1280 Medicine.

2012;11(21):1280
Sndromes mielodisplsicos
V. Cabaas-Perianes, E. Salido-Firrez, F. Garca-Candel y J.M. Moraleda Jimnez
Servicio de Hematologa. Hospital Universitario Virgen de la Arrixaca. Murcia. Espaa. Facultad de Medicina. Universidad de
Murcia. Murcia. Espaa.
ACTUALIZACIN
Resumen
Los sndromes mielodisplsicos (SMD) constituyen un grupo heterogneo de neoplasias hematol-
gicas clonales que se caracterizan por la existencia de alteraciones en la maduracin y morfologa
de los precursores hematopoyticos en la mdula sea (dismielopoyesis), y su incapacidad para
producir las clulas sanguneas maduras en nmero y calidad adecuadas (hematopoyesis inefi-
caz). Suelen presentarse en pacientes de edad avanzada, y en la mayor parte de los casos la etio-
loga es desconocida. Las manifestaciones clnicas dependen del grado de alteracin en las distin-
tas lneas celulares afectadas: descenso de la hemoglobina (sndrome anmico) y/o trombopenia
(ditesis hemorrgica) y/o leucopenia (infecciones). Suelen presentar un curso clnico y una su-
pervivencia variable, en funcin del subtipo de SMD y un riesgo elevado de evolucin a leucemia
aguda. El tratamiento incluye soporte transfusional, eritropoyetina y otros factores estimulantes de
la hematopoyesis, y en algunos casos agentes inmunomoduladores, hipometilantes y citotxicos,
aunque el nico tratamiento curativo contina siendo el trasplante alognico de mdula sea.
Abstract
Myelodysplastic syndromes
Myelodysplastic syndromes (MDS) are a heterogeneous group of clonal hematological
malignancies characterized by an impaired morphology and maturation of the bone marrow
hematopoietic precursors (dysmyelopoiesis) causing an ineffective blood cell production and
cytopenias. These disorders often occur in elderly patients and the etiology is unknown in most
cases. Patients with MDS may present with clinical manifestations of anemia, thrombocytopenia
(bleeding) and/or leukopenia (infections). The clinical course and survival is variable depending on
the subtype of MDS and there is a subgroup of patients that often progresses to acute leukemia.
Standard treatment is supportive care including transfusions and colony stimulating factors, and
may include chemotherapy, immunomodulators and hypometilating agents, although allogeneic
bone marrow transplantation is the only curative treatment.
Palabras Clave:
- Mielodisplasia
- Pancitopenia
- Hipometilante
- Trasplante
- Blasto
- Sideroblastos
- Eritropoyetina
Keywords:
- Myelodysplasia
- Pancytopenia
- Hypomethylating
- Transplantation
- Blast
- Sideroblasts
- Erythropoietin
Concepto
Los sndromes mielodisplsicos (SMD) engloban un grupo
heterogneo de neoplasias hematolgicas caracterizadas por
una hematopoyesis ineficaz y clonal, displasia morfolgica,
citopenias en sangre perifrica (SP) e insuficiencia medular
progresiva
1,2
.
La clnica de los SMD deriva de los diferentes grados de
citopenia perifrica que presentan los pacientes (anemia y/o
trombopenia y/o leucopenia), debido al trastorno en la for-
macin y maduracin de los precursores hematopoyticos en
la mdula sea (mielopoyesis ineficaz). En estos pacientes po-
dremos observar sndrome anmico por el descenso en las
cifras de hemoglobina (Hb) y/o aparicin de hemorragias por
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SNDROMES MIELODISPLSICOS
la disminucin en el recuento plaquetario y/o aumento en la
incidencia de infecciones por el descenso de los neutrfilos.
La supervivencia media desde el diagnstico es variable,
dependiendo del subtipo de SMD. La muerte sobreviene por
complicaciones infecciosas o hemorragias relacionadas con
las citopenias, ms que por una evolucin a leucemia aguda
mieloide (LAM), hecho que se produce hasta en un 30% de
los casos de SMD
3
. El desarrollo de nuevos ndices prons-
ticos (IPSS [International Prognostic Scoring System], WPSS
[WHO classification-based prognostic scoring system]) ha permi-
tido estratificar mejor a estos pacientes segn su superviven-
cia media y su riesgo de evolucin a LAM
4,5
. Los avances en
el conocimiento de la patogenia de los SMD han facilitado el
desarrollo de frmacos frente a nuevas dianas teraputicas,
como los agentes hipometilantes y los inmunomoduladores,
pero el nico tratamiento curativo contina siendo el tras-
plante alognico de progenitores hematopoyticos
2
.
Epidemiologa
Los SMD afectan sobre todo a pacientes de edad avanzada.
La incidencia es 3-4 casos/100.000

habitantes/ao, con una
mediana de edad al diagnstico de 75 aos segn el Registro
Espaol de SMD. El 80% de los pacientes tienen ms de
60 aos. Son muy poco frecuentes en personas menores
de 50 aos, estimndose la incidencia anual en 0,5 casos/
100.000

habitantes. La incidencia de los SMD en la pobla-
cin aumenta con la edad, lo que unido a los avances diag-
nsticos hace prever su incremento en los prximos aos
6-8
.
Al presentarse en edades avanzadas, el 50-60% de los pa-
cientes tienen al menos una comorbilidad en el momento
del diagnstico, y un 24% ms la desarrolla durante su evo-
lucin
8-10
. Con respecto al gnero, la proporcin de SMD en
varones es ms alta, con una ratio de 1,8
11
.
Etiologa
Segn su etiologa, los SMD se clasifican en primarios (de
novo o idiopticos) y secundarios a sustancias mutagnicas
conocidas (agentes quimioterpicos, radioterapia)
12
.
Aunque la etiologa de los SMD primarios es desconoci-
da, existen factores clsicamente asociados: hbitos txicos
como el alcohol y el tabaco, radiacin ionizante, inmunosu-
presores, infecciones vricas, exposicin a solventes, etc. No
obstante, estos factores de riesgo aparecen slo en el 20-30%
de los pacientes diagnosticados de SMD. Tambin existen
factores genticos que predisponen al desarrollo de SMD y
LAM, como el sndrome de Diamond-Blackfand (hipoplasia
de serie roja y defectos a nivel seo o cardiaco), o la anemia
de Fanconi (anemia aplsica, talla corta, alteraciones seas)
entre otras. En estos sndromes existe un mayor riesgo de
desarrollar SMD o LAM con respecto a la poblacin. Existe
poca bibliografa de predisposicin gentica para el desarro-
llo exclusivo de SMD, exceptuando un trastorno plaquetario
hereditario asociado con la mutacin de RUNX1, un gen si-
tuado en el cromosoma 21q22 que codifica un factor de
transcripcin. Esta regin del genoma est implicada en
translocaciones y mutaciones en leucemias agudas, SMD y
sndromes mieloproliferativos
11-14
.
Los SMD secundarios se presentan en pacientes que han
recibido quimioterapia, radioterapia o que han estado ex-
puestos a agentes nocivos (benceno, arsnico). El trata-
miento previo con quimioterapia es el factor de riesgo ms impor-
tante del sndrome mielodisplsico. Los pacientes que han
recibido tratamiento con citostticos tienen ms probabili-
dades de padecer SMD. Cuando un SMD es causado por
estos agentes se le denomina tambin SMD asociado a trata-
miento, y la combinacin con radioterapia aumenta el riesgo
an ms. Este tipo de SMD es ms frecuente en pacientes
mayores de 40 aos, y suelen desarrollarse en la primera d-
cada tras la exposicin citosttica, con una incidencia mxima
a los 4-5 aos. Los citostticos ms asociados al desarrollo de
SMD son los alquilantes (busulfn, ciclofosfamida) y los
inhibidores de la topoisomerasa II (etopsido, tenipsido).
Son frecuentes en pacientes sometidos a trasplante de mdu-
la sea, por las altas dosis de quimio y/o radioterapia recibi-
das. La incidencia en los trasplantes alognicos es mucho
ms baja que en los trasplantes autlogos. La probabilidad de
desarrollar SMD tras recibir radioterapia aumenta cuanto
mayor sea la superficie corporal expuesta, presentndose in-
cluso en pacientes sometidos a dosis bajas de irradiacin
15-17
.
Patogenia
El desarrollo y progresin de los SMD es consecuencia de un
proceso escalonado consistente en la acumulacin progresiva
de cambios genticos somticos, cambios epigenticos y al-
teraciones en el microambiente medular, entre otros. Estas
alteraciones determinan la aparicin de una clona patolgica
en la mdula sea que prolifera excesivamente, lo que explica
la hipercelularidad medular. Paralelamente, existe un au-
mento de la apoptosis que induce un aborto intramedular de
precursores hematopoyticos y determina las citopenias pe-
rifricas de los SMD
2,12
.
La transformacin inicial ocurre a nivel de la clula ma-
dre (stem) hematopoytica, de la que surge el clon patolgico
y disfuncional tras el dao inducido por sustancias qumicas,
radiaciones, citostticos o mutaciones espontneas
2,18
. En
este clon se acumulan alteraciones genticas somticas y epi-
genticas que, junto a las alteraciones del microambiente
medular (incremento de la angiognesis), y a la disregulacin
de la respuesta inmune, le confieren una ventaja proliferativa
sobre la hematopoyesis normal
2
. En el 50% de los SMD pri-
marios se detectan alteraciones citogenticas clonales, siendo
las ms frecuentes las deleciones de 5q, 7q y 20q, as como la
monosoma del cromosoma 5 y/o del 7
12
. Los cambios gen-
ticos somticos incluyen alteraciones en la funcin de algu-
nos genes (prdida o ganancia de funcin) debidas a muta-
ciones puntuales o alteraciones cromosmicas (balanceadas o
no balanceadas). Generalmente se requiere la prdida de
funcin de ambos alelos de un gen supresor de tumores para
que su efecto leucemognico se manifieste. Sin embargo, la
haploinsuficiencia (prdida de funcin de una sola copia del
gen) produce una reduccin de los productos del gen, y tam-
bin puede tener un papel patognico. Existen crecientes
1282 Medicine. 2012;11(21):1280
ENFERMEDADES DE LA SANGRE (II)
evidencias de que este ltimo mecanismo es fundamental en
determinados SMD con deleciones de 5q, 7q y 20q
2
. En la
proliferacin de la clona patolgica intervienen los cambios
epigenticos. La epigentica se refiere a todo aquello que
regula la expresin del genoma. Las alteraciones epigenticas
pueden provocar la transcripcin anmala de genes: exceso
de transcripcin de genes de proliferacin celular o defecto
en la expresin de genes de supresin tumoral o de apoptosis.
Los mecanismos epigenticos ms conocidos son la metila-
cin del ADN y la acetilacin/desacetilacin de histonas, y
ambos estn disregulados en los SMD
2
.
El desplazamiento de la hematopoyesis normal se produ-
ce tanto por un problema fsico de espacio en la mdula sea,
como por una inhibicin de la hematopoyesis normal (apop-
tosis mediada por distintos factores solubles)
19
. Sin embargo,
la lnea celular que se est desarrollando es profundamente
patolgica, lo que ocasiona su destruccin medular (aborto
intramedular o hematopoyesis ineficaz) y la generacin de
citopenias perifricas a pesar de una celularidad medular
rica, pero dismrfica y funcionalmente anmala
2
. Algunos
autores consideran que la capacidad del microambiente me-
dular de mantener la hematopoyesis en los SMD es de-
fectuosa
12
. Adems, en estos pacientes se ha detectado con
cierta frecuencia hipergammaglobulinemia y alteraciones
cuali-cuantitativas de linfocitos T y clulas natural killer
(NK), lo que refleja un cierto grado de disregulacin inmune
en los SMD
7
. La clona patolgica, inestable genticamente,
puede acumular nuevas agresiones genticas secundarias y
un comportamiento biolgico progresivamente alterado que
puede tener como expresin final el desarrollo de una leuce-
mia aguda. Estas agresiones suelen implicar a genes como el
proto-oncogn RAS, o RUNX1, TET2, ASXL1 o TP53 que
regulan la proliferacin y diferenciacin celular
2
.
Manifestaciones clnicas
Las manifestaciones clnicas dependen de las citopenias deri-
vadas de la insuficiencia medular crnica (sndrome anmico
y/o ditesis hemorrgica y/o aumento de infecciones). Algu-
nos pacientes pueden permanecer asintomticos durante lar-
gas temporadas, ya que las citopenias pueden ser leves y de
lento desarrollo
20
. La citopenia ms comn es la anemia, por
lo que la sintomatologa ms frecuente se debe al sndrome
anmico (60%): astenia, debilidad, mareo, palpitaciones, ac-
fenos e incluso, en anemias ms intensas, ngor hemodinmi-
co o ictus isqumicos. El 35% de los SMD presenta sntomas
generales como astenia, anorexia o malestar general. Hasta un
20% de los pacientes con trombopenia pueden manifestar
clnica hemorrgica, desde pequeas equimosis y hematomas
espontneos o con mnimos traumatismos, hasta hemorragias
graves digestivas o del sistema nervioso central. La ditesis
hemorrgica se produce a veces con recuento plaquetario le-
vemente disminuido o normal, lo que refleja una trombopata
adquirida como consecuencia de la distrombopoyesis. Tam-
bin son frecuentes los episodios infecciosos de repeticin,
consecuencia de la neutropenia y alteraciones funcionales en
los leucocitos, que presentan un alto ndice de morbimortali-
dad y pueden ser secundarias a grmenes oportunistas
2
.
Exploracin fsica
El 75% de los pacientes presenta palidez cutaneomucosa por
la anemia. Pueden existir otros signos de anemia como taqui-
cardia, soplo cardiaco funcional o taquipnea. En el 20% de
los SMD se aprecian petequias, equimosis y hematomas en
piel y/o mucosas. En el caso de infecciones, los pacientes
pueden tener signos especficos del rgano o tejido infecta-
do. Es infrecuente encontrar hepatomegalia o esplenomega-
lia, excepto en los pacientes con SMD que desarrollan hemo-
siderosis secundaria al alto nmero de transfusiones que
reciben. La presencia de adenopatas es rara
2,6
.
Diagnstico
Para realizar el diagnstico es fundamental tener una historia
clnica completa, preguntando sobre antecedentes familiares
de enfermedades congnitas y exposicin a agentes etiolgi-
cos: txicos (arsnico, pesticidas), tratamientos con citos-
tticos, radioterapia o enfermedades hematolgicas previas
(linfoma, leucemia). Tambin hay que recoger todos los
datos clnicos que permitan realizar el diagnstico diferen-
cial con causas de citopenias y displasia secundarias
9
.
El SMD se debe sospechar en todo paciente de edad avanzada
con anemia acompaada o no de otras citopenias que no responde a
tratamientos hematnicos (anemia refractaria al tratamiento),
y en ausencia de otros trastornos que justifiquen el cuadro.
Es un diagnstico de exclusin que requiere la presencia de,
al menos, una citopenia con rasgos morfolgicos de mielo-
displasia. Es importante recordar que mielodisplasia no es
sinnimo de SMD, ya que pueden existir hasta un 5-10% de
elementos displsicos en la mdula sea (dishemopoyesis fi-
siolgica) y, adems, existen muchas otras enfermedades que
pueden cursar con displasia (deficiencias de hierro y vitami-
nas, talasemias, hepatopatas, etc.).
Estudios en sangre perifrica
En ms del 90% de los casos se observa anemia, habitual-
mente macroctica y normocrmica, con un ndice reticulo-
citario bajo para el grado de anemia. Un 20% de los pacien-
tes comienza con anemia y trombopenia. La leucopenia
aislada es excepcional, y casi siempre se acompaa de otras
citopenias. En el frotis de SP es habitual encontrar hema-
tes con anisopoiquilocitosis (alteraciones de su forma y
tamao) y la presencia de punteado basfilo. En la serie
blanca destacan las alteraciones en los granulocitos, con
disminucin o ausencia de granulacin citoplasmtica, hi-
po-segmentacin nuclear (pseudo Pelger-Huet) e inclusio-
nes citoplasmticas basfilas (cuerpos de Dhle). Las pla-
quetas presentan signos de distrombopoyesis (plaquetas
gigantes, degranuladas). Para definir las citopenias se
usan los criterios diagnsticos de la Organizacin Mundial
de la Salud (OMS) del ao 2008 que son los siguientes: Hb
menor de 100 g/l, plaquetas inferiores a 100 10
9
/l o neu-
trfilos menores de 1,8 10
9
/l. Recuentos superiores no
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SNDROMES MIELODISPLSICOS
excluyen el diagnstico de SMD si existe mielodisplasia y
alteraciones citogenticas caractersticas
2
.
Adems del hemograma y el frotis, el grupo espaol de
SMD (GESMD) recomienda la realizacin de los siguientes
anlisis de sangre en el proceso diagnstico de los SMD: test
de Coombs directo, niveles sricos de lactatodeshidrogenasa
(LDH) que pueden estar elevados, niveles de vitamina B
12
,
cido flico y eritropoyetina (EPO), metabolismo del hierro
(sideremia, ferritina, transferrina, ndice de saturacin de la
transferrina, receptor soluble de la transferrina y capacidad
total de fijacin del hierro), parmetros de funcin heptica,
renal y tiroidea, factor reumatoide y anticuerpos antinuclea-
res, y serologa frente al virus de la inmunodeficiencia huma-
na (VIH) y los virus de la hepatitis B y C
21
.
Citologa e inmunohistoqumica de mdula
sea
La mdula sea es normocelular o hipercelular en la mayo-
ra de casos, y las diferentes lneas celulares muestran una
variada semiologa dismrfica (signos de mielodisplasia) que
debe afectar al menos al 10% de las clulas en alguna de las
series.
La serie eritroide suele estar aumentada y presenta un
conjunto de alteraciones morfolgicas que se denominan di-
seritropoyesis (fig. 1) y que incluyen: binuclearidad, multinu-
clearidad, puentes intercitoplasmticos, puentes internuclea-
res, asincronismo madurativo, prolongaciones citoplasmticas
(clasmatosis) y sideroblastos en anillo (eritroblastos con acu-
mulacin de hierro intramitocondrial que no puede incorpo-
rarse al grupo hem y que se dispone rodeando al ncleo). Los
sideroblastos se clasifican segn el contenido y disposicin
del hierro: tipo 1 (1-5 grnulos siderticos), tipo 2 (ms de 5
grnulos) y sideroblastos en anillo o tipo 3 (ms de 5 grnulos
perinucleares, que ocupen un tercio o ms del permetro nu-
clear). La ausencia de sideroblastos no descarta el SMD.
La disgranulopoyesis o dismorfia en la serie blanca se
observa como predominio de formas inmaduras, presencia
de cuerpos de Dhle, elementos hipo o agranulares e hipo-
segmentacin nuclear tipo Pelger. La distrombopoyesis se
caracteriza por megacariocitos monolobulados, con ncleos
dispersos, micromegacariocitos, etc.
2,21
. En la figura 2 se
muestran imgenes de estos rasgos displsicos.
Es obligatorio determinar el nmero de blastos (clulas
patolgicas muy inmaduras con alta relacin ncleo-cito-
plasmtica y nuclolos prominentes). El porcentaje de blas-
tos en la mdula sea define distintos subtipos dentro de los
SMD, tiene un elevado valor pronstico y es necesario para
realizar el diagnstico diferencial con la leucemia aguda que
presenta un 20% o ms de blastos en mdula sea
2
.
El GESMD considera imprescindible realizar aspirado
medular para su estudio morfolgico y gentico, sealando
el porcentaje de blastos y la displasia morfolgica cualicuan-
titativa en cada serie hematopoytica: eritroide, granuloctica
y megacarioctica. Una lnea celular ser displsica si el 10%
o ms de las clulas son displsicas. Es obligatoria la tincin
inmunohistoqumica de Perls para el recuento porcentual de
los sideroblastos
21
.
Citogentica de mdula sea
Las tcnicas usadas son la citogentica convencional e hi-
bridacin in situ con fluorescencia (FISH). Tienen valor
pronstico para la supervivencia global y para el riesgo de
evolucin a leucemia aguda. Es imprescindible para el diag-
nstico del SMD con delecin 5q aislada (sndrome 5q-).
En el diagnstico, existen alteraciones citogenticas en el
40-50% de los SMD primarios y en ms del 80% de los se-
cundarios. La frecuencia de las alteraciones citogenticas
aumenta con la evolucin de la enfermedad y con el riesgo
de transformacin leucmica (15% de alteraciones en ane-
mia refractaria y 75% en anemia refractaria con exceso de
blastos tipo 2)
12
. Las anomalas del cariotipo ms frecuentes
afectan a los cromosomas 5, 7 y 8 (30%). La presencia de
cariotipos complejos (ms de tres lesiones) y las que afectan
al cromosoma 7 tienen un pronstico muy adverso (fig. 3). El
pronstico de estas alteraciones citogenticas se resumir
ms adelante en los ndices pronsticos
2
.
Fig. 1. Hallazgos mielodisplsicos en serie eritroide. A. Defecto intenso de he-
moglobinizacin y clasmatosis. B. Puente intercitoplasmtico. C. Punteado ba-
sfilo y multinuclearidad. D. Sideroblastos en anillo (tincin de Perls).
A
C
B
D
Fig. 2. Hallazgos mielodisplsicos en serie granuloctica y plaquetar. A. Granulo-
citos con defectos de segmentacin nuclear. B. Granulocito con ncleo en espe-
jo. C. Bastn de Auer. D. Megacariocito unilobulado.
A
C
B
D
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ENFERMEDADES DE LA SANGRE (II)
Citometra de flujo de mdula sea
No es imprescindible segn recomendaciones del GESMD.
Puede usarse para analizar la presencia de aberraciones feno-
tpicas que apoyen el diagnstico de SMD. El porcentaje de
clulas CD34+ por citometra no debe sustituir al porcentaje
de blastos contado por citologa
21
.
Clasificacin y pronstico
El sistema ms empleado en la actualidad es el de la OMS,
cuya ltima actualizacin es del ao 2008. Tambin se usa la
clasificacin del grupo franco-americano-britnico (FAB) de
1982, basada en criterios morfolgicos
2
. Ambas son comple-
mentarias y segn el GESMD es imprescindible clasificar a
los pacientes con SMD de acuerdo con los dos sistemas de
clasificacin
16
. En la clasificacin del FAB (tabla 1) se consi-
deran cinco subgrupos: anemia refractaria simple (AR), ane-
mia refractaria con sideroblastos en anillo (ARSA), anemia
refractaria con exceso de blastos (AREB), anemia refractaria
con exceso de blastos en transfor-
macin (AREB-T) y leucemia mie-
lomonoctica crnica (LMMC)
2,21
.
El diagnstico de SMD debe ha-
cerse segn los criterios de la OMS
de 2008. La clasificacin de la
OMS (tabla 2) combina morfolo-
ga, citoqumica y citogentica, te-
niendo en cuenta el nmero de
citopenias, el tipo y grado de dis-
plasia, el porcentaje de blastos en
sangre y mdula y el cariotipo en
mdula sea. En la clasificacin de
la OMS la LMMC se excluye de
los SMD para incluirse en los de-
nominados sndromes mieloproli-
ferativos/SMD; tambin suprime
el subtipo AREB-T de la clasifica-
cin FAB, pues los pacientes con
ms de un 20% de blastos pasan a
ser considerados como leucemias
agudas (tabla 2). Al incorporar
como criterio diagnstico la displa-
sia morfolgica de las series, se de-
finen nuevas entidades como la
citopenia refractaria con displasia
unilnea (CRDU) o multilnea
(CRDM). La AREB se subdivide
en funcin del porcentaje de blas-
tos en mdula sea y SP en tipos 1
y 2. Tambin se define como enti-
dad propia el sndrome 5q-. Los
pacientes con sndrome 5q- se ca-
racterizan por tener anemia, bajo
porcentaje de blastos y la delecin
intersticial del brazo largo del cro-
mosoma 5. Predomina en mujeres
y cursa con anemia macroctica y
trombocitosis. Suele seguir un cur-
so indolente, con escasa o nula progresin clnica, y presenta
una excelente respuesta a la lenalidomida. Los pacientes con
ciertas alteraciones citogenticas especficas como las trans-
locaciones t(8;21) y t(15;17) o la inversin del cromosoma 16
se diagnostican de leucemia aguda con independencia del
porcentaje de blastos. Estas alteraciones citogenticas son
definitorias de leucemia aguda. Se definen as siete subtipos
de SMD segn la clasificacin OMS de 2008: CRDU,
CRDM, ARSA, AREB-1, AREB-2, Sndrome 5q y SMD in-
clasificable
2,21
.
Pronstico
El pronstico es variable dependiendo del subtipo de SMD,
existiendo formas muy benignas como las AR, ARSA, el sn-
drome 5q- o la CRDU, y otras ms agresivas como la AREB-
1 y AREB-2 con menor supervivencia global y un elevado
riesgo de transformacin a leucemia aguda. As, la mediana
de supervivencia oscila desde los 5 meses para la AREB-2 a
Fig. 3. Alteraciones citogenticas en paciente con sndrome mielodisplsico. A. Cariotipo convencional con
mltiples alteraciones cromosmicas (prdida de cromosomas 4, 5,7, 12, 21 y presencia de 3 cromosomas mar-
cador en las metafases analizadas. B, FISH que demuestra delecin de 7q31 en el 47% de interfases analizadas.
TABLA 1
Clasificacin de los sndromes mielodisplsicos segn el grupo Franco-Americano-Britnico (FAB)
Subtipo SMD Blastos SP (%) Blastos no MO (%) Sideroblastos anillo MO (%) Monocitos SP
AR < 1 < 5 < 15
< 1 10
9
/l
ARSA < 1 < 5
No bastones Auer
> 15
< 1 10
9
/l
AREB < 5 5-19
No bastones Auer
Indiferente
< 1 10
9
/l
AREB-T > 5 20-29
No bastones Auer
Indiferente
< 1 10
9
/l
LMMC
MD: < 13 10
9
Leucocitos/l
MP: > 13 10
9
Leucocitos/l
< 5 0-20 Indiferente
> 1 10
9
/l
AR: anemia refractaria; AREB: anemia refractaria con exceso de blastos; AREB-T: anemia refractaria con exceso de
blastos en transformacin; ARSA: anemia refractaria con sideroblastos en anillo; LMMC: leucemia mielomonoctica
crnica; MD: forma displsica; MO: mdula sea; MP: forma proliferativa; SMD: sndromes mielodisplsicos; SP: sangre
perifrica.
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SNDROMES MIELODISPLSICOS
los 70 meses en la ARS. Algunos
pacientes tienen una progresin
lenta, pero otros presentan graves
citopenias con alta morbimortali-
dad (infecciones, anemia severa o
hemorragias importantes)
2
. Las in-
fecciones (60%) y las hemorragias
son la principal causa de muerte en
los pacientes con SMD
21
. Un 30%
de SMD evolucionan a leucemia
aguda, con un pronstico infausto.
Debido a la heterogeneidad de
los SMD y las caractersticas de-
mogrficas de la poblacin a la que
afecta se hacan necesarios unos
indicadores pronsticos que per-
mitieran estimar el tiempo de su-
pervivencia y el riesgo de transfor-
macin a leucemia aguda, y as
optimizar el tratamiento en cada
individuo en concreto
2
. Con este
objetivo surge en 1997 el IPSS a
partir de una serie de 816 pacientes
con SMD primario no tratados, en
los que se demostr el impacto
pronstico del tipo de alteracin
citogentica, del nmero de cito-
penias y del porcentaje de blastos, estratificndose a los pa-
cientes en cuatro grupos de riesgo: bajo, intermedio-1, in-
termedio-2 y alto, con diferente supervivencia y riesgo de
progresin a leucemia aguda (tabla 3). Los SMD de alto
riesgo tienen menor tiempo de supervivencia media (infe-
rior a un ao) y mayor riesgo de transformacin a leucemia
aguda
4,22
.
En 2007 surge un nuevo ndice pronstico basado en la
clasificacin de la OMS, el WPSS que aporta nuevos factores
pronsticos: la dependencia transfusional y el subtipo de
SMD segn la clasificacin de la OMS, y no considera el
nmero de citopenias. Establece 5 grupos de riesgo: muy
bajo, bajo, intermedio, alto y muy alto (tabla 4)
5,22
. Otros fac-
tores pronsticos a considerar en los SMD son: edad avanza-
TABLA 2
Clasificacin de los sndromes mielodisplsicos segn la Organizacin Mundial de la Salud (OMS). Actualizacin 2008
Subtipo SMD Citopenias Displasia Blastos SP (%) Blastos MO (%) Sideroblastos anillo MO (%)
CRDU 1 o 2 Segunda lnea < 1 < 5 < 15
ARS Anemia Slo eritroide 0 < 5 > 15
CRDM Citopenia/s > Segunda lnea < 1 < 5
No bastones Auer No bastones Auer < o > 15
< 1 10
9
monocitos/l
AREB-1 Citopenia/s Indiferente < 5 5-9
No bastones Auer No bastones Auer Indiferente
< 1 10
9
monocitos/l
AREB-2 Citopenia/s Indiferente 5-19
bastones Auer 10-19 Indiferente
< 1 10
9
monocitos/l
bast<ones Auer
SMD con del(5q) aislada Anemia Megacariocitos con
hipolobulacin nuclear
del (5q) aislada
< 1
No bastones Auer
Indiferente
SMD inclasificable Citopenias < 10% en > primera lnea +
alteracin citogentica
1
< 5
Mieloide + alteracin citogentica
AREB: anemia refractaria con exceso de blastos; ARS: anemia refractaria sideroblstica; CRDM: citopenia refractaria con displasia multilnea; CRDU: citopenia refractaria con displasia unilnea; MO:
mdula sea; OMS: Organizacin Mundial de la Salud; SMD: sndromes mielodisplsicos; SP: sangre perifrica.
Modificada de Florensa L, et al
21
.Puntua
TABLA 3
ndice pronstico internacional (IPSS)
Puntos 0 0,5 1 1,5 2 Grupo de riesgo Puntuacin
Blastos MO < 5% 5-10% 11-20% 21-30% Bajo 0
Intermedio-1 0,5-1
Cariotipo Bueno Intermedio Malo Intermedio-2 1,5-2
Citopenias 0 o 1 2 o 3 Alto 2,5-3,5
MO: mdula sea.
Cariotipo bueno: normal, del 5q aislada, del 20q aislada, del Y aislada.
Cariotipo intermedio: trisoma 8, 2 anomalas, otra anomala aislada.
Cariotipo malo: anomalas muy complejas (> 2), anomalas del cromosoma 7.
TABLA 4
ndice pronstico WPSS (WHO classification-based prognostic scoring system)
Puntos 0 1 2 3 Grupo de riesgo Puntuacin
Subtipo OMS AR CRDM AREB-1 AREB-2 Muy bajo 0
ARS CRDM-SA Bajo 1
Cariotipo Bueno Intermedio Malo Intermedio 2
Dependencia transfusional* No S Alto 3-4
Muy alto 5-6
AR: anemia refractaria; AREB: anemia refractaria con exceso de blastos; ARS: anemia refractaria sideroblstica; CRDM: citopenia
refractaria con displasia multilnea y sideroblastos en anillo; OMS: Organizacin Mundial de la Salud.
Cariotipo bueno: normal, del 5q aislada, del 20q aislada, del Y aislada.
Cariotipo intermedio: trisoma 8, 2 anomalas, otra anomala aislada.
Cariotipo malo: anomalas muy complejas (> 2), anomalas del cromosoma 7.
*Dependencia transfusional: haber recibido al menos una transfusin de concentrados de hemates cada 8 semanas en un
periodo de 4 meses.
1286 Medicine. 2012;11(21):1280
ENFERMEDADES DE LA SANGRE (II)
da, comorbilidades, trombopenia grave, neutropenia grave,
displasia multilnea y el aumento de LDH, 2-microglobulina
o ferritina. Empeoran el pronstico la fibrosis medular, la
delecin p53 y el aumento de la expresin del gen WT-1. Los
SMD y las LAM secundarias tienen un pronstico muy
malo, con una mediana de supervivencia de 10 meses, y una
elevada resistencia a los tratamientos
2,4,16
.
Tratamiento
Todo paciente diagnosticado de SMD debe ser seguido en
consultas externas de hematologa, donde se le realizar el
seguimiento y el manejo teraputico correspondiente. No
todos los sujetos con un SMD precisan tratamiento. Si el
paciente est asintomtico, sin citopenias graves, y no pre-
senta exceso de blastos ni citogentica desfavorable no hay
que iniciar tratamiento y debe realizarse una observacin y
seguimiento peridico. Para optimizar los recursos terapu-
ticos de los que disponemos es importante diferenciar entre
pacientes de bajo riesgo y de alto riesgo en base a las clasifi-
caciones de la OMS y de la FAB, junto a los scores pronsticos
IPSS y WPSS (tablas 1-4).
El primer planteamiento es fijar los objetivos del trata-
miento. En los SMD de bajo riesgo hay que mejorar la ca-
lidad de vida (disminuir la clnica producida por las citope-
nias, reducir la dependencia transfusional). En la figura 4
se expone un algoritmo teraputico para los SMD de bajo
riesgo
2
. En los pacientes con SMD de alto riesgo el objetivo
es modificar el curso evolutivo de la enfermedad, prolongar
la supervivencia e incluso alcanzar la curacin
23
. Hay que
considerar que el nico tratamiento curativo en la actuali-
dad es el trasplante alognico de mdula sea. Los pacien-
tes que no estn en condiciones de seguir tratamientos in-
tensivos por presencia de comorbilidades o una mala
situacin basal son candidatos slo a tratamiento con medi-
das de soporte
2
.
Pacientes con sndrome mielodisplsico de bajo
riesgo
Soporte transfusional
La principal causa de muerte no leucmica de los pacientes
con SMD de bajo riesgo es la insuficiencia cardiaca. La ane-
mia crnica incrementa el gasto cardiaco, provocando una
hipertrofia ventricular, aumentando el riesgo de sndromes
coronarios y, por tanto, empeorando el pronstico del pa-
ciente. La transfusin de concentrados de hemates (CH)
con cifras de Hb mayores de 10 g/dl en principio no est
recomendada, y estar indicada si la Hb es menor de 8 g/dl.
En el intervalo de 8 a 10 g/dl la transfusin de CH debe
valorarse de forma individual en funcin de Hb previa, edad,
sexo, presencia de cardiopata y clnica del paciente. Se reco-
mienda transfundir la mnima cantidad de CH para contra-
rrestar los sntomas, con un mximo de 2 CH al da, para no
sobrecargar de volumen a unos pacientes que en la mayora
de casos son de edad avanzada y asocian comorbilidades. El
intervalo entre transfusiones lo marcar la clnica del pacien-
te, buscando que tenga el menor tiempo posible sntomas
secundarios a la anemia. Los CH se pueden combinar con
otros tratamientos como los agentes estimuladores de la eri-
tropoyesis (AEE) buscando un efecto sinrgico beneficioso
en el incremento de la Hb. Entre las complicaciones de las
transfusiones de CH crnicas est la alosensibilizacin eri-
trocitaria, que puede dificultar la seleccin de unidades com-
patibles por el desarrollo de anticuerpos anti-eritrocitarios, y
por ello es recomendable realizar un estudio de fenotipo
eritrocitario Rh y Kell a los pacientes con SMD para selec-
cionar las unidades ms compatibles en cada acto transfusio-
nal. Otra complicacin frecuente de las transfusiones es la
hemosiderosis secundaria que hay que prevenir y en su caso
tratar. Menos frecuente es la transmisin de infecciones, que
ocurre a pesar de los grandes avances en las tcnicas micro-
biolgicas de screening en la seleccin de donantes
7
.
Quelantes del hierro
Para evitar el desarrollo de hemosiderosis secundaria en pa-
cientes con sobrecarga frrica secundaria a las transfusiones
de CH se debe instaurar tratamiento profilctico con que-
lantes del hierro, si el paciente presenta una ferritina srica
mayor de 1.000 ng/ml, pues se asocia a peor supervivencia.
Los primeros quelantes se administraban de forma subcut-
nea o intravenosa, pero actualmente se han desarrollado fr-
macos orales, ms cmodos de administrar como deferasirox
y deferiprona (20 mg/kg al da y 25 mg/kg de peso cada 8
horas respectivamente)
2,7
.
Factores de crecimiento
Eritropoyetina. Aumenta los niveles de Hb en aquellos pa-
cientes con EPO endgena baja y que tienen escasos o nulos
requerimientos transfusionales. La dosis habitual empleada
es de 60.000-80.000 unidades semanales de EPO recombi-
nante humana. En el caso de la darbepoetina la dosis es de
300 g semanales. La EPO tiene un efecto dosis y se puede
asociar a transfusin de CH y a factor estimulante del creci-
miento de colonias granulocticas (G-CSF).
Factor estimulante del crecimiento de colonias granulo-
cticas. El G-CSF es eficaz en la neutropenia. La dosis que
se suele emplear en neutropenia es de 300 g/da hasta su
resolucin. Puede tener sinergia con la EPO, y existen datos
de mejora de la supervivencia cuando se administran a la vez
en SMD de bajo riesgo. La dosis que se emplea buscando el
efecto sinrgico es de 300 g semanales
2
.
Agentes inmunomoduladores
Lenalidomida. Frmaco inmunomodulador derivado de la
talidomida con efecto antiangiognico, y que adems poten-
cia la sealizacin de la EPO. Es el tratamiento de eleccin
en el sndrome 5q- (75% de respuestas). Tambin se usa en
SMD de bajo riesgo, aunque con menor tasa de respuestas
(40%). Se suele prescribir una dosis de 10 mg al da durante
21 das en ciclos de 28 das. Tiene la ventaja de administrar-
se por va oral
2
.
Medicine. 2012;11(21):1280-8 1287
SNDROMES MIELODISPLSICOS
Inmunosupresores
La combinacin de la globulina antitimoctica (ATG) con
ciclosporina se emplea en ocasiones, ya que existen eviden-
cias de una patogenia autoinmune en algunos SMD hipopl-
sicos. La respuesta a la ATG en los SMD es ms corta que en
la anemia aplsica. Las dosis empleadas en algunos esquemas
son: ATG 3,75 mg/kg/da los 4 primeros das del ciclo de
inmunosupresin, prednisona a 1 mg/kg/da del quinto al
undcimo da y ciclosporina en dosis de 2,5 mg/kg cada 12
horas durante 90 das
2,7
.
Pacientes con sndrome mielodisplsico de alto
riesgo
Frmacos hipometilantes
5-azacitidina. Su uso se sustenta en la hipermetilacin exis-
tente en los SMD. Aumenta la independencia transfusional,
disminuye el nmero de blastos y el tiempo de evolucin a
leucemia, mostrando una ventaja en la supervivencia frente
a las medidas de soporte. Se emplean en el SMD de riesgo
intermedio-2 y alto riesgo segn la IPSS. Las respuestas son
del 40-60%, pero de corta duracin (mediana de 15 meses).
La dosis empleada es de 75 mg/m
2
/da subcutneo durante 7
das en ciclos de 28 das, administrando un mnimo de 6 ci-
clos para valorar la respuesta
2
.
Quimioterapia intensiva
Se emplea como tratamiento de induccin a la remisin. Son
esquemas de poliquimioterapia en altas dosis, semejantes a
los empleados en las leucemias agudas que incorporan citos-
tticos con diferentes mecanismos de accin (por ejemplo:
fludarabina, citarabina e idarrubicina). Si se consigue la re-
misin, el paciente debe someterse a trasplante alognico de
mdula sea, siempre que no est contraindicado por la si-
tuacin basal y exista un donante compatible
2
.
Trasplante alognico de progenitores hematopoyticos
Actualmente es el nico tratamiento curativo en los SMD.
Est indicado tras el diagnstico en pacientes con SMD de
riesgo intermedio-2 y alto riesgo segn la IPSS, y en aquellos
con riesgo bajo o intermedio-1 que presentan datos objetivos
de progresin de la enfermedad. Sin embargo, slo es una
opcin a considerar en aproximadamente el 25% de los pa-
cientes con SMD, ya que deben ser pacientes jvenes (meno-
res de 65 aos), sin comorbilidades importantes y con do-
nante familiar compatible
6
. El uso de otras fuentes de
progenitores hematopoyticos (donante no emparentado,
donantes haploidnticos), el empleo de regmenes de acondi-
cionamiento de intensidad reducida y el mejor control de la
enfermedad del injerto contra el husped van permitiendo
ampliar el nmero de pacientes candidatos al Alo-TPH
2
.
Conflicto de intereses
Los autores declaran no tener ningn conflicto de intereses.
Bibliografa

Importante

Muy importante

Metaanlisis

Artculo de revisin

Ensayo clnico controlado

Gua de prctica clnica

Epidemiologa

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5-Azacitidina
Prdida o
no respuesta
Prdida o
no respuesta
Lenalidomida
ATG + ciclosporina EPO G-CSF
Esperar y ver
Asintomtico
Citopenia/s no
signifcativa/s
No exceso de blastos
No citogentica desfavorable
(IPSS)
Presencia del (5q) aislada
Candidato a tratamiento
inmunosupresor
Lenalidomida
Citopenia/s signifcativa/s
S
S No
No
Prdida o no respuesta
Prdida o no respuesta
Prdida o
no respuesta
Fig. 4. Algoritmo teraputico en el sndrome mielodisplsico de bajo riesgo. Modificada de Salido E, et al
2
. ATG: globulina antitimoctica; EPO: eritropoyetina; G-CSF:
factor estimulante del crecimiento de colonias granulocticas.
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