk assessment and perioperative cardiac man-
agement in non-cardiac surgery: the Task Force
for Preoperative Cardiac Risk Assessment and
Perioperative Cardiac Management in Non-
cardiac Surgery of the European Society of
Cardiology (ESC) and endorsed by the Euro-
pean Society of Anaesthesiology (ESA). Eur J
Anaesthesiol 2010;27:92-137.
67. Alboni P, Botto GL, Baldi N, Luzi M, Russo
V, Gianfranchi L, Marchi P, Calzolari M, Solano
A, Baroffio R, Gaggioli G. Outpatient treat-
ment of recent-onset atrial fibrillation with the
pill-in-the-pocket approach. N Engl J Med
2004;351:2384-91.
68. Kowey PR, Dorian P, Mitchell LB, Pratt CM,
Roy D, Schwartz PJ, Sadowski J, Sobczyk D,
Bochenek A, Toft E. Vernakalant hydrochloride
for the rapid conversion of atrial fibrillation af-
ter cardiac surgery: a randomized, double-
blind, placebo-controlled trial. Circ Arrhythm
Electrophysiol 2009;2:652-9.
69. Roy D, Pratt CM, Torp-Pedersen C, Wyse
DG, Toft E, Juul-Moller S, Nielsen T, Rasmussen
SL, Stiell IG, Coutu B, Ip JH, Pritchett EL, Camm
AJ. Vernakalant hydrochloride for rapid con-
version of atrial fibrillation: a phase 3, ran-
domized, placebo-controlled trial. Circulation
2008;117:1518-25.
70. Camm AJ, Capucci A, Hohnloser S, Torp-
Pedersen C, Van Gelder IC, Mangal B, Beatch
G; AVRO Investigators. A randomized active-
controlled study comparing the efficacy and
safety of vernakalant to amiodarone in recent
onset atrial fibrillation. J Am Coll Cardiol 2011;
57:313-21.
71. Reisinger J, Gatterer E, LangW, Vanicek T,
Eisserer G, Bachleitner T, Niemeth C, Aicher F,
Grander W, Heinze G, Kuhn P, Siostrzonek P.
Flecainide versus ibutilide for immediate car-
dioversion of atrial fibrillation of recent onset.
Eur Heart J 2004;25:1318-24.
72. Khan IA. Single oral loading dose of
propafenone for pharmacological cardiover-
sion of recent-onset atrial fibrillation. J Am Coll
Cardiol 2001;37:542-7.
73. Martinez-Marcos FJ, Garcia-Garmendia JL,
Ortega-Carpio A, Fernandez-Gomez JM, San-
tos JM, Camacho C. Comparison of intra-
venous flecainide, propafenone, and amio-
darone for conversion of acute atrial fibrilla-
tion to sinus rhythm. Am J Cardiol 2000;86:
950-3.
74. Chevalier P, Durand-Dubief A, Burri H,
Cucherat M, Kirkorian G, Touboul P. Amio-
darone versus placebo and class Ic drugs for
cardioversion of recent-onset atrial fibrillation:
a meta-analysis. J Am Coll Cardiol 2003;
41:255-62.
75. Vardas PE, Kochiadakis GE, Igoumenidis
NE, Tsatsakis AM, Simantirakis EN, Chlouver-
akis GI. Amiodarone as a first-choice drug for
restoring sinus rhythm in patients with atrial
fibrillation: a randomized, controlled study.
Chest 2000;117:1538-45.
76. Bianconi L, Castro A, Dinelli M, Alboni P,
Pappalardo A, Richiardi E, Santini M. Compar-
ison of intravenously administered dofetilide
versus amiodarone in the acute termination of
atrial fibrillation and flutter. A multicentre, ran-
domized, double-blind, placebo-controlled
77. Stambler BS, Wood MA, Ellenbogen KA.
Antiarrhythmic actions of intravenous ibutilide
compared with procainamide during human
atrial flutter and fibrillation: electrophysiologi-
cal determinants of enhanced conversion effi-
cacy. Circulation 1997;96:4298-306.
78. Kirchhof P, Eckardt L, Loh P, Weber K, Fis-
cher RJ, Seidl KH, Bocker D, Breithardt G,
Haverkamp W, Borggrefe M. Anterior-posteri-
or versus anterior-lateral electrode positions for
external cardioversion of atrial fibrillation: a
randomised trial. Lancet 2002;360:1275-9.
79. Oral H, Souza JJ, Michaud GF, Knight BP,
Goyal R, Strickberger SA, Morady F. Facilitat-
ing transthoracic cardioversion of atrial fibril-
lation with ibutilide pretreatment. N Engl J
Med 1999;340:1849-54.
80. Manios EG, Mavrakis HE, Kanoupakis EM,
Kallergis EM, Dermitzaki DN, Kambouraki DC,
Vardas PE. Effects of amiodarone and diltiazem
on persistent atrial fibrillation conversion and
recurrence rates: a randomized controlled
study. Cardiovasc Drugs Ther 2003;17:31-9.
81. Bianconi L, Mennuni M, Lukic V, Castro A,
Chieffi M, Santini M. Effects of oral
propafenone administration before electrical
cardioversion of chronic atrial fibrillation: a
placebo-controlled study. J Am Coll Cardiol
1996;28:700-6.
82. Gulamhusein S, Ko P, Carruthers SG, Klein
GJ. Acceleration of the ventricular response
during atrial fibrillation in the Wolff-Parkinson-
White syndrome after verapamil. Circulation
1982;65:348-54.
83. Fetsch T, Bauer P, Engberding R, Koch HP,
Lukl J, Meinertz T, Oeff M, Seipel L, Trappe HJ,
159
Treese N, Breithardt G. Prevention of atrial fib-
rillation after cardioversion: results of the
PAFAC trial. Eur Heart J 2004;25:1385-94.
84. Cosio FG, Aliot E, Botto GL, Heidbuchel H,
Geller CJ, Kirchhof P, De Haro JC, Frank R, Vil-
lacastin JP, Vijgen J, Crijns H. Delayed rhythm
control of atrial fibrillation may be a cause of
failure to prevent recurrences: reasons for
change to active antiarrhythmic treatment at
the time of the first detected episode. Euro-
pace 2008;10:21-7.
85. Kirchhof P. Can we improve outcomes in
atrial fibrillation patients by early therapy?
BMC Med 2009;7:72.
86. AFFIRM Investigators. A comparison of
rate control and rhythm control in patients
with atrial fibrillation. N Engl J Med 2002;
347:1825-33.
87. Van Gelder IC, Hagens VE, Bosker HA,
Kingma H, Kamp O, Kingma T, Said SA, Dar-
manata JI, Timmermanns AJ, Tijssen JGP, Crijns
HJ. A comparison of rate control and rhythm
control in patients with recurrent persistent
atrial fibrillation. N Engl J Med 2002;347:
1834-40.
88. Carlsson J, Miketic S, Windeler J, Cuneo
A, Haun S, Micus S, Walter S, Tebbe U, and the
STAF Investigators. Randomized trial of rate-
control versus rhythm control in persistent atri-
al fibrillation. J Am Coll Cardiol 2003;41:1690-
6.
89. Opolski G, Torbicki A, Kosior DA, Szulc M,
Wozakowska-Kaplon B, Kolodziej P, Achrem-
czyk P. Rate control vs rhythm control in pa-
tients with nonvalvular persistent atrial fibrilla-
tion: the results of the Polish How to Treat
Chronic Atrial Fibrillation (HOT CAFE) Study.
Chest 2004;126:476-86.
90. Roy D, Talajic M, Nattel S, Wyse DG, Dori-
an P, Lee KL, Bourassa MG, Arnold JM, Buxton
AE, Camm AJ, Connolly SJ, Dubuc M,
Ducharme A, Guerra PG, Hohnloser SH, Lam-
bert J, Le Heuzey JY, OHara G, Pedersen OD,
Rouleau JL, Singh BN, Stevenson LW, Steven-
son WG, Thibault B, Waldo AL. Rhythm con-
trol versus rate control for atrial fibrillation and
heart failure. N Engl J Med 2008;358:2667-77.
91. Ogawa S, Yamashita T, Yamazaki T, Aizawa
Y, Atarashi H, Inoue H, Ohe T, Ohtsu H, Oku-
mura K, Katoh T, Kamakura S, Kumagai K, Ku-
rachi Y, Kodama I, Koretsune Y, Saikawa T,
Sakurai M, Sugi K, Tabuchi T, Nakaya H,
Nakayama T, Hirai M, Fukatani M, Mitamura
H. Optimal treatment strategy for patients
with paroxysmal atrial fibrillation: J-RHYTHM
Study. Circ J 2009;73:242-8.
92. Hohnloser SH, Kuck KH, Lilienthal J.
Rhythm or rate control in atrial fibrillation -
Pharmacological Intervention in Atrial Fibrilla-
tion (PIAF): a randomised trial. Lancet
2000;356:1789-94.
93. Hsu LF, Jais P, Sanders P, Garrigue S, Hoci-
ni M, Sacher F, Takahashi Y, Rotter M, Pasquie
JL, Scavee C, Bordachar P, Clementy J, Haissa-
guerre M. Catheter ablation for atrial fibrilla-
tion in congestive heart failure. N Engl J Med
2004;351:2373-83.
94. Khan MN, Jais P, Cummings J, Di Biase L,
Sanders P, Martin DO, Kautzner J, Hao S,
Themistoclakis S, Fanelli R, Potenza D, Massaro
R, Wazni O, Schweikert R, Saliba W, Wang P,
Al-Ahmad A, Beheiry S, Santarelli P, Starling
RC, Dello Russo A, Pelargonio G, Brachmann J,
Schibgilla V, Bonso A, Casella M, Raviele A,
Haissaguerre M, Natale A. Pulmonary-vein iso-
lation for atrial fibrillation in patients with
heart failure. N Engl J Med 2008;359:1778-85.
95. Hohnloser SH, Crijns HJ, van Eickels M,
Gaudin C, Page RL, Torp-Pedersen C, Connol-
ly SJ. Effect of dronedarone on cardiovascular
events in atrial fibrillation. N Engl J Med
2009;360:668-78.
96. Wilber DJ, Pappone C, Neuzil P, De Paola
A, Marchlinski F, Natale A, Macle L, Daoud EG,
Calkins H, Hall B, Reddy V, Augello G, Reynolds
MR, Vinekar C, Liu CY, Berry SM, Berry DA.
Comparison of antiarrhythmic drug therapy
and radiofrequency catheter ablation in pa-
tients with paroxysmal atrial fibrillation: a ran-
domized controlled trial. JAMA 2010;303:333-
40.
97. Talajic M, Khairy P, Levesque S, Connolly
SJ, Dorian P, Dubuc M, Guerra PG, Hohnloser
SH, Lee KL, Macle L, Nattel S, Pedersen OD,
Stevenson LW, Thibault B, Waldo AL, Wyse
DG, Roy D. Maintenance of sinus rhythm and
survival in patients with heart failure and atri-
802.
98. Van Gelder IC, Groenveld HF, Crijns HJ, Tu-
ininga YS, Tijssen JG, Alings AM, Hillege HL,
Bergsma-Kadijk JA, Cornel JH, Kamp O, Tukkie
R, Bosker HA, Van Veldhuisen DJ, Van den
Berg MP. Lenient versus strict rate control in
patients with atrial fibrillation. N Engl J Med
2010;362:1363-73.
99. Singh BN, Connolly SJ, Crijns HJ, Roy D,
Kowey PR, Capucci A, Radzik D, Aliot EM,
Hohnloser SH. Dronedarone for maintenance
of sinus rhythm in atrial fibrillation or flutter. N
Engl J Med 2007;357:987-99.
100. Segal JB, McNamara RL, Miller MR, Kim
N, Goodman SN, Powe NR, Robinson K, Yu D,
Bass EB. The evidence regarding the drugs
used for ventricular rate control. J Fam Pract
2000;49:47-59.
101. Hou ZY, Chang MS, Chen CY, Tu MS, Lin
SL, Chiang HT, Woosley RL. Acute treatment
of recent-onset atrial fibrillation and flutter
with a tailored dosing regimen of intravenous
amiodarone. A randomized, digoxin-controlled
102. Redfearn DP, Krahn AD, Skanes AC, Yee
R, Klein GJ. Use of medications in Wolff-
Parkinson-White syndrome. Expert Opin Phar-
macother 2005;6:955-63.
103. Davy JM, Herold M, Hoglund C, Timmer-
mans A, Alings A, Radzik D, Van Kempen L.
Dronedarone for the control of ventricular rate
in permanent atrial fibrillation: the Efficacy and
safety of dRonedArone for the cOntrol of ven-
tricular rate during atrial fibrillation (ERATO)
study. Am Heart J 2008;156:527.e1-527.e9.
104. Murgatroyd FD, Gibson SM, Baiyan X,
ONunain S, Poloniecki JD, Ward DE, Malik M,
Camm AJ. Double-blind placebo-controlled tri-
al of digoxin in symptomatic paroxysmal atrial
fibrillation. Circulation 1999;99:2765-70.
105. Gasparini M, Auricchio A, Metra M, Re-
goli F, Fantoni C, Lamp B, Curnis A, Vogt J,
Klersy C. Long-term survival in patients under-
going cardiac resynchronization therapy: the
importance of performing atrio-ventricular
junction ablation in patients with permanent
atrial fibrillation. Eur Heart J 2008;29:1644-52.
106. Ozcan C, Jahangir A, Friedman PA, Patel
PJ, Munger TM, Rea RF, Lloyd MA, Packer DL,
Hodge DO, Gersh BJ, Hammill SC, Shen WK.
Long-term survival after ablation of the atrio-
ventricular node and implantation of a perma-
nent pacemaker in patients with atrial fibrilla-
tion. N Engl J Med 2001;344:1043-51.
107. Weerasooriya R, Davis M, Powell A, Szili-
Torok T, Shah C, Whalley D, Kanagaratnam L,
Heddle W, Leitch J, Perks A, Ferguson L, Bul-
sara M. The Australian intervention random-
ized control of rate in atrial fibrillation trial
(AIRCRAFT). J Am Coll Cardiol 2003;41:1697-
702.
108. Upadhyay GA, Choudhry NK, Auricchio
A, Ruskin J, Singh JP. Cardiac resynchroniza-
tion in patients with atrial fibrillation: a meta-
analysis of prospective cohort studies. J Am
Coll Cardiol 2008;52:1239-46.
109. Auricchio A, Metra M, Gasparini M,
Lamp B, Klersy C, Curnis A, Fantoni C, Gron-
da E, Vogt J. Long-term survival of patients
with heart failure and ventricular conduction
delay treated with cardiac resynchronization
therapy. Am J Cardiol 2007;99:232-8.
110. Dong K, Shen WK, Powell BD, Dong YX,
Rea RF, Friedman PA, Hodge DO, Wiste HJ,
Webster T, Hayes DL, Cha YM. Atrioventricular
nodal ablation predicts survival benefit in pa-
tients with atrial fibrillation receiving cardiac
resynchronization therapy. Heart Rhythm
2010;7:1240-5.
111. Lafuente-Lafuente C, Mouly S, Longas-
Tejero MA, Bergmann JF. Antiarrhythmics for
maintaining sinus rhythm after cardioversion
of atrial fibrillation. Cochrane Database Syst
Rev 2007;4:CD005049.
112. McNamara RL, Bass EB, Miller MR, Segal
JB, Goodman SN, Kim NL, Robinson KA, Powe
NR. Management of new onset atrial fibrilla-
tion (evidence report/Technology assessment).
In: Agency for Healthcare Research and Qual-
ity. 2001, Publication No. AHRQ 01-E026.
113. Connolly SJ. Evidence-based analysis of
amiodarone efficacy and safety. Circulation
1999;100:2025-34.
114. Kirchhof P, Franz MR, Bardai A, Wilde
AM. Giant TU waves precede torsades de
pointes in long QT syndrome. A systematic
electrocardiographic analysis in patients with
acquired and congenital QT prolongation. J
Am Coll Cardiol 2009;54:143-9.
115. Kaab S, Hinterseer M, Nabauer M, Stein-
beck G. Sotalol testing unmasks altered repo-
larization in patients with suspected acquired
long-QT-syndrome-a case-control pilot study
using i.v. sotalol. Eur Heart J 2003;24:649-57.
116. Le Heuzey J, De Ferrari GM, Radzik D,
Santini M, Zhu J, Davy JM. A short-term, ran-
domized, double-blind, parallel-group study to
evaluate the efficacy and safety of
dronedarone versus amiodarone in patients
with persistent atrial fibrillation: the DIONYSOS
study. J Cardiovasc Electrophysiol 2010;21:597-
605.
117. Kober L, Torp-Pedersen C, McMurray JJ,
Gotzsche O, Levy S, Crijns H, Amlie J, Carlsen
J. Increased mortality after dronedarone ther-
160
apy for severe heart failure. N Engl J Med
2008;358:2678-87.
118. Karlson BW, Torstensson I, Abjorn C,
Jansson SO, Peterson LE. Disopyramide in the
maintenance of sinus rhythm after electrocon-
version of atrial fibrillation. A placebo-con-
trolled one-year follow-up study. Eur Heart J
1988;9:284-90.
119. Crijns HJ, Gosselink AT, Lie KI.
Propafenone versus disopyramide for mainte-
nance of sinus rhythm after electrical car-
dioversion of chronic atrial fibrillation: a ran-
domized, double-blind study. PRODIS Study
Group. Cardiovasc Drugs Ther 1996;10:145-52.
120. Bardy GH, Lee KL, Mark DB, Poole JE,
Packer DL, Boineau R, Domanski M, Troutman
C, Anderson J, Johnson G, McNulty SE, Clapp-
Channing N, Davidson-Ray LD, Fraulo ES, Fish-
bein DP, Luceri RM, Ip JH. Amiodarone or an
implantable cardioverter-defibrillator for con-
gestive heart failure. N Engl J Med 2005;
352:225-37.
121. Piccini JP, Hasselblad V, Peterson
ED,Washam JB, Califf RM, Kong DF. Compar-
ative efficacy of dronedarone and amiodarone
for the maintenance of sinus rhythm in pa-
tients with atrial fibrillation. J Am Coll Cardiol
2009;54:1089-95.
122. Singh D, Cingolani E, Diamon GA, Kaul S.
Dronedarone for atrial fibrillation: have we ex-
panded the antiarrhythmic armamentarium. J
Am Coll Cardiol 2010;55:1569-76.
123. Freemantle N, Mitchell S, Orme M, Eckert
L, Reynolds MR. Morbidity and mortality asso-
ciated with anti-arrhythmic drugs in atrial fib-
rillation: a systematic review and mixed treat-
ment meta-analysis [abstract]. Circulation
2009;120:S691-S692.
124. Echt DS, Liebson PR, Mitchell LB, Peters
RW, Obias-Manno D, Barker AH, Arensberg D,
Baker A, Friedman L, Greene HL, Huther ML,
Richardson DW; CAST Investigators. Mortality
and morbidity in patients receiving encainide,
flecainide, or placebo. The Cardiac Arrhyth-
mia Suppression Trial. N Engl J Med 1991;324:
781-8.
125. Roy D, Talajic M, Dorian P, Connolly S,
Eisenberg MJ, Green M, Kus T, Lambert J,
Dubuc M, Gagne P, Nattel S, Thibault B. Amio-
darone to prevent recurrence of atrial fibrilla-
tion. Canadian Trial of Atrial Fibrillation Inves-
tigators. N Engl J Med 2000;342:913-20.
126. Singh SN, Fletcher RD, Fisher SG, Singh
BN, Lewis HD, Deedwania PC, Massie BM,
Colling C, Lazzeri D. Amiodarone in patients
with congestive heart failure and asympto-
matic ventricular arrhythmia. Survival Trial of
Antiarrhythmic Therapy in Congestive Heart
Failure. N Engl J Med 1995;333:77-82.
127. Van Gelder IC, Crijns HJ, Van Gilst WH,
Van Wijk LM, Hamer HP, Lie KI. Efficacy and
safety of flecainide acetate in the maintenance
of sinus rhythm after electrical cardioversion of
chronic atrial fibrillation or atrial flutter. Am J
Cardiol 1989;64:1317-21.
128. Shah AN, Mittal S, Sichrovsky TC, Cotiga
D, Arshad A, Maleki K, Pierce WJ, Steinberg
JS. Long-term outcome following successful
pulmonary vein isolation: pattern and predic-
tion of very late recurrence. J Cardiovasc Elec-
trophysiol 2008;19:661-7.
129. Cappato R, Calkins H, Chen SA, Davies
W, Iesaka Y, Kalman J, Kim YH, Klein G, Pack-
er D, Skanes A. Worldwide survey on the
methods, efficacy, and safety of catheter abla-
tion for human atrial fibrillation. Circulation
2005;111:1100-5.
130. Cappato R, Calkins H, Chen SA, Davies
W, Iesaka Y, Kalman J, Kim YH, Klein G, Na-
tale A, Packer D, Skanes A. Prevalence and
causes of fatal outcome in catheter ablation of
atrial fibrillation. J Am Coll Cardiol 2009;53:
1798-803.
131. Calkins H, Reynolds MR, Spector P, Sond-
hi M, Xu Y, Martin A, Williams CJ, Sledge I.
Treatment of atrial fibrillation with antiarrhyth-
mic drugs or radiofrequency ablation: two sys-
tematic literature reviews and meta-analyses.
Circ Arrhythm Electrophysiol 2009;2:349-61.
132. Noheria A, Kumar A, Wylie JV Jr, Joseph-
son ME. Catheter ablation vs antiarrhythmic
drug therapy for atrial fibrillation: a systemat-
ic review. Arch Intern Med 2008;168:581-6.
133. Jais P, Cauchemez B, Macle L, Daoud E,
Khairy P, Subbiah R, Hocini M, Extramiana F,
Sacher F, Bordachar P, Klein G, Weerasooriya
R, Clementy J, Haissaguerre M. Catheter abla-
tion versus antiarrhythmic drugs for atrial fib-
rillation: the A4 study. Circulation 2008;118:
2498-505.
134. Wazni OM, Marrouche NF, Martin DO,
Verma A, Bhargava M, Saliba W, Bash D,
Schweikert R, Brachmann J, Gunther J, Gut-
leben K, Pisano E, Potenza D, Fanelli R, Raviele
A, Themistoclakis S, Rossillo A, Bonso A, Na-
tale A. Radiofrequency ablation vs antiar-
rhythmic drugs as first-line treatment of symp-
tomatic atrial fibrillation: a randomized trial.
JAMA 2005;293:2634-40.
135. Pappone C, Augello G, Sala S, Gugliotta
F, Vicedomini G, Gulletta S, Paglino G, Maz-
zone P, Sora N, Greiss I, Santagostino A, LiVol-
si L, Pappone N, Radinovic A, Manguso F, San-
tinelli V. A randomized trial of circumferential
pulmonary vein ablation versus antiarrhythmic
drug therapy in paroxysmal atrial fibrillation:
the APAF Study. J Am Coll Cardiol 2006;48:
2340-7.
136. Blanc JJ, Almendral J, Brignole M, Fatemi
M, Gjesdal K, Gonzalez-Torrecilla E, Ku-
lakowski P, Lip GY, Shah D, Wolpert C. Con-
sensus document on antithrombotic therapy
in the setting of electrophysiological proce-
dures. Europace 2008;10:513-27.
137. Piccini JP, Lopes RD, Kong MH, Hasselblad
V, Jackson K, Al-Khatib SM. Pulmonary vein
isolation for the maintenance of sinus rhythm
in patients with atrial fibrillation: a meta-analy-
sis of randomized, controlled trials. Circ Ar-
rhythm Electrophysiol 2009;2:626-33.
138. Nair GM, Nery PB, Diwakaramenon S,
Healey JS, Connolly SJ, Morillo CA. A system-
atic review of randomized trials comparing ra-
diofrequency ablation with antiarrhythmic
medications in patients with atrial fibrillation.
J Cardiovasc Electrophysiol 2009;20:138-44.
139. Ngaage DL, Schaff HV, Mullany CJ,
Barnes S, Dearani JA, Daly RC, Orszulak TA,
Sundt TM 3rd. Influence of preoperative atrial
fibrillation on late results of mitral repair: is
concomitant ablation justified? Ann Thorac
Surg 2007;84:434-42; discussion 442-3.
140. Gaita F, Riccardi R, Caponi D, Shah D,
Garberoglio L, Vivalda L, Dulio A, Chiecchio A,
Manasse E, Gallotti R. Linear cryoablation of
the left atrium versus pulmonary vein cryoiso-
lation in patients with permanent atrial fibril-
lation and valvular heart disease: correlation of
electroanatomic mapping and long-term clin-
ical results. Circulation 2005;111:136-42.
141. Cox JL, Boineau JP, Schuessler RB, Fergu-
son TB Jr, Cain ME, Lindsay BD, Corr PB, Kater
KM, Lappas DG. Successful surgical treatment
of atrial fibrillation. Review and clinical update.
JAMA 1991;266:1976-80.
142. Gaita F, Riccardi R, Gallotti R. Surgical ap-
proaches to atrial fibrillation. Card Electro-
physiol Rev 2002;6:401-5.
143. Savelieva I, Camm AJ. Is there any hope
for angiotensin-converting enzyme inhibitors in
atrial fibrillation? Am Heart J 2007;154:403-6.
144. Goette A, Staack T, Rocken C, Arndt M,
Geller JC, Huth C, Ansorge S, Klein HU,
Lendeckel U. Increased expression of extracel-
lular signal-regulated kinase and angiotensin-
converting enzyme in human atria during atri-
77.
145. Schneider MP, Hua TA, Bohm M, Wachtell
K, Kjeldsen SE, Schmieder RE. Prevention of
atrial fibrillation by renin-angiotensin system
inhibition a meta-analysis. J Am Coll Cardiol
2010;55:2299-307.
146. Healey JS, Baranchuk A, Crystal E, Moril-
lo CA, Garfinkle M, Yusuf S, Connolly SJ. Pre-
vention of atrial fibrillation with angiotensin-
converting enzyme inhibitors and angiotensin
receptor blockers: a meta-analysis. J Am Coll
Cardiol 2005;45:1832-9.
147. Jibrini MB, Molnar J, Arora RR. Prevention
of atrial fibrillation by way of abrogation of the
reninangiotensin system: a systematic review
and meta-analysis. Am J Ther 2008;15:36-43.
148. Anand K, Mooss AN, Hee TT, Mohiuddin
SM. Meta-analysis: inhibition of renin-an-
giotensin system prevents new-onset atrial fib-
rillation. Am Heart J 2006;152:217-22.
149. Ducharme A, Swedberg K, Pfeffer MA,
Cohen-Solal A, Granger CB, Maggioni AP,
Michelson EL, McMurray JJ, Olsson L, Rouleau
JL, Young JB, Yusuf S. Prevention of atrial fib-
rillation in patients with symptomatic chronic
heart failure by candesartan in the Candesar-
tan in Heart failure: assessment of Reduction
in Mortality and morbidity (CHARM) program.
Am Heart J 2006;151:985-91.
150. Wachtell K, Lehto M, Gerdts E, Olsen
MH, Hornestam B, Dahlof B, Ibsen H, Julius S,
Kjeldsen SE, Lindholm LH, Nieminen MS, Dev-
ereux RB. Angiotensin II receptor blockade re-
duces new-onset atrial fibrillation and subse-
quent stroke compared to atenolol: the Losar-
tan Intervention For End Point Reduction in Hy-
pertension (LIFE) study. J AmColl Cardiol 2005;
45:712-9.
151. Schmieder RE, Kjeldsen SE, Julius S,
McInnes GT, Zanchetti A, Hua TA. Reduced in-
cidence of new-onset atrial fibrillation with an-
giotensin II receptor blockade: the VALUE trial.
J Hypertens 2008;26:403-11.
152. Madrid AH, Bueno MG, Rebollo JM,
Marin I, Pena G, Bernal E, Rodriguez A, Cano
L, Cano JM, Cabeza P, Moro C. Use of irbesar-
161
tan to maintain sinus rhythm in patients with
long-lasting persistent atrial fibrillation: a
prospective and randomized study. Circulation
2002;106:331-6.
153. Ueng KC, Tsai TP, Yu WC, Tsai CF, Lin MC,
Chan KC, Chen CY, Wu DJ, Lin CS, Chen SA.
Use of enalapril to facilitate sinus rhythm
maintenance after external cardioversion of
long-standing persistent atrial fibrillation. Re-
sults of a prospective and controlled study. Eur
Heart J 2003;24:2090-8.
154. Tveit A, Seljeflot I, Grundvold I, Abdel-
noor M, Smith P, Arnesen H. Effect of can-
desartan and various inflammatory markers on
maintenance of sinus rhythm after electrical
cardioversion for atrial fibrillation. Am J Cardiol
2007;99:1544-8.
155. Yin Y, Dalal D, Liu Z, Wu J, Liu D, Lan X,
Dai Y, Su L, Ling Z, She Q, Luo K, Woo K, Dong
J. Prospective randomized study comparing
amiodarone vs amiodarone plus losartan vs
amiodarone plus perindopril for the prevention
of atrial fibrillation recurrence in patients with
lone paroxysmal atrial fibrillation. Eur Heart J
2006;27:1841-6.
156. Belluzzi F, Sernesi L, Preti P, Salinaro F,
Fonte ML, Perlini S. Prevention of recurrent
lone atrial fibrillation by the angiotensin-II con-
verting enzyme inhibitor ramipril in normoten-
sive patients. J Am Coll Cardiol 2009;53:24-9.
157. Disertori M, Latini R, Barlera S, Franzosi
MG, Staszewsky L, Maggioni AP, Lucci D, Di
Pasquale G, Tognoni G. Valsartan for preven-
tion of recurrent atrial fibrillation. N Engl J Med
2009;360:1606-17.
158. Savelieva I, Camm AJ. Statins and polyun-
saturated fatty acids for treatment of atrial fib-
rillation. Nat Clin Pract Cardiovasc Med
2008;5:30-41.
159. Savelieva I, Kourliouros A, Camm J. Pri-
mary and secondary prevention of atrial fibril-
lation with statins and polyunsaturated fatty
acids: review of evidence and clinical rele-
vance. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharma-
col 2010;381:1-13.
160. Santangeli P, Ferrante G, Pelargonio G,
Dello Russo A, Casella M, Bartoletti S, Di Biase
L, Crea F, Natale A. Usefulness of statins in pre-
venting atrial fibrillation in patients with per-
manent pacemaker: a systematic review. Euro-
pace 2010;12:649-54.
161. Patti G, Chello M, Candura D, Pasceri V,
DAmbrosio A, Covino E, Di Sciascio G. Ran-
domized trial of atorvastatin for reduction of
postoperative atrial fibrillation in patients un-
dergoing cardiac surgery: results of the ARMY-
DA-3 (Atorvastatin for Reduction of MYocar-
dial Dysrhythmia After cardiac surgery) study.
Circulation 2006;114:1455-61.
162. Liakopoulos OJ, Choi YH, Kuhn EW, Wit-
twer T, Borys M, Madershahian N, Wassmer G,
Wahlers T. Statins for prevention of atrial fib-
rillation after cardiac surgery: a systematic lit-
erature review. J Thorac Cardiovasc Surg
2009;138:678-686e1.
163. Almroth H, Hoglund N, Boman K, En-
glund A, Jensen S, Kjellman B, Tornvall P,
Rosenqvist M. Atorvastatin and persistent atri-
al fibrillation following cardioversion: a ran-
domized placebo-controlled multicentre study.
Eur Heart J 2009;30:827-33.
164. Fauchier L, Pierre B, de Labriolle A, Gri-
mard C, Zannad N, Babuty D. Antiarrhythmic
effect of statin therapy and atrial fibrillation: a
meta-analysis of randomized controlled trials.
J Am Coll Cardiol 2008;51:828-35.
165. Liu T, Li L, Korantzopoulos P, Liu E, Li G.
Statin use and development of atrial fibrilla-
tion: a systematic review and meta-analysis of
randomized clinical trials and observational
studies. Int J Cardiol 2008;126:160-70.
166. Saravanan P, Bridgewater B, West AL,
ONeill SC, Calder PC, Davidson NC. Omega-3
fatty acid supplementation does not reduce
risk of atrial fibrillation after coronary artery
bypass surgery: a randomized, double-blind,
placebo-controlled clinical trial. Circ Arrhythm
Electrophysiol 2009;3:46-53.
167. Heidarsdottir R, Arnar DO, Skuladottir
GV, Torfason B, Edvardsson V, Gottskalksson
G, Palsson R, Indridason OS. Does treatment
with n-3 polyunsaturated fatty acids prevent
atrial fibrillation after open heart surgery? Euro-
pace 2010;12:356-63.
168. Bertini M, Borleffs CJ, Delgado V, Ng AC,
Piers SR, Shanks M, Antoni LM, Biffi M, Boriani
G, Schalij MJ, Bax JJ, Van de Veire NR. Predic-
tion of atrial fibrillation in patients with im-
plantable cardioverter-defibrillator and heart
failure. Eur J Heart Fail 2010;12:1101-10.
169. Fauchier L, Grimard C, Pierre B, Nonin E,
Gorin L, Rauzy B, Cosnay P, Babuty D, Char-
bonnier B. Comparison of beta blocker and
digoxin alone and in combination for man-
agement of patients with atrial fibrillation
and heart failure. Am J Cardiol 2009;103:
248-54.
170. Nasr IA, Bouzamondo A, Hulot JS,
Dubourg O, Le Heuzey JY, Lechat P. Prevention
of atrial fibrillation onset by beta-blocker treat-
ment in heart failure: a meta-analysis. Eur
Heart J 2007;28:457-62.
171. Khand AU, Rankin AC, Martin W, Taylor
J, Gemmell I, Cleland JG. Carvedilol alone or
in combination with digoxin for the manage-
ment of atrial fibrillation in patients with heart
failure? J Am Coll Cardiol 2003;42:1944-51.
172. Farshi R, Kistner D, Sarma JS, Longmate
JA, Singh BN. Ventricular rate control in chron-
ic atrial fibrillation during daily activity and pro-
grammed exercise: a crossover open-label
study of five drug regimens. J Am Coll Cardiol
1999;33:304-10.
173. Kumar A. Intravenous amiodarone for
therapy of atrial fibrillation and flutter in criti-
cally ill patients with severely depressed left
ventricular function. South Med J 1996;89:
779-85.
174. Gasparini M, Regoli F, Galimberti P, Ceri-
otti C, Cappelleri A. Cardiac resynchronization
therapy in heart failure patients with atrial fib-
rillation. Europace 2009;11(Suppl 5):v82-v86.
175. Deedwania PC, Singh BN, Ellenbogen K,
Fisher S, Fletcher R, Singh SN. Spontaneous
conversion and maintenance of sinus rhythm
by amiodarone in patients with heart failure
and atrial fibrillation: observations from the
veterans affairs congestive heart failure survival
trial of antiarrhythmic therapy (CHF-STAT). The
Department of Veterans Affairs CHF-STAT In-
vestigators. Circulation 1998;98:2574-9.
176. Shelton RJ, Clark AL, Goode K, Rigby AS,
Houghton T, Kaye GC, Cleland JG. A ran-
domised, controlled study of rate versus
rhythm control in patients with chronic atrial
fibrillation and heart failure: (CAFE-II Study).
Heart 2009;95:924-930.
177. Aizer A, Gaziano JM, Cook NR, Manson
JE, Buring JE, Albert CM. Relation of vigorous
exercise to risk of atrial fibrillation. Am J Car-
diol 2009;103:1572-7.
178. Mozaffarian D, Furberg CD, Psaty BM,
Siscovick D. Physical activity and incidence of
atrial fibrillation in older adults: the cardio-
vascular health study. Circulation 2008;118:
800-7.
179. Mont L, Sambola A, Brugada J, Vacca M,
Marrugat J, Elosua R, Pare C, Azqueta M, Sanz
G. Long-lasting sport practice and lone atrial
fibrillation. Eur Heart J 2002;23:477-82.
180. Heidbuchel H, Anne W, Willems R, Adria-
enssens B, Van de Werf F, Ector H. Endurance
sports is a risk factor for atrial fibrillation after
ablation for atrial flutter. Int J Cardiol 2006;
107:67-72.
181. Heidbuchel H, Panhuyzen-Goedkoop N,
Corrado D, Hoffmann E, Biffi A, Delise P, Blom-
strom-Lundqvist C, Vanhees L, Ivarhoff P, Dor-
warth U, Pelliccia A. Recommendations for
participation in leisure-time physical activity
and competitive sports in patients with ar-
rhythmias and potentially arrhythmogenic con-
ditions Part I: supraventricular arrhythmias and
pacemakers. Eur J Cardiovasc Prev Rehabil
2006;13:475-84.
182. Calvo N, Mont L, Tamborero D, Berruezo
A, Viola G, Guasch E, Nadal M, Andreu D, Vi-
dal B, Sitges M, Brugada J. Efficacy of circum-
ferential pulmonary vein ablation of atrial fib-
rillation in endurance athletes. Europace
2010;12:30-6.
183. Wyse DG. Pharmacotherapy for rhythm
management in elderly patients with atrial fib-
rillation. J Interv Card Electrophysiol 2009;
25:25-9.
184. Eliahou HE, Silverberg DS, Reisin E,
Romem I, Mashiach S, Serr DM. Propranolol
for the treatment of hypertension in pregnan-
cy. Br J Obstet Gynaecol 1978;85:431-6.
185. Bates SM, Greer IA, Pabinger I, Sofaer S,
Hirsh J. Venous thromboembolism, throm-
bophilia, antithrombotic therapy, and preg-
nancy: American College of Chest Physicians
Evidence-Based Clinical Practice Guidelines
(8th edition). Chest 2008;133:844S-886S.
186. Crystal E, Garfinkle MS, Connolly SS, Gin-
ger TT, Sleik K, Yusuf SS. Interventions for pre-
venting post-operative atrial fibrillation in pa-
tients undergoing heart surgery. Cochrane
Database Syst Rev 2004;4:CD003611.
187. Burgess DC, Kilborn MJ, Keech AC. In-
terventions for prevention of postoperative
atrial fibrillation and its complications after car-
diac surgery: a meta-analysis. Eur Heart J
2006;27:2846-57.
188. Bagshaw SM, Galbraith PD, Mitchell LB,
Sauve R, Exner DV, Ghali WA. Prophylactic
amiodarone for prevention of atrial fibrillation
after cardiac surgery: a meta-analysis. Ann
Thorac Surg 2006;82:1927-37.
189. Patel AA, White CM, Gillespie EL, Kluger
J, Coleman CI. Safety of amiodarone in the
prevention of postoperative atrial fibrillation:
162
a meta-analysis. Am J Health Syst Pharm 2006;
63:829-37.
190. Buckley MS, Nolan PE Jr, Slack MK, Tis-
dale JE, Hilleman DE, Copeland JG. Amio-
darone prophylaxis for atrial fibrillation after
cardiac surgery: meta-analysis of dose re-
sponse and timing of initiation. Pharmaco-
therapy 2007;27:360-8.
191. Miller S, Crystal E, Garfinkle M, Lau C, La-
shevsky I, Connolly SJ. Effects of magnesium
on atrial fibrillation after cardiac surgery: a
meta-analysis. Heart 2005;91:618-23.
192. Ho KM, Tan JA. Benefits and risks of cor-
ticosteroid prophylaxis in adult cardiac surgery:
a dose-response meta-analysis. Circulation
2009;119:1853-66.
193. Daoud EG, Snow R, Hummel JD,
Kalbfleisch SJ, Weiss R, Augostini R. Temporary
atrial epicardial pacing as prophylaxis against
atrial fibrillation after heart surgery: a meta-
analysis. J Cardiovasc Electrophysiol 2003;14:
127-32.
194. Dunning J, Treasure T, Versteegh M,
Nashef SA. Guidelines on the prevention and
management of de novo atrial fibrillation af-
ter cardiac and thoracic surgery. Eur J Cardio-
thorac Surg 2006;30:852-72.
195. Daoud EG. Management of atrial fibrilla-
tion in the post-cardiac surgery setting. Cardiol
Clin 2004;22:159-66.
196. Mathew JP, Fontes ML, Tudor IC, Ramsay
J, Duke P, Mazer CD, Barash PG, Hsu PH,
Mangano DT. A multicenter risk index for atri-
al fibrillation after cardiac surgery. JAMA
2004;291:1720-9.
197. Wellens HJ. Should catheter ablation be
performed in asymptomatic patients with
Wolff-Parkinson-White syndrome? When to
perform catheter ablation in asymptomatic pa-
tients with a Wolff-Parkinson-White electro-
cardiogram. Circulation 2005;112:2201-7; dis-
cussion 2216.
198. Pappone C, Santinelli V, Manguso F,
Augello G, Santinelli O, Vicedomini G, Gullet-
ta S, Mazzone P, Tortoriello V, Pappone A, Di-
candia C, Rosanio S. A randomized study of
prophylactic catheter ablation in asymptomatic
patients with the Wolff-Parkinson-White syn-
drome. N Engl J Med 2003;349:1803-11.
199. Chen MS, McCarthy PM, Lever HM,
Smedira NG, Lytle BL. Effectiveness of atrial
fibrillation surgery in patients with hyper-
trophic cardiomyopathy. Am J Cardiol 2004;
93:373-5.
200. Maron BJ, Olivotto I, Bellone P, Conte
MR, Cecchi F, Flygenring BP, Casey SA,
Gohman TE, Bongioanni S, Spirito P. Clinical
profile of stroke in 900 patients with hyper-
trophic cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol
2002;39:301-7.

Linee Guida FA

Caricato da

Informazioni sul documento

Copyright

Formati disponibili

Condividi questo documento

Condividi o incorpora il documento

Opzioni di condivisione

Hai trovato utile questo documento?

Questo contenuto è inappropriato?

Copyright:

Formati disponibili

Linee Guida FA

Caricato da

Copyright:

Formati disponibili

Linee guida per il trattamento

della fibrillazione atriale

Potrebbero piacerti anche