DISLIPIDEMIAS:

Las Dislipidemias: Son un conjunto de patologas caracterizadas por

alteraciones en la concentracin de lpidos sanguneos, como son,
niveles anormales de colesterol total (CT), colesterol de alta densidad
(C-HDL), colesterol de baja densidad (C-LDL) y/o triglicridos (TG). Las
dislipidemias constituyen un factor de riesgo modificable de enfermedad
Cardiovascular.
-COLESTEROL: Es una molcula presente en todos los seres vivos del
reino animal, incluyendo al ser humano. Forma parte insustituible de las
membranas celulares y es precursor de las hormonas esteroideas y de
los cidos biliares. El colesterol, por ser hidrofbico, debe ser
transportado en la sangre en partculas especiales que contienen tanto
lpidos como protenas Lipoprotenas.

-Apolipoprotenas: Son el componente proteico, importantes para el
metabolismo de las lipoprotenas.
Las Apolipoprotenas se unen a receptores y algunas de ellas modifican
la actividad de enzimas involucradas en el metabolismo de los lpidos.









EPIDEMIOLOGA:
Los niveles de colesterol en sangre y su metabolismo estn
determinados por:
-Caractersticas genticas Dficit de un receptor, Dficit de una
enzima, Exceso de una enzima.
-Factores adquiridas Dieta, balance calrico y el nivel de actividad
fsica.

El colesterol transportado (LDL-C) est directamente
correlacionado con el riesgo de enfermedad coronaria.

El colesterol que forma parte de lipoprotenas de alta
densidad
(HDL-C) est inversamente correlacionado con el riesgo coronario.

Las lipoprotenas (VLDL-C), contienen la mayora de los TG del
suero y algunas de sus formas son igualmente aterognicas.

LA HIPERCOLESTEROLEMIA: Es la causa principal de aterosclerosis,
el atrapamiento de LDL oxidadas por parte de los macrfagos en la
matriz subendotelial, inicindose un proceso inflamatorio.

Numerosos estudios han demostrado que con la reduccin de los
niveles de C- LDL se producen beneficios en morbimortalidad
cardiovascular. Sobre esta base, el blanco fundamental del tratamiento
es la reduccin de la LDL-C, y el grado de intensidad teraputica ser
en funcin del riesgo global del individuo.
Las medidas teraputicas sern ms intensas en pacientes con
enfermedad aterosclertica y menor en prevencin primaria.




CLASIFICACIN DE LAS DISLIPIDEMIAS: Desde el punto de vista
prctico se agrupan en:

Hipercolesterolemia sola
Hipertrigliceridemia sola
Mixtas

Las dislipidemias pueden ser de origen
-Primarias: Tienen una base gentica y molecular
-Secundarias
-Combinadas



TRATAMIENTO DE LAS DISLIPIDEMIAS:
Cambio de estilo de vida:
-Plan de alimentacin
-Aumento de actividad fsica
Identificar y controlar factores de riesgo Obesidad, HA,
estrs, tabaquismo, alcohol
Tratamiento farmacolgico.

DROGAS QUE MODIFICAN LOS NIVELES DE COLESTEROL:
Estatinas: Inhibidores de la enzima 3-hydroxy-3-methylglutaryl
coenzyme A (HMG-CoA) reductasa.
Resinas que se unen a los cidos Biliares
Acido Nicotnico (niacina)
Derivados de Acido Fibrico (Fibratos)
Inhibidores de la absorcin de colesterol (ezetimibe)

ESTATINAS:

-Mecanismo de accin: Estos frmacos son inhibidores competitivos de
la enzima HMG-CoA reductasa, la cual es la enzima limitante en la
biosntesis del colesterol.

Las Estatinas al disminuir la sntesis de colesterol heptico:
-Producen una mayor expresin del gen receptor LDL: Debido al
aumento de la transcripcin y la sntesis de receptores LDL
-Reduccin de la degradacin de los receptores de LDL
-Disminuyen los niveles del LDL-C: Debido a el mayor nmero de
receptores LDL en la superficie de los hepatocitos lo que aumenta el
catabolismo de LDL del plasma.

Las Estatinas tambin reducen los niveles de LDL debido al aumento de
la eliminacin de los precursores de LDL (VLDL y IDL) y por disminucin
de la produccin heptica de VLDL.

La disminucin de la produccin de las VLDL explica el efecto que tienen
las estatinas en la disminucin de los Triglicridos (TG) plasmticos.

-La primera estatina aprobada para su uso en seres humanos
LOVASTATINA, aislada de Aspergillus terreus.

Otras estatinas disponibles Pravastatina y Simvastatina
(modificadas qumicamente de la lovastatina)

-Atorvastatina, fluvastatina, rosuvastatina y pitavastatina (no
disponible en vzla) son estructuralmente distintas es decir de origen
sinttico.


PROPIEDADES FARMACOCINTICAS:
-Absorcin oral oscila entre 30-85%
-Todas las estatinas, excepto Simvastatina y Lovastatina, se
administran en la
forma de hidroxi-cido, que es la forma que inhibe la HMG-CoA
reductasa.

-Simvastatina y Lovastatina se administran como lactonas inactivas
que debe
ser transformado en el hgado en sus respectivos hidroxi- cido.
-La biodisponibilidad de las estatinas y sus metabolitos hepticos vara
entre
5% y el 30% de las dosis administradas, debido a su intenso
metabolismo de
primer paso.
> 95% de las estatinas y sus metabolitos se unen a las protenas del
plasma,
con la excepcin de la Pravastatina y sus metabolitos, que slo se unen
el 50%.

*Luego de una dosis oral de la estatina, las concentraciones plasmticas
pico se obtienen dentro de 1-4 horas

La vida media t1 / 2 de la mayora de las estatinas se encuentran entre
1-4 horas, excepto en el caso de la Atorvastatina y Rosuvastatina,
que tienen una vida media de 20 horas, y Simvastatina con 12 horas

El hgado metaboliza todas las estatinas, y ms del 70% de sus
metabolitos siendo excretados por el hgado, con su posterior
eliminacin de las heces.

EFECTOS ADVERSOS:

o Hepatotoxicidad:
Estudios iniciales post-comercializacin de las estatinas revel una
elevacin de las transaminasas hepticas en valores superiores a tres
veces el lmite superior de lo normal, con una incidencia 1%. La
incidencia parece estar relacionada con la dosis.

Sin embargo, en los ensayos controlados con placebo, los resultados en
los que 10 - 40 mg de dosis de simvastatina, lovastatina, fluvastatina,
atorvastatina, pravastatina, rosuvastatina, la incidencia de tres veces las
elevaciones de las transaminasas hepticas fue 1.3% en la participacin
y un 1,1% en pacientes tratados con placebo.

o Miopata:
Es principal efecto adverso asociado con el uso de estatinas
En diferentes estudios con estatinas se reportaron rabdomiolisis, en
ocho individuos con frmaco activo frente a cinco individuos que
recibieron placebo.
El riesgo de miopata y rabdomiolisis aumenta en proporcin a la dosis
de estatina y las concentraciones plasmticas.

INTERACCIONES MS COMUNES DE LAS ESTATINAS:
Fibratos, especialmente gemfibrozilo (38%),
Ciclosporina (4%),
Digoxina (5%),
Warfarina (4%),
Macrlidos (3%),
Mibefradil (2%),
Antifngicos azoles (1%)
Otros frmacos que aumentan el riesgo de miopata inducida por
estatinas incluyen niacina (raro), inhibidores de la proteasa, la
amiodarona, y nefazodona.

FIBRATOS:
-Mecanismo de accin: Regulan la transcripcin de genes del
metabolismo lipdico a travs de la estimulacin de los receptores
activados de proliferacin de los peroxisomas (PPAR)

Los fibratos son sustancias qumicas derivadas del cido fbrico (cido
clorofenoxiisobutrico). Actan estimulando los receptores nucleares
denominados receptores activados de proliferacin de los peroxisomas
(PPAR).

Estudios recientes sugieren que muchos de los efectos de estos
compuestos sobre los lpidos sanguneos estn mediados por su
interaccin con los (PPAR) que regulan la transcripcin de genes

Los fibratos se unen a los PPAR que se expresan principalmente en el
hgado y el tejido adiposo marrn y en menor medida en el rin,
corazn y msculo esqueltico.

Clofibrato
Gemfibrozil
Fenofibrato FIBRATOS excepto Gemfibrozil*
Ciprofibrato
Benzafibrato


EFECTOS DE LOS FIBRATOS:
-Fibratos reducen los triglicridos a travs de la estimulacin, mediada
por los PPAR, de la oxidacin de los cidos grasos.
-Aumentan la sntesis de LPL y reducen la expresin de apoC-III
-La LPL aumenta el metabolismo de lipoprotenas ricas en triglicridos
-Aumentan las HDL-C al aumentar la expresin de ApoA-I y ApoA-II, al
estimular los PPAR
-El Fenofibrato es ms eficaz que el gemfibrozilo en aumentar los
niveles de HDL



PROPIEDADES FARMACOLGICAS:
- Fibratos son absorbidos con rapidez y eficiencia (> 90%) cuando se
administra con una comida, pero es menos eficaz con el estmago vaco
-Las concentraciones plasmticas mximas se alcanzan en 1-4 horas.
-El 95% de estos frmacos en el plasma se une a las protenas, casi
Exclusivamente a la albmina
-La t1 / 2 de los fibratos difieren significativamente, que van de 1,1
horas (gemfibrozilo) y 20 horas (Fenofibrato).
-Volumen de distribucin elevado
-Los fibratos son excretados principalmente como conjugados
glucurnidos; 60-90% de una dosis oral se excreta en la orina.
-La excrecin de estos frmacos se altera en la insuficiencia renal.

EFECTOS ADVERSOS:
*Trastornos gastrointestinales 5%
*Cefalea
*Fatiga
*Erupcin cutnea
*Alopecia
*Disfuncin sexual
*Miopata, sobre todo cuando se asocia con estatinas
*Aumentan el riesgo de colelitiasis
*Potencian la accin de los anticoagulantes orales


EXETIMIBE:
-Mecanismo de accin:
*Inhibe la absorcin intestinal de colesterol por parte de las clulas en
cepillo, inhibiendo la protena transportadora NPC1-L1.
*Induce la expresin de receptores para LDL y aumenta la expresin de
la HMG-CoA reductasa.

EFECTOS:
-Reduce la absorcin del colesterol en un 54%
-No afecta la absorcin de triglicridos intestinal.
-Produce un aumento compensatorio en la sntesis de colesterol que
puede ser contrarrestada con un inhibidor de la sntesis de colesterol
como las estatinas

-La inhibicin de la absorcin intestinal de colesterol se traduce en una
reduccin en la incorporacin de colesterol en los quilomicrones. Esto
disminuye la entrega de colesterol en el hgado por los remanentes de
Quilomicrones. La disminucin del contenido de colesterol en los
remanentes puede disminuir la aterognesis directamente, debido a que
los quilomicrones son lipoprotenas muy aterognicas

FARMACOCINTICA:
-El ezetimibe es altamente insoluble en agua, lo que impide el
estudio de su biodisponibilidad.
-Despus de la ingestin, es glucuronizado en el epitelio intestinal y se
absorbe y entonces entra en una recirculacin entero heptica.
-El 70% se excreta en las heces y un 10% en la orina (como un
conjugado glucurnido)
-Los secuestradores de cidos biliares inhiben la absorcin de ezetimibe,
y los dos agentes no deben ser administrados juntos.
-No se han reportado otras interacciones significativas.

FIJADORES DE CIDOS BILIARES Casi no se utilizan

*Caractersticas Qumicas:
Colestiramina, Colestipol y Filicol (Resinas catinicas formadas por
polmeros, capaces de intercambiar el CL de sus sitios de fijacin al
amonio cuaternario con otros cidos y las sales biliares). Son insolubles,
no se absorben
*Acciones Farmacolgicas y Mecanismo de Accin:
Aumentan la eliminacin de sales biliares formados a partir del
colesterol al unirse con las mismas, facilitando su eliminacin por las
heces. Disminuyen LDL colesterol en un 10-35%. No modifican
triglicridos ni HDL.
*Farmacocintica e Interacciones:
Alteran la absorcin del cido Flico, anticoagulantes orales, digoxina,
tiroxina, tiazidas y vitaminas liposolubles (A,D y K).

EFECTOS ADVERSOS:
-Sabor desagradable
-Flatulencia
-Nuseas
-Estreimiento,
-Diarrea,
-Esteatorrea
*Contraindicadas en nios menores de 6 aos, embarazadas y
pacientes con obstruccin biliar, estreimiento grave o
hipertrigliceridemia

USO TERAPETICO:
-Hipercolesterolemias.
-Enfermedades digestivas (Algunas hepatopatas biliares).

CIDO NICOTCO:
La niacina o cido nicotnico es una vitamina soluble en agua, del
Complejo B, que funciona como una vitamina slo despus de su
conversin en NAD o NADP.

*Mecanismo de accin:
En el tejido adiposo, la niacina inhibe la liplisis de los triglicridos por la
lipasa sensible a hormonas, lo que reduce el transporte de cidos grasos
libres en el hgado y disminuye la sntesis heptica de triglicridos
Estos efectos aumentan la degradacin de apoB, y la reduccin de la
sntesis de TG disminuye la produccin heptica de VLDL, lo que
explica la reduccin de los niveles de LDL. La niacina tambin
aumenta la actividad de la LPL, que promueve la eliminacin de
quilomicrones y triglicridos VLDL y aumento de HDL-C.

EFECTOS SOBRE LAS LIPOPROTENAS:
-Niacina regular o cristalina en dosis de 2-6 g / da reduce los
triglicridos en un 35-50%, el efecto mximo se produce a los 4-7
das.

-Una disminucin de los niveles de LDL.C del 25% son posibles
con la dosis de 4.5-6 g / da, el efecto mximo se obtiene a las 3-
6 semanas del tratamiento.

-La HDL-C aumenta menos en los pacientes con bajos niveles de
HDL-C (<35 mg / dl) que en aquellos con niveles ms altos.

FARMACOCINTICA:
Las dosis farmacolgicas de regular (cristalina) de niacina se usa
para tratar la dislipidemias se absorbe casi por completo.

Las concentraciones plasmticas mximas (hasta 0,24 mmol) se
alcanzan en 30-60 minutos.

La t1 / 2 es de unos 60 minutos, lo que explica la necesidad de
una administracin dos o tres veces al da.

A dosis bajas, la mayora de la niacina es absorbido por el hgado,
slo el principal metabolito, el cido nicotinrico, se encuentra en
la orina. En dosis ms altas, una mayor proporcin de la droga es
excretada en la orina como el cido nicotnico sin cambios
EFECTOS ADVERSOS:
-Enrojecimiento y prurito de la cara, tronco superior, erupciones
en la piel, y acantosis nigricans
-Dispepsia
-Hepatotoxicidad que se manifiesta como elevacin de las
transaminasas.
-Hiperglicemia