Proyecto Resolución - Manual de Buenas Prácticas Biológicos

REPBLICA DE COLOMBIA
MINISTERIO DE SALUD Y PROTECCIN SOCIAL

RESOLUCION NMERO DE 2013

( )

Por el cual se expide el Manual de Buenas Prcticas de Manufactura para la
fabricacin de medicamentos biolgicos y se establece el instrumento para su
verificacin y se dictan otras disposiciones

EL MINISTRO DE SALUD Y PROTECCIN SOCIAL

En ejercicio de sus facultades legales, en especial, las conferidas en el numeral 30
del artculo 2 del Decreto Ley 4107 de 2011 y en desarrollo del Decreto 677 de 1995
y,

CONSIDERANDO

Que el Ttulo II del Decreto 677 de 1995 estableci la obligatoriedad de los
laboratorios fabricantes de medicamentos de ceirse a las Buenas Prcticas de
Manufactura, para lo cual el Ministerio de Salud, hoy Ministerio de Salud y
Proteccin Social, adopt oficialmente el Manual de Buenas Prcticas de
Manufactura de la Organizacin Mundial de la Salud (OMS), Serie de Informes
Tcnicos nmero 823 - Informe 32, mediante la Resolucin 3183 de 1995.

Que el Instituto Nacional de Vigilancia de Medicamentos y Alimentos, INVIMA,
verifica el cumplimiento de las Buenas Prcticas de Manufactura para la fabricacin
de medicamentos, para expedir la respectiva Certificacin de Cumplimiento, de
acuerdo con el procedimiento sealado en el Decreto 549 de 2001, modificado por el
Decreto 162 de 2004.

Que asimismo, mediante la Resolucin 1087 de 2001, expedida por el Ministerio de
Salud, hoy Ministerio de Salud y Proteccin Social, se estableci la Gua de
Inspeccin de Laboratorios o Establecimientos de Produccin Farmacutica, para la
obtencin del Certificado de Cumplimiento de las Buenas Prcticas de Manufactura.

Que en razn a la composicin y naturaleza de los medicamentos biolgicos, para
su fabricacin, adems de los requerimientos tcnicos contenidos en la Serie de
Informes Tcnicos nmero 823 - Informe 32, de la Organizacin Mundial de la Salud,
es importante considerar los requerimientos tcnicos del Anexo 3 de la Serie de
Informes Tcnicos nmero 834 Informe 33, y del Anexo 6 de las Serie de Informes
Tcnicos nmero 961 Informe 45, de dicha Organizacin.

Que tanto el Anexo 3 de la Serie de Informes Tcnicos nmero 834 Informe 33, y
el Anexo 6 de las Serie de Informes Tcnicos nmero 961 Informe 45, se
evaluaron por parte del Instituto Nacional de Vigilancia de Medicamentos y
Alimentos, INVIMA, y del Ministerio de Salud y Proteccin Social, con el propsito de
determinar los requisitos y requerimientos especficos que se deben tener en cuenta
en la fabricacin de dichos medicamentos.

Que en virtud de dicha evaluacin, tales requisitos y requerimientos deben
incorporarse en las Buenas Prcticas de Manufactura para la fabricacin de
medicamentos biolgicos, por lo que es necesario expedir un Manual, as como su
instrumento de verificacin, para que el Instituto Nacional de Vigilancia de
Medicamentos y Alimentos, INVIMA, expida el Certificado de Cumplimiento.

RESOLUCION NMERO_________ DE 2013 HOJA No 2

Continuacin de la Resolucin "Por el cual se expide el Manual de Buenas Prcticas de
Manufactura para la fabricacin de medicamentos biolgicos y se establece el instrumento
para su verificacin y se dictan otras disposiciones"
----------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Que en cumplimiento del Decreto 1844 de 2013, el Ministerio de Salud y Proteccin
Social, solicit concepto previo al Ministerio de Comercio, Industria y Turismo.

Que el Ministerio de Comercio, Industria y Turismo, rindi el respectivo concepto a
travs de la Direccin de Regulacin, mediante radicado MinCIT XXXXX y Minsalud
XXXXXX de 2013.

Que el Manual de las Buenas Prcticas de Manufactura de Medicamentos para la
fabricacin de medicamentos biolgicos y su instrumento de verificacin, contenidas
en el presente acto, fueron objeto de notificacin a la Organizacin Mundial del
Comercio - OMC, mediante la signatura XXXXXX, del XXXX y sobre la cual
XXXXXXX.

En mrito de lo expuesto,

RESUELVE:

Artculo 1. Objeto. La presente resolucin tiene por objeto expedir el Manual de
Buenas Prcticas de Manufactura BPM- para la fabricacin de medicamentos
biolgicos que se importen o produzcan en el pas, as como establecer el
instrumento para su verificacin, contenidos en los Anexos Tcnicos 1 y 2,
respectivamente, que hacen parte integral de la presente resolucin.

Artculo 2. mbito de Aplicacin. Las disposiciones sealadas en la presente
resolucin, debern cumplirse por parte de los laboratorios fabricantes de
medicamentos biolgicos ubicados en el territorio nacional o fuera de l.

Artculo 3. Requisitos para la obtencin del Certificado de Cumplimiento de Buenas
Prcticas de Manufactura para medicamentos biolgicos. Para la obtencin del
Certificado de Cumplimiento de las Buenas Prcticas de Manufactura, los
laboratorios fabricantes de medicamentos biolgicos, adems de cumplir con los
requisitos dispuestos en la presente resolucin, debern acatar lo sealado en las
Resoluciones 3183 de 1995 y 1087 de 2001, o las normas que las modifiquen,
adicionen o sustituyan.

Pargrafo. Para la obtencin del Certificado de Buenas Prcticas de Manufactura de
nuevos laboratorios fabricantes de medicamentos biolgicos, stos debern cumplir
con los requisitos aqu sealados, a partir de la entrada en vigencia de la presente
resolucin.

Artculo 4. Transitorio. Los laboratorios fabricantes de medicamentos biolgicos,
ubicados en el territorio nacional o fuera de l, que al momento de entrar en vigencia
la presente resolucin tengan la certificacin vigente de cumplimiento de las Buenas
Prcticas de Manufactura, expedida por el INVIMA, no requerirn cumplir con los
requisitos establecidos en los Anexos Tcnicos 1 y 2.

Para la renovacin de las Buenas Prcticas de Manufactura (BPM), dichos
laboratorios debern obtener el Certificado de Buenas Prcticas de Manufactura
(BPM) de medicamentos biolgicos, cumpliendo los requisitos sealados en la


----------------------------------------------------------------------------------------------------------------

presente resolucin y los establecidos en las Resoluciones 3183 de 1995 y 1087 de
2001, o las normas que las modifiquen, adicionen o sustituyan.

Artculo 5. Certificacin de Buenas Prcticas de Manufactura para laboratorios
productores de medicamentos de sntesis qumica y biolgicos dentro de sus
instalaciones. Para la Certificacin de cumplimiento de Buenas Prcticas de
Manufactura de laboratorios que dentro de sus instalaciones, elaboren tanto
medicamentos de sntesis qumica como medicamentos biolgicos, el Instituto
Nacional de Vigilancia de Medicamentos y Alimentos, INVIMA, deber realizar en
una sola visita, la verificacin del cumplimiento de requisitos y expedir una nica
Certificacin.

Artculo 5. Notificacin. La presente resolucin se notificar a la Organizacin
Mundial de Comercio OMC -, Comunidad Andina de Naciones CAN - y al Tratado
de Libre Comercio -TLC G3 -, a travs del Sistema de Informacin sobre Medidas de
Normalizacin y Procedimientos de Evaluacin de conformidad con las normas
vigentes.

Artculo 6. Vigencia y derogatorias. De conformidad con el numeral 5 del artculo 9
de la Decisin Andina 562, la presente resolucin empezar a regir despus de un
ao, contado a partir de la fecha de su publicacin, y deroga las disposiciones que le
sean contrarias.

PUBLQUESE, NOTIFQUESE Y CMPLASE,

Dada en Bogot, D. C., a los

ALEJANDRO GAVIRIA URIBE
Ministro de Salud y Proteccin Social


----------------------------------------------------------------------------------------------------------------

ANEXO 1

MANUAL DE BUENAS PRACTICAS DE MANUFACTURA PARA LA FABRICACIN DE
MEDICAMENTOS BIOLGICOS

1. Alcance
2. Principios
3. Organizacin y Personal
4. Saneamiento e higiene
5. Instalaciones y sistemas de apoyo crtico
6. Equipos
7. Instalaciones para los animales y cuidado de estos
8. Insumos y materiales de partida
9. Produccin
10. Preparaciones aspticas
11. Esterilizacin
12. Esterilizacin terminal
13. Manipulacin asptica y esterilizacin mediante filtracin
14. Tecnologa de aislamiento
15. Tecnologa de soplado/llenado/sellado
16. Acabado de productos estriles
17. Rotulacin
18. Registros de la produccin de los lotes y registros de la distribucin
19. Garanta y control de la calidad

1. Alcance

El propsito de este manual es complementar las directrices establecidas en el Manual de
Buenas Prcticas de Manufactura, de la Organizacin Mundial de la Salud (OMS),
documento WHO. Serie de Informes Tcnicos No. 823, adoptados mediante Resolucin
3183 de 1995 y la gua de Inspeccin de Laboratorios o establecimientos de produccin
farmacutica, para la obtencin del certificado de cumplimiento de las Buenas Prcticas de
Manufactura, expedida mediante Resolucin 1087 de 2001, de igual manera define los
procedimientos regulatorios necesarios para el control de los medicamentos biolgicos, los
cuales son determinados en gran parte por el origen de los productos y los mtodos de
fabricacin.

Los procedimientos de fabricacin incluyen:
El crecimiento de cepas de microorganismos y clulas eucariticas
La extraccin de sustancias de tejidos biolgicos, incluidos los humanos y animales
Las tcnicas del ADN recombinante (ADNr)
Las tcnicas de hbridomas y
La propagacin de microorganismos en embriones o animales.

Los productos biolgicos fabricados con estos mtodos incluyen antgenos, vacunas,
hormonas, citocinas, enzimas, derivados de sangre entera y plasma humanos, sueros
inmunes, inmunoglobulinas (incluidos los anti-cuerpos monoclonales) y productos de la
fermentacin (incluidos productos derivados del ADNr).

2. Principios


----------------------------------------------------------------------------------------------------------------

La fabricacin de productos biolgicos debe efectuarse de acuerdo con los principios
bsicos de las Buenas Prcticas de Manufactura (BPM). En consecuencia, los puntos
cubiertos en el manual se consideran complementarios de las normas generales
establecidas en BPM para la fabricacin de productos farmacuticos y se relacionan
especficamente con la produccin y el control de sustancias y productos biolgicos.
La forma en que se producen, inspeccionan y administran los productos biolgicos hacen
necesarias ciertas precauciones particulares. A diferencia de los productos farmacuticos
tradicionales, que normalmente se fabrican y controlan mediante tcnicas qumicas y fsicas
reproducibles, los productos biolgicos se fabrican con mtodos que involucran procesos y
materiales biolgicos, como el cultivo de clulas o la extraccin de material de organismos
vivos, estos procesos pueden tener variabilidad intrnseca, por lo cual la gama y la
naturaleza de los subproductos tambin podran no ser constantes. Por esta razn, en la
fabricacin de productos biolgicos es necesario ceirse cabalmente a las BPM en todos los
pasos de la produccin, empezando por los encaminados a producir los ingredientes
activos.

El control de los productos biolgicos involucra el empleo de tcnicas biolgicas que tienen
una variabilidad mayor que las determinaciones fisicoqumicas. El control durante el proceso
reviste gran importancia en la fabricacin de productos biolgicos porque puede darse que
ciertas deficiencias no lleguen a descubrirse en las pruebas del producto final.

Estas pautas son generales, por lo tanto no establecen normas detalladas para clases
especficas de productos biolgicos.

3. Organizacin y personal

3.1 El establecimiento debe disponer de un organigrama vigente donde se establezcan
los niveles jerrquicos y los responsables de las reas de: adquisicin y cuidado de
los animales, microorganismos y clulas eucariticas y dems sistemas biolgicos
empleados en la produccin, control de la calidad, servicio tcnico/mantenimiento,
garanta de la calidad, almacenamiento, entre otros.
3.2 Las funciones del personal deben estar claramente definidas de acuerdo con el rea
donde labora y as mismo deben definirse las suplencias del personal principal que
incluye al jefe de produccin, control de calidad, manejo y cuidado de animales,
microorganismos y clulas eucariticas y dems sistemas biolgicos empleados.
3.3 El establecimiento de fabricacin y su personal deben estar a cargo de una persona
que domine las tcnicas de la fabricacin de sustancias biolgicas y que conozca los
principios cientficos en que se fundamentan esas tcnicas.
3.4 El personal debe ser suficiente y con formacin especfica y demostrada en la
fabricacin de los productos.
3.5 Es preciso que al seleccionar el personal que laborar en los locales limpios y
aspticos, se garantice la observancia de las buenas prcticas de manufactura, de
higiene y comportamiento y que no padecen ninguna enfermedad o trastorno que
pueda comprometer la integridad microbiolgica o de otro tipo del producto. Es
esencial dar estricto cumplimiento a las normas de limpieza e higiene personal.
Deber instruirse al personal para que informe sobre cualquier trastorno (por
ejemplo, diarrea, tos, resfros, piel o cabello infectado, heridas, fiebre de origen
desconocido) que pueda provocar la diseminacin de cantidades o tipos anormales
de microorganismos en el ambiente de trabajo.
3.6 Se realizaran exmenes clnicos del personal para detectar cualquier trastorno del
estado de salud antes de su contratacin y peridicamente despus de sta, as
mismo se deben realizar exmenes peridicos de agudeza visual para el personal
que labora en las reas de revisin ptica. Cuando el estado de salud del trabajador
pudiera afectar en forma adversa la calidad del producto deber excluirse de laborar
en las reas de produccin.


----------------------------------------------------------------------------------------------------------------

3.7 Cuando se est trabajando en las reas limpias y aspticas, deber estar presente
slo la cantidad mnima de personal requerido. En la medida de lo posible, los
procedimientos de inspeccin y control se efectuarn fuera de esas reas.

3.8 Durante la jornada de trabajo, el personal no deber pasar de reas donde se
manipulan microorganismos o animales vivos a instalaciones donde se trabaja con
otros productos u organismos, a menos que se apliquen medidas de
descontaminacin claramente definidas, incluido el cambio de indumentaria y
calzado. No deben penetrar en las reas de produccin personas ajenas a esta,
excepto para propsitos esenciales y, en este ltimo caso, debern estar provistas
de ropa protectora esterilizada.
3.9 El personal asignado a la fabricacin debe ser distinto del personal encargado del
cuidado de los animales.
3.10 Los laboratorios fabricantes deben registrar los nombres y ttulos de las personas
responsables de aprobar los registros de elaboracin de los lotes (protocolos), ante
las Autoridades Regulatorias.
3.11 Para garantizar la alta calidad de los productos fabricados, el personal debe ser
capacitado en el empleo de prcticas de laboratorio y fabricacin adecuadas para los
campos apropiados, como la bacteriologa, la virologa, la biometra, la qumica, la
medicina, la inmunologa y la veterinaria.
3.12 Se debe contar con programas especiales de capacitacin para el personal que
trabaja en reas donde existe peligro de contaminacin, como por ejemplo, las reas
que deben permanecer limpias y aquellas donde se manipulan materiales altamente
activos, txicos y sensibles, as como disponer de los registros de dichas
capacitaciones.
3.13 Se deber contar con los registros de Ias capacitaciones y se debern realizar
evaluaciones peridicas de la eficacia de los programas de capacitacin.
3.14 Todo el personal asignado a la produccin, el mantenimiento, los ensayos y el
cuidado de los animales (y los inspectores) deben ser inmunizados con las vacunas
apropiadas y cuando sea pertinente, sometidos a pruebas peridicas para detectar
signos de tuberculosis activa. Adems del obvio problema de la exposicin del
personal a agentes infecciosos, toxinas activas o alrgenos, es necesario evitar el
riesgo de contaminacin de un lote de produccin con esos agentes.
3.15 Cuando se fabrican vacunas BCG, el acceso a las reas de produccin debe estar
restringido a personal vigilado cuidadosamente mediante exmenes mdicos
peridicos. En el caso de la fabricacin de productos derivados de sangre o plasma
humanos, se recomienda inmunizar a los trabajadores contra la hepatitis B.

4. Saneamiento e higiene

4.1 Deben existir procedimientos escritos con responsabilidades asignadas sobre la forma,
frecuencia y medios de limpieza o desinfeccin a emplear para cada una de las reas
de produccin, control, almacenamiento y cuidado de animales.
4.2 Los implementos de limpieza usados en reas aspticas no deben desprender
partculas y debe realizarse la evaluacin peridica de su estado.
4.3 Debe disponerse de los protocolos e informes de validacin de la eficacia de la limpieza
y sanitizacin que garanticen la eliminacin de residuos de agentes de limpieza y/o
desinfeccin de las reas y equipos que lo requieran.
4.4 Se debe contar con procedimientos que describan el ingreso del personal a las
diferentes reas productivas incluyendo la de cuidado de los animales, as como las
restricciones a tener en cuenta y el tipo de vestimenta a usar en cada una de ellas,
adicionalmente se debe disponer de las reas y procedimientos para el lavado de la
vestimenta utilizada que garantice la no contaminacin de los mismos.


----------------------------------------------------------------------------------------------------------------

4.5 La ropa exterior no debe ser ingresada a los vestieres que llevan hacia reas Grado B y
Grado C. Para cada operario de un rea de Grado A/B, el uniforme limpio y estril
(esterilizado o sanitizado adecuadamente) debe ser entregado en cada sesin de
trabajo, los guantes deben ser regularmente desinfectados durante las operaciones,
mscaras y guantes deben ser cambiados al menos por cada sesin de trabajo. Los
operarios que trabajen en reas Grado A y B deben usar gafas sanitizadas.
4.6 La sanitizacin de las reas limpias es particularmente importante, stas deben ser
limpiadas frecuentemente y de acuerdo con un programa escrito. El monitoreo debe
llevar a detectar las cepas de microorganismos resistentes. En vista de su limitada
efectividad la luz ultravioleta no debe ser usada como un sustituto de la desinfeccin
qumica. A continuacin se presentan los lmites de aceptacin para contaminacin
microbiolgica:

Tabla Nro. 1: Lmites para contaminacin microbiolgica
a

Grado Muestro del
aire (UFC/M
3)
Cajas de Petri
(dimetro de 90
mm)
(UFC /4 horas)
b

Platos de
contacto
(dimetro de 55
mm)
UFC / Plato
Impresin de Guantes
(5 dedos)
(UFC/guante)
A <1 <1 <1 <1
B 10 5 5 5
C 100 50 25 -
D 200 100 50 -
a
Estos son valores promedio. Los grados estn definidos en la tabla Nro. 2
b
Las placas deben ser expuestas por no menos de cuatro horas.

4.7 Los detergentes y desinfectantes utilizados en reas grado A o B deben esterilizarse
antes de su uso.
4.8 A fin de mantener la limpieza microbiolgica en los varios grados de operacin, la
limpieza de las reas debe ser monitoreada. Donde se realizan operaciones
aspticas, el monitoreo debe ser frecuente y deben usarse mtodos tales como
sedimentacin en placa y muestreo de superficies y ambientes (p. ej. Hisopos y
placas de contacto). Las zonas no deben ser contaminadas por los mtodos de
muestreo utilizados en las operaciones. Los resultados del monitoreo deben ser
considerados en la documentacin del batch record para la liberacin del lote de
producto terminado. Tanto superficies como personal deben ser controlados despus
de las operaciones crticas.
4.9 Deben establecerse los lmites de alerta y de accin de contaminacin microbiolgica
y realizar el seguimiento de las tendencias en la calidad del aire de las instalaciones.
Los lmites expresados en unidades formadoras de colonia (UFC) para el monitoreo
microbiolgico de la limpieza de las reas de operacin se presentan en la Tabla 1.
4.10 Para la fabricacin de productos estriles, las reas limpias se clasifican de acuerdo
con las caractersticas requeridas del ambiente. Cada operacin de fabricacin
requiere un ambiente con un adecuado nivel de limpieza en el estado operativo con
el fin de reducir al mnimo los riesgos de partculas o contaminacin microbiolgica
del producto o de los materiales que se manejan.
4.11 Deben seguirse los lineamientos descritos en la norma ISO14644-1 para determinar
la concentracin de partculas en el ambiente, (determinacin del nmero de
locaciones a muestrear, clculo del tamao de la muestra y la evaluacin de la
clasificacin a partir de los datos obtenidos). El volumen de la muestra debe ser
determinado acorde con lo establecido en el numeral B.4.2. de la norma citada, sin
embargo para grados ms bajos (C en condiciones de operacin y D en
condiciones de reposo) el volumen de la muestra por locacin debe ser al menos
de dos litros y el tiempo de muestreo por locacin no debe ser inferior a un minuto.


----------------------------------------------------------------------------------------------------------------

4.12 Para la manufactura de productos estriles, se definen los siguientes cuatro grados:
Grado A: Zona para operaciones de alto riesgo, por ejemplo, llenado y conexiones
aspticas, normalmente, tales condiciones son proporcionadas por una estacin de
trabajo con flujo de aire laminar. Los sistemas de flujo laminar, deben proporcionar
una velocidad de aire homognea de aproximadamente 0,45 m / s 20% (valor de
referencia) en la posicin de trabajo.
Grado B: En preparacin y llenado asptico; ambiente circundante para las zonas de
grado A.
Grados C y D: reas limpias para la realizacin de las fases menos crticas en la
fabricacin de productos estriles.
La clasificacin del conteo de partculas no viables, se relacionan en la Tabla 2.
4.13 Para obtener las caractersticas de aire requeridas, debe tenerse en cuenta que con
el fin de llegar a la clasificacin de aire B, C y D, la cantidad de cambios de aire debe
ser apropiada para el tamao del rea, el equipo y el personal presentes en ella. Por
lo menos 20 cambios de aire por hora suelen ser necesarios para un rea con un
buen patrn de flujo de aire y los filtros de aire de partculas de alta eficiencia (HEPA)
adecuados.
4.14 A fin de cumplir con las condiciones "en operacin", estas reas deben ser diseadas
para alcanzar ciertos niveles de limpieza del aire indicadas en reposo".
4.15 La clasificacin de las reas deben ser diferenciadas claramente de los procesos
relacionados con los monitoreos ambientales. A continuacin se describe la mxima
concentracin permitida de partculas acorde con la clasificacin de las reas:

Tabla Nro. 2: Concentracin mxima de partculas no viables permitidas
Tamao de partcula por M3
En reposo
a
En operacin
b

Grado 0.5 m 5 m 0.5 m 5 m
A 3520 20 3520 20
B 3520 29 352000 2900
C 352000 2900 3520000 29000
D 3520000 29000 No definido No definido
a
Estado en reposo: Es la condicin en la que la instalacin y el equipo de produccin
se ha instalado y est funcionando, pero sin personal operario presente.
b
El estado "en operacin": Es la condicin en la cual la instalacin est funcionando
en la operacin definida y el nmero especificado de personal est presente.

4.16 Las condiciones de partculas dadas en la Tabla 2 para el estado de "reposo", deben
ser alcanzadas en ausencia del personal operativo despus de un corto plazo de
"limpieza" de unos 15 a 20 minutos, despus de la finalizacin de las operaciones.
Las condiciones de partculas dadas en la Tabla 2 para el grado A "en operacin"
debe mantenerse en el rea circundante siempre que el producto o envase abierto
este expuesto al ambiente. Se acepta que no siempre es posible demostrar la
conformidad con partculas estndares en el punto de llenado cuando el llenado est
en proceso, debido a la generacin de partculas o gotitas del producto en s.
4.17 Con el fin de controlar la limpieza, las partculas de las reas limpias en operacin
deben ser monitoreadas.
4.18 Deben establecerse los lmites de alerta y de accin para los resultados del
monitoreo de partculas viables y no viables. Si se exceden estos lmites, se deben
tomar las medidas correctivas apropiadas, acorde con lo definido en los
procedimientos de operacin.
4.19 La clasificacin de las reas especificadas en la seccin 4.15 deben ser
seleccionadas por el fabricante sobre la base de la naturaleza de las operaciones del
proceso que se realiza y la ejecucin de una validacin (por ejemplo, llenado de
medios estriles). La determinacin de un proceso en el ambiente adecuado y el


----------------------------------------------------------------------------------------------------------------

tiempo lmite debe basarse en la contaminacin microbiolgica encontrada (carga
biolgica).

5. Instalaciones y sistemas de apoyo crtico

5.1 Como principio general, las instalaciones deben estar situadas, diseadas,
construidas, adaptadas y mantenidas para adecuarse a las operaciones que se
realizarn en ellas. Las instalaciones para las operaciones unitarias y todas las
dems reas y/o edificios, incluidos los destinados a los animales, microorganismos
y clulas eucariticas y dems sistemas biolgicos, que se usan para la fabricacin
de productos biolgicos deben proyectarse de manera que renan las mejores
condiciones de higiene y proteccin contra el polvo, los insectos, los roedores, etc., y
construirse con los materiales ms apropiados para esos fines.
5.2 Las superficies interiores (paredes, pisos, techos) deben ser lisas y no presentar
grietas y deben ser limpiadas y desinfectadas con facilidad. Se deben evitar las
tuberas de desage y, a menos que sean esenciales, no se instalarn en las reas
aspticas. Si se instalan, debern estar provistas de sifones eficaces y fciles de
limpiar, con interruptores para evitar la contracorriente. Los sifones pueden contener
dispositivos elctricos de calentamiento u otros medios para la desinfeccin. Todos
los conductos en el piso deben ser abiertos, de poca profundidad y fciles de limpiar,
y estar conectados a los drenajes fuera del rea de tal modo que se impida el ingreso
de contaminantes microbianos.
5.3 El diseo de las instalaciones debe garantizar una circulacin unidireccional de
materiales, personal, productos y desechos a fin de evitar el contacto entre
materiales limpios y sucios (infecciosos).
5.4 Se deben efectuar las correspondientes revalidaciones de las reas despus de que
se realicen modificaciones estructurales de las mismas.
5.5 No se instalarn lavaderos en las reas aspticas. Todo lavadero instalado en otra
rea limpia deber ser de un material adecuado, como acero inoxidable, sin
rebosadero y estar provisto de agua potable y/o de grado farmacutico que se
requiera. Se tomarn las precauciones apropiadas para evitar la contaminacin del
sistema de desage con efluentes peligrosos. Es preciso evitar la diseminacin en el
aire de microorganismos patgenos y virus usados para la produccin y la posibilidad
de contaminacin por otros tipos de virus y sustancias durante el proceso de
produccin, incluidos los provenientes del personal.
5.6 La iluminacin, la calefaccin, la ventilacin y cuando sea necesario, el
acondicionamiento de aire deben disearse de tal manera que se mantenga una
temperatura y humedad relativa satisfactorias, reducir al mnimo la contaminacin y
tener en cuenta la comodidad del personal que trabaja con vestimenta protectora.
Los edificios deben estar en buenas condiciones y ser examinados peridicamente
para efectuar reparaciones cuando y donde sea necesario. Se tendr especial
cuidado en asegurar que las operaciones de reparacin o mantenimiento de los
edificios no afecten los productos. Las instalaciones deben proporcionar espacio
suficiente para las operaciones que se han de realizar y permitir la continuidad
eficiente del trabajo y la comunicacin y la supervisin eficaces. Todos los edificios y
reas deben estar en buenas condiciones de limpieza e higiene en todo momento. Si
las reas destinadas a la fabricacin de sustancias biolgicas se usan para otros
fines, se sometern a una rigurosa limpieza e higienizacin antes de reanudarse la
fabricacin de sustancias biolgicas. Las reas usadas para trabajar con materiales
de tejidos animales, clulas eucariticas y microorganismos no requeridos en el
proceso de fabricacin en curso y para efectuar pruebas con animales o
microorganismos estarn separados de las instalaciones en que se fabrican
productos biolgicos estriles y tener sistemas de ventilacin completamente
independientes, as mismo debe contar con personal exclusivo.


----------------------------------------------------------------------------------------------------------------

5.7 Si se fabrican ciertos productos por campaa, la disposicin y el diseo de las
instalaciones y el equipo deben permitir la descontaminacin eficaz mediante la
fumigacin cuando sea necesario, as como la limpieza y la higienizacin despus
de la produccin.
5.8 Los lotes de siembra y los bancos celulares utilizados para la produccin de
sustancias biolgicas deben almacenarse por separado de otro material. El acceso a
esos materiales estar restringido al personal autorizado.
5.9 La manipulacin de microorganismos vivos se realizar con aparatos que garanticen
la conservacin de la pureza y la no contaminacin de los cultivos durante su
tratamiento.

5.10 Productos tales como vacunas inactivadas, inclusive las preparadas con tcnicas del
ADNr, toxoides y extractos bacterianos, pueden, una vez inactivados, ser
envasados en recipientes conservados en las mismas instalaciones empleadas para
otros productos biolgicos estriles siempre que se tomen medidas adecuadas de
descontaminacin despus del envasado que incluyan, cuando proceda, la
esterilizacin y el lavado.
5.11 Los microorganismos esporgenos se manipularn en instalaciones
independientes para este grupo de productos hasta que se efecte el proceso de
inactivacin. Cuando se trata de Bacillus anthracis, Clostridium botuli num y
Clostridium tetani, se utilizarn instalaciones exclusivas para cada uno de estos
productos. Cuando en una instalacin o conjunto de instalaciones se realiza la
fabricacin en produccin sucesiva de microorganismos esporgenos, se preparar
slo un producto a la vez.
5.12 Para la fabricacin de productos medicinales derivados de la sangre o el plasma
humano, se utilizarn instalaciones y equipos independientes para ese fin.
5.13 Para las etapas de remocin e inactivacin viral las reas deben ser
independientes y dedicadas cuando el proceso no sea cerrado.
5.14 Todos los recipientes con sustancias biolgicas, cualquiera que sea la etapa de
fabricacin, se identificarn con etiquetas firmemente adheridas. Para evitar la
contaminacin cruzada se adoptarn todas o algunas de las medidas siguientes:
- se realizar la preparacin y el envasado en lugares por separado;
- se evitar la fabricacin de distintos productos al mismo tiempo, a menos que se
preparen estrictamente por separado;
- se contendr la transferencia de material por medio de esclusas neumti cas, la
extraccin de aire, el cambio de vestimenta y el lavado y la descontaminacin
cuidadosos del equipo;
- se tomarn precauciones contra los riesgos de contaminacin causados por la
recirculacin de aire no tratado o por el reingreso accidental del aire extrado;
- se usaran sistemas cerrados de fabricacin:
- se tratar de prevenir la formacin de aerosoles (especialmente por centrifugacin y
mezcla);
- se excluirn las muestras patolgicas recibidas para el diagnstico de lugares en que
se fabrican sustancias biolgicas;
- se usarn recipientes esterilizados o con una comprobada carga biolgica baja.
5.15 La preparacin de productos estriles se realizar en reas con presin positiva,
pero la presin negativa es aceptable en ciertas reas designadas para trabajar con
agentes patgenos. En general, todos los organismos considerados patgenos
debern manipularse dentro de ciertas reas especficamente designadas al efecto
con presin negativa, de acuerdo con las normas de contencin para el producto en
cuestin.
5.16 No se recircular el aire de las reas donde se efectan operaciones con agentes
patgenos, se evacuar el aire a travs de filtros esterilizadores cuyo funcionamiento
se revisar peridicamente.


----------------------------------------------------------------------------------------------------------------

5.17 Se considerar la instalacin de sistemas de descontaminacin para los efluentes
cuando se utilizan para la produccin materiales infecciosos o potencialmente
infecciosos.
5.18 Las tuberas, las vlvulas y los filtros de ventilacin deben estar diseados en forma
adecuada para facilitar la limpieza y la esterilizacin. Las vlvulas de los recipientes
de fermentacin deben ser completamente esterilizables con vapor. Los filtros para la
ventilacin deben ser hidrfobos y estar aprobados para el uso designado.
5.19 Se pueden conservar en el rea de produccin pequeas cantidades de sustancias
que tienen que ser medidas o pesadas durante el proceso de produccin (por
ejemplo, amortiguadores), siempre que no sean devueltas al almacn general. De lo
contrario, los materiales secos que se utilicen en la preparacin de amortiguadores,
medios de cultivo, etc., deben ser pesados y puestos en solucin en un rea aislada,
fuera de las reas aspticas y de purificacin, con el fin de reducir al mnimo la
contaminacin con partculas del producto.
5.20 Se debe disponer de los protocolos y reportes relacionados con la calificacin de
diseo, instalacin, operacin y desempeo y validacin de los diferentes sistemas de
apoyo crticos usados en la fabricacin de productos biolgicos tales como: sistema de
ventilacin, aire comprimido, agua grado farmacutico, vapor limpio, nitrgeno, entre
otros.
5.21 El establecimiento debe contar con especificaciones y procedimientos normalizados
para la operacin de los sistemas de apoyo crtico, en donde se defina el plan de
muestreo con los lugares que deben supervisarse, los niveles de alerta y la adopcin
de las medidas correctivas a tomar en caso que se presenten resultados fuera de
especificaciones.
5.22 Para las etapas de inactivacin y remocin viral las unidades manejadoras de aire
deben ser exclusivas cuando el proceso se encuentre expuesto al ambiente.
5.23 Se debe revisar peridicamente el desempeo de los filtros HEPA o ULPA del
sistema de suministro y extraccin de aire.
5.24 El ingreso a los diferentes cuartos debe contar con esclusas, ser usados para
proveer separaciones fsicas de las diferentes etapas de produccin y de este modo
minimizar la contaminacin microbiolgica y particular de la dotacin (uniforme).
Estas deben contar con suministro de aire filtrado. La esclusa debe estar clasificada
"AT REST" con la misma clasificacin a la del cuarto en la que se lleva a cabo la
actividad.
5.25 El uso de vestieres separados de ingreso y salida de reas limpias es recomendado.
En general las instalaciones de lavado de manos deben ser provistas slo en la
primera etapa del vestier.
5.26 No debe haber una variacin en ms de un grado de clasificacin entre las esclusas
o los pasillos y los vestieres, por ejemplo un pasillo de Grado D puede llevar a una
esclusa de Grado C, la cual lleva a un vestier de Grado B, el cual lleva a un rea
limpia Grado B. Los vestieres deben ser de tamao suficiente para permitir un
cambio fcil. Los vestieres deben estar equipados con espejos de modo que el
personal pueda confirmar la correcta puesta de indumentaria antes de pasar a la
siguiente rea.
5.27 Una batera de filtros de aire debe ser usada para mantener la presin positiva y un
flujo de aire relativo que rodee las reas de un grado menor, bajo todas las
condiciones operacionales; este debe fluir en el rea satisfactoriamente. Cuartos
adyacentes de diferentes grados deben tener un diferencial de presin de
aproximadamente 10-15 Pascales (valor gua). Se debe prestar atencin especial a
la proteccin de la zona de mayor riesgo, por ejemplo el ambiente inmediato en el
cual el producto y los materiales limpios estn expuestos.
5.28 Las recomendaciones relacionadas con la provisin de aire y los diferenciales de
presin pueden necesitar ser modificados donde este se torna necesario para
contener ciertos materiales, por ejemplo materiales o productos patognicos,
altamente txicos, radiactivos o virales vivos. La descontaminacin de las


----------------------------------------------------------------------------------------------------------------

instalaciones y el tratamiento de aire que de un rea limpia puede ser necesario para
algunas operaciones.

6. Equipos

6.1 Los equipos deben disearse, construirse y adaptarse de conformidad a cada una
de las operaciones que se han de realizar, el diseo y la ubicacin de los equipos
deben ser tales que se reduzca al mnimo el riesgo de cometer errores, y que se
pueda efectuar eficientemente la limpieza y el mantenimiento de los mismos con el
fin de evitar contaminacin cruzada.
6.2 El equipo utilizado durante el manejo de los organismos vivos debe ser diseado de
forma que mantenga los cultivos en estado puro y libre de contaminacin, lo cual
deber estar debidamente documentado.
6.3 Debe contarse con hojas de vida, registros y cronogramas de mantenimiento
preventivo para cada uno de los equipos y sistemas de apoyo crtico empleados.
6.4 Debe disponerse de los procedimientos de manejo, mantenimiento, limpieza,
sanitizacin y/o esterilizacin cuando se requiera para cada uno de los equipos.
6.5 Se debe disponer de los protocolos y reportes relacionados con la calificacin de
diseo, instalacin, operacin y desempeo de los diferentes equipos usados en la
fabricacin de productos biolgicos tales como: lavadora de viales, tneles de
despirogenizacin, autoclaves usados en la esterilizacin de materiales y productos,
revisoras pticas, hornos, entre otros.
6.6 Las autoclaves y los hornos de esterilizacin deben contar con filtros de aire
eficaces y adecuados cuya integridad sea comprobada peridicamente.
6.7 Se deben realizar y registrar las calibraciones y calificaciones de los instrumentos y
equipos usados en la fabricacin y control de calidad de los productos biolgicos.
6.8 La esterilizacin de los accesorios de tanques de fermentacin y cultivo que lo
requieran debe hacerse siguiendo un proceso validado. Dicha activi dad debe
considerarse en la calificacin del equipo.
6.9 Los equipos cromatogrficos para la purificacin de los productos, deben ser
limpiados y sanitizados de acuerdo a un procedimiento validado.
6.10 En caso que los filtros de venteo se reutilicen, deben establecerse y justificarse los
criterios para su reemplazo.
6.11 Los sistemas computarizados que sean utilizados en equipos, para controlar
operaciones crticas de proceso, deben ser validados.
6.12 Para la cromatografa se utiliza una amplia variedad de equipos; los componentes del
equipo tales como: columnas, precolumnas, membranas de filtracin, debern
destinarse a la purificacin de un solo producto y se esterilizarn o higienizaran entre
uno y otro lote. Pueden surgir problemas en la descontaminacin y purificacin
causados por el uso repetido del mismo equipo en la misma o en distintas etapas de
fabricacin. Es preciso definir la duracin de las columnas y el mtodo de
esterilizacin. Se prestar especial atencin a la vigilancia de las cargas microbianas
y las endotoxinas.

7. Instalaciones para los animales y cuidados de stos

7.1 En la fabricacin e inspeccin de numerosos productos biolgicos se utilizan
animales. Estos se alojarn en instalaciones independientes con sistemas
autnomos de ventilacin. El diseo de las instalaciones y los materiales de
construccin debern facilitar el mantenimiento de las reas en condiciones
higinicas y exentas de insectos, plagas y roedores. Las instalaciones para el
cuidado de los animales incluirn unidades de aislamiento para la cuarentena de los
animales que ingresan y lugares para almacenar los alimentos a salvo de insectos,
plagas y roedores. Tambin se dispondr de reas para inocular a los animales,
distintos de los destinados a las autopsias. Deber haber instalaciones para


----------------------------------------------------------------------------------------------------------------

desinfectar las jaulas, si es posible con vapor y un incinerador para eliminar los
desechos y los cadveres de los animales.
7.2 Es preciso vigilar y registrar el estado de salud de los animales de los cuales se
obtienen los materiales iniciales y de los animales utilizados para el control de la
calidad y las pruebas de inocuidad. El personal que trabaja en los bioterios debe
estar provisto de vestimenta especial y tener instalaciones para mudarse de ropa y
duchas. Cuando se usan monos en la produccin o el control de la calidad de
sustancias biolgicas, se requieren precauciones especiales.

8. Insumos y materiales de partida

8.1 Las especificaciones para las materias primas empleadas en las etapas de creacin
de los Bancos Celulares Maestro y de Trabajo, purificacin y formulacin del
producto biolgico incluirn detalles sobre su fuente, origen y mtodo de produccin,
y sobre los tipos de control aplicados, en particular los microbiolgicos, para que
sean adecuadas para el uso.
8.2 Debe documentarse el origen e historia de los Bancos Celulares Maestro y de
Trabajo, la construccin del sistema vector-hospedero para la protena de inters y
debe contarse con la caracterizacin del genotipo y fenotipo.
8.3 Para el caso de los insumos de origen animal, se deber contar adems con los
controles microbiolgicos y de agentes adventicios para garantizar la seguridad en su
uso.
8.4 Las lneas celulares deben caracterizarse, demostrar su estabilidad gentica y contar
con el certificado de origen. Dicha caracterizacin debe incluir la identificacin en
cuanto a especie, retencin de plsmido y expresin de la protena de inters,
caractersticas de crecimiento y morfologa (tcnicas microscpicas), cariotipo para
lneas de clulas diploides y nivel de pases en caso de que se utilicen lneas de
clulas diploides.
8.5 Debe disponerse de un resumen con informacin sobre seguridad viral de los
materiales de partida provenientes de fuentes biolgicas.
8.6 Debe documentarse la informacin sobre estabilidad gentica de los Bancos
Celulares Maestro y de Trabajo, como retencin del plsmido y otros marcadores
utilizados durante la produccin y almacenamiento, as mismo se debe demostrar su
pureza mediante controles que demuestren que estn libres de agentes microbianos
adventicios y de contaminantes celulares.
8.7 Se deben conservar los registros de uso de los viales de los bancos celulares y de
las condiciones de almacenamiento.
8.8 Los medios de cultivo empleados en la fabricacin, no deben contener ingredientes
que provoquen reacciones alrgicas o indeseables en humanos.
8.9 Los contenedores de almacenamiento de los Bancos Celulares deben estar cerrados
hermticamente, etiquetados y mantenidos a la temperatura adecuada. La
temperatura de almacenamiento de los congeladores debe ser registrada de forma
continua. Se debe registrar cualquier desviacin de los lmites establecidos y toda
medida correctiva que se tome. As como contar con un plan de contingencia en caso
de falla de los sistemas de criopreservacin.
8.10 Se debe contar con procedimientos que garanticen el control de uso, manejo y
mantenimiento de los Bancos Celulares Maestro y de Trabajo.
8.11 Los organismos vivos deben ser manejados y conservados de manera que se
mantenga su viabilidad, pureza y estabilidad gentica.
8.12 Los materiales de origen bovino para la produccin deben adquirirse de proveedores
certificados para garantizar que provienen de pases libres de encefalopatas
espongiformes, fiebre aftosa y leucosis bovina.
8.13 Los insumos de origen animal o los que se utilicen para la fabricacin, derivados de
origen animal, deben presentar el certificado en el que indique que estn libres de


----------------------------------------------------------------------------------------------------------------

riesgo de encefalopatas espongiformes transmisibles (TSE, BSE) y otros que su
utilizacin represente un riesgo a la salud.
8.14 Cuando el tiempo requerido para ejecutar un anlisis sea muy largo, se puede
autorizar el uso de una materia prima de origen biolgico, antes de obtener los
resultados de las pruebas correspondientes para su liberacin. En tales casos, la
liberacin del producto biolgico debe estar condicionada a la obtencin de
resultados satisfactorios de todas las pruebas pendientes de todas sus materias
primas.

9. Produccin

9.1 Se dispondr de procedimientos normales de operacin, que se mantendrn
actualizados para todas las operaciones de fabricacin.
9.2 Se agregarn los medios y los cultivos a los recipientes de fermentacin y otros
receptculos en condiciones cuidadosamente vigiladas para evitar la contaminacin.
Se cuidar que los recipientes estn correctamente conectados cuando se agregan
cultivos.
9.3 Se deben establecer controles apropiados en todas las etapas de fabricacin para
garantizar la calidad del producto intermedio y/o del principio activo. Si bien estos
requisitos adicionales inician en la etapa de cultivo celular/fermentacin, las etapas
anteriores deben ser realizadas bajo controles de proceso adecuados.
9.4 Se deben realizar los controles de proceso durante las etapas de:
La preparacin del inculo y la propagacin del cultivo.
Mantenimiento de bancos celulares y lote semilla.
Control de los parmetros crticos.
Seguimiento del proceso de crecimiento celular, pureza microbiana y viabilidad
celular.
Pasos de cosecha y purificacin, filtracin y concentracin, en cada caso.
Control del crecimiento microbiano y cuando aplique, niveles de endotoxinas y/o
pirgenos, en las diferentes etapas del proceso.
Cuando aplique, seguridad viral.
Control de impurezas, ya sea que deriven del proceso o sean contaminantes de
los insumos empleados.
9.5 Se deben documentar los controles en proceso como: perfiles cromatogrficos,
electroforetogramas, espectrogramas, concentraciones y especies proteicas,
bioactividad, biocarga y niveles de endotoxinas y/o pirgenos, entre otros. La
seleccin de los criterios de aceptacin debe justificarse durante el desarrollo y
deben ser validados.
9.6 Debe contarse con los procedimientos adecuados para detectar contaminacin y
determinar las medidas a tomar, incluyendo aquellos que causen impacto en la
contaminacin del producto y los procedimientos que definan cmo descontaminar el
equipo para que pueda ser utilizado en otros lotes. Todos los eventos de
contaminacin deben identificarse, investigarse, documentarse, determinar la(s)
causa(s) y establecer las medidas correctivas y preventivas necesarias.
9.7 Cuando el proceso de fabricacin no sea continuo, deben proporcionarse datos de
estabilidad que fundamenten las condiciones y tiempo de almacenamiento de los
productos intermedios almacenados durante el proceso.
9.8 Si es posible, los medios de cultivo se esterilizarn in situ. Se usarn filtros
esterilizadores en lnea para la adicin ordinaria de gases, medios de cultivo, cidos,
lcalis, agentes antiespumantes, etc., a los recipientes de fermentacin, siempre que
sea posible.
9.9 Se debe dar seguimiento a los parmetros crticos de operacin, para garantizar la
consistencia del proceso establecido. Debe controlarse tambin el crecimiento
celular, la pureza, rendimiento, as como la renovacin del medio de cultivo.


----------------------------------------------------------------------------------------------------------------

9.10 Deben existir procedimientos y programas para el mantenimiento y uso de los filtros
utilizados en la fabricacin, as como efectuar la prueba de integridad antes y
despus de su uso.
9.11 Se debe garantizar que todos los mtodos de esterilizacin empleados en los
procesos de fabricacin deben estar validados.
9.12 Se debe contar con sistemas de inactivacin biolgica calificados, para el caso de
efluentes que son potencialmente infecciosos, as como de los materiales utilizados
en produccin. Se debe contar con los procedimientos o instructivos de inactivacin
biolgica cuando se manejen tejidos animales y cultivos celulares de
microorganismos, particularmente cuando estos posean un alto riesgo de
contaminacin cruzada.
9.13 Los procesos de cosecha y purificacin que remueven o inactivan al organismo
productor, desechos celulares (minimizando la degradacin, contaminacin, y
prdida de calidad) deben asegurar que el producto intermedio o el principio activo
se obtienen con una calidad consistente.
9.14 La remocin viral y los pasos para inactivacin viral son pasos crticos para algunos
procesos y debe ser llevado a cabo de acuerdo a los procedimientos y dentro de sus
parmetros validados.
9.15 Se deben tener precauciones adecuadas para prevenir una potencial contaminacin
viral desde los pasos pre-inactivacin/eliminacin viral y post-inactivacin/eliminacin
viral. Por lo tanto, si se utilizan procesos abiertos de fabricacin, stos se deben
llevar a cabo en reas que estn separadas de las otras actividades de
procesamiento y que cuenten con manejadoras de aire separadas.
9.16 En caso que los productos biolgicos requieran el uso de transportes refrigerados, se
debe validar el proceso y contar con registro de temperatura de la cmara desde la
colocacin de la carga hasta la entrega del producto cuando este proceso de
transporte resulte crtico.

10. Preparaciones aspticas

10.1 Despus de que son lavados, los componentes deben ser manejados al menos en
un ambiente Grado D. El manejo de los materiales de partida y componentes
estriles, a menos que estn sujetos a esterilizacin o filtracin a travs de un filtro
de retencin de microorganismos en el proceso, debe ser llevado a cabo en un
ambiente Grado A con un rea circundante Grado B.
10.2 La preparacin de soluciones que sern esterilizadas por filtracin durante el proceso
debe llevarse a cabo en un ambiente Grado C (a menos que se use un sistema
cerrado, por lo que en este caso un ambiente Grado D puede ser justificable). Si no
son esterilizados por filtracin (por lo tanto la manipulacin debe ser asptica) la
preparacin de materiales y productos debe ser hecha en un ambiente Grado A con
un rea circundante Grado B.
10.3 El manejo y llenado de productos preparados aspticamente, as como el manejo del
equipo estril expuesto, debe ser realizado en un ambiente Grado A con un rea
circundante Grado B.
10.4 La transferencia de contenedores parcialmente cerrados, como los usados en el
secado por congelacin, antes de que el cerrado se complete, debe ser llevado a
cabo ya sea en un ambiente Grado A con un rea circundante Grado B o en
bandejas selladas transferidas en un ambiente Grado B.
10.5 La preparacin y el llenado de ungentos, cremas, suspensiones y emulsiones
deben llevarse a cabo en un ambiente Grado A con rea circundante Grado B
cuando el producto est expuesto y no es subsecuentemente filtrado.
10.6 Deben tomarse precauciones para minimizar la contaminacin durante todas las
etapas del proceso, incluyendo las etapas antes de la esterilizacin.
10.7 En general, las preparaciones que contienen microorganismos vivos no deben
realizarse, ni los contenedores deben ser llenados en reas usadas para el


----------------------------------------------------------------------------------------------------------------

procesamiento de otros productos farmacuticos. Sin embargo, si el fabricante puede
demostrar y validar la contencin y descontaminacin efectiva de los
microorganismos vivos, el uso de instalaciones multiproducto puede justificarse. Las
vacunas que consisten de microorganismos inactivos o de fracciones de bacterias
pueden ser dispensadas en los contenedores en los mismos sitios que otros
productos farmacuticos estriles, siempre que se cuente con procedimientos de
inactivacin y limpieza validados.
10.8 La validacin de procesos aspticos debe incluir la prueba de simulacin de un
proceso usando un medio nutritivo (llenado de medios estriles, llenado de caldos).
La seleccin de los medios nutritivos debe hacerse basndose en la forma de
dosificacin de los productos y la selectividad, claridad, concentracin y
adecuabilidad para la esterilizacin del mismo.
10.9 La prueba de simulacin debe imitar lo ms fielmente posible la rutina del proceso de
manufactura asptica incluyendo todas las etapas crticas subsecuentes a la
manufactura excepto donde la actividad pueda llevar a cualquier contaminacin
microbiolgica potencial.
10.10 Las pruebas de simulacin de procesos deben realizarse como parte de la validacin
mediante la corrida de tres pruebas de simulacin consecutivas satisfactorias. Estas
pruebas deben ser repetidas en intervalos definidos y despus de cualquier
modificacin significativa del sistema de aire (HVAC), los equipos o los procesos. Las
pruebas de simulacin de procesos deben incorporar actividades e intervenciones de
las que se conozca que ocurren durante la produccin normal as como una situacin
del peor caso. Las pruebas de simulacin de procesos deben ser representativas de
cada turno y cambio de turno para atender cualquier caracterstica relacionada con el
tiempo y las operaciones.
10.11 El nmero de contenedores usados para los llenados de medios deben ser
suficientes para permitir una evaluacin vlida. Para pequeos lotes el nmero de
contenedores a ser llenados con medios debe al menos igualar el tamao de lote de
producto. El objetivo debe ser cero crecimiento de microorganismos y debe aplicarse
lo siguiente:
Cuando el llenado sea menos de 5000 unidades, no se debe detectar ninguna
unidad contaminada.
Cuando el llenado sea de 5000 a 10000 unidades:
- Una unidad contaminada debe resultar en una investigacin, incluyendo
consideracin de un llenado repetido de medio.
- Dos unidades contaminadas se consideran causa para una revalidacin seguida
de una investigacin.
Cuando el llenado es mayor a 10000 unidades:
- Una unidad contaminada debe resultar en una investigacin;
- Dos unidades contaminadas son consideradas como causa de revalidacin
despus de una investigacin.
10.12 Para cualquier tamao de corrida, los incidentes intermitentes de contaminacin
microbiolgica pueden ser indicadores de contaminacin a bajo nivel que deben ser
investigados. La investigacin de fallas significativas debe incluir el impacto potencial
en el aseguramiento de la esterilidad de manufactura de lotes desde la ltima
validacin de llenado asptico. Debe tenerse cuidado para asegurar que cualquier
validacin no comprometa el proceso.
10.13 La biocarga debe ser monitoreada antes de la esterilizacin. Deben existir lmites de
trabajo en cuanto a la contaminacin inmediatamente antes de la esterilizacin, la
cual est relacionada con la eficiencia del mtodo a utilizar. El ensayo de biocarga
debe ser realizado en cada lote tanto para los productos llenados aspticamente
como para productos esterilizados terminalmente, la biocarga puede ser monitoreada
slo en intervalos adecuadamente programados. Para sistemas de liberacin
paramtricos, los ensayos de biocarga deben ser realizados en cada lote y
considerados como un control en proceso. Cuando sea apropiado, el nivel de


----------------------------------------------------------------------------------------------------------------

endotoxinas debe ser monitoreado. Todas las soluciones, particularmente las
infusiones de gran volumen, deben pasar a travs de un filtro retenedor de
microorganismos, si es posible debe instalarse inmediatamente antes del llenado.

11. Esterilizacin

11.1 Cada vez que sea posible, los productos a esterilizar deben ser terminalmente
esterilizados por calor en su contenedor final. Cuando no sea posible realizar
esterilizacin terminal mediante calor debido a la inestabilidad de una formulacin o
la incompatibilidad de un tipo de envase (necesariamente a la administracin de los
productos, por ejemplo frascos plsticos goteros), una decisin debe tomarse para
usar un mtodo alternativo de esterilizacin terminal que siga a la filtracin y/o al
procesamiento asptico.
11.2 La contaminacin microbiolgica de materiales de partida debe ser mnima y su
biocarga debe ser monitoreada antes de la esterilizacin. Las especificaciones deben
incluir requerimientos de calidad microbiolgica cuando esta necesidad ha sido
indicada mediante monitoreo.
11.3 Los indicadores biolgicos deben ser considerados slo como un mtodo adicional
de monitoreo del proceso de esterilizacin. Estos deben ser almacenados y usados
de acuerdo a las instrucciones de manufactura, y su calidad debe ser verificada
mediante controles positivos. Si stos son usados, se deben tomar precauciones
estrictas para evitar cualquier transferencia de contaminacin microbiolgica desde
stos.
11.4 Los patrones de validacin de carga deben ser establecidos para todos los procesos
de esterilizacin.
11.5 Los registros de esterilizacin deben estar disponibles para cada corrida. Estos
deben ser aprobados como parte del proceso de liberacin de lote.

12. Esterilizacin terminal

Esterilizacin por calor: Tener en cuenta lo descrito en el Informe 32 de la OMS.
Esterilizacin mediante calor hmedo: Adems de lo establecido en el Informe 32 de
la OMS, es necesario tener en cuenta lo siguiente:
12.1 Se deben monitorear en el proceso la temperatura y presin de los ciclos. Los
instrumentos de control normalmente deben ser independientes de los instrumentos
de monitoreo y las grficas de control. Cuando se cuenta con sistemas de control y
monitoreo automatizados, previamente deben ser validados para asegurar que los
requerimientos para los procesos crticos se cumplan. Las fallas de los sistemas de
control y monitoreo y de los ciclos deben ser registrados por el sistema y revisados
por el operador. La lectura del indicador independiente de la temperatura debe ser
rutinariamente revisada contra la lectura del registrador durante el periodo de
esterilizacin. Para los esterilizadores ajustados con un drenaje en el fondo de la
cmara, tambin es necesario registrar la temperatura en esta posicin a lo largo del
periodo de esterilizacin. Se deben realizar pruebas frecuentes de fugas en la
cmara cuando una fase de vaco hace parte del ciclo.
12.2 Debe tenerse cuidado para asegurar que el vapor utilizado para la esterilizacin sea
de calidad adecuada (anlisis qumico, microbiolgico y de endotoxinas del
condensado y anlisis fsico del vapor, tal como ocurre con gases secos,
supercalientes y no condensables) y que no contenga aditivos en un nivel que pueda
causar contaminacin del producto o equipo. El vapor usado para la esterilizacin
debe ser evaluado regularmente.
Esterilizacin mediante calor seco: Tener en cuenta lo descrito en el Informe 32 de la
OMS.
Esterilizacin por radiacin: Tener en cuenta lo descrito en el Informe 32 de la OMS.


----------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Esterilizacin por gases (xido de etileno y vapor de perxido de hidrgeno) y
sustancias qumicas: Adems de lo establecido en el Informe 32 de la OMS, es
necesario tener en cuenta lo siguiente:
12.3 La esterilizacin por gases y sustancias qumicas debe ser usada solamente para
productos terminados cuando no hay otra alternativa.
12.4 Despus de la esterilizacin, la carga debe ser almacenada de modo controlado en
condiciones ventiladas para permitir que las concentraciones de gas residual y
productos de reaccin disminuyan a niveles establecidos. Este proceso debe ser
validado.

13. Manipulacin asptica y esterilizacin mediante filtracin.

13.1 El objetivo de la manipulacin asptica es mantener la esterilidad de un producto que
es manufacturado a partir de materiales que han sido esterilizados previamente por
alguno de los mtodos indicados arriba (ver seccin 11 y 12).
13.2 Las condiciones de operacin deben ser tales que prevengan la contaminacin
microbiolgica.
13.3 Para mantener la esterilidad de los componentes y el producto durante el
procesamiento asptico, se necesita prestar especial atencin a:
- El ambiente;
- Personal;
- Superficies crticas;
- La esterilizacin de los contenedores o envases y los procedimientos de
transferencia;
- El periodo mximo de retencin del producto antes del llenado en los contenedores
finales; y
- El filtro de esterilizacin.

14. Tecnologa de aislamiento

14.1 El uso de tecnologa de aislamiento para minimizar la intervencin humana en las
reas de procesamiento puede resultar en un decrecimiento significativo en el riesgo
de contaminacin microbiolgica proveniente del ambiente en productos
manipulados aspticamente. Hay muchos diseos posibles de aisladores y
dispositivos de transferencia. El aislante y el ambiente de trasfondo deben ser
diseados de modo que la calidad de aire requerida para cada zona pueda
determinarse. Los aisladores son construidos de varios materiales tendientes a
disminuir las fugas. Los dispositivos de transferencia pueden variar de diseos de
una puerta a doble puerta hasta sistemas completamente sellados que incorporan
mecanismos de esterilizacin.
14.2 La transferencia de materiales hacia y desde la unidad es una de las fuentes ms
grandes de contaminacin. En general el rea dentro del aislante es la zona local
para manipulaciones de alto riesgo, aunque se reconoce que pueden no existir flujos
de aire unidireccionales en la zona de trabajo de todos los aisladores y dispositivos
de transferencia.
14.3 La clasificacin de aire requerida para el ambiente circundante depende del diseo
del aislador y de sus aplicaciones. Debe ser controlado, y para procesamiento
asptico ste debe ser como mnimo Grado D.
14.4 Los aisladores deben ser introducidos slo despus de un proceso de validacin
apropiado. En la validacin debe tenerse en cuenta todos los factores crticos de la
tecnologa del aislador, por ejemplo, la calidad del aire dentro y fuera (rea
circundante) del mismo, su sanitizacin, los procesos de transferencia y su
integridad.
14.5 El monitoreo del aislador debe ser realizado rutinariamente y debe incluir pruebas de
fugas frecuentes y del sistema de guante /manga.


----------------------------------------------------------------------------------------------------------------

15. Tecnologa de soplado/llenado/sellado

15.1 Las unidades de soplado, llenado, sellado son equipos construidos en los cuales, en
una de las operaciones continuas, los envases son formados a partir de un granulado
termoplstico, llenados y luego sellados, todo por un equipo automtico. El equipo de
soplado/llenado/sellado usado para la produccin asptica, debe estar adaptado a un
ducto de suministro de aire Grado A que puede ser instalado en un ambiente Grado
C, si se asegura que son utilizados uniformes para Grado A o B. El ambiente debe
cumplir con los lmites de partculas viables y no viables cuando no se est en uso
(En reposo) y el lmite de partculas viables slo cuando se est operando. El equipo
de soplado/llenado/sellado usado para la manufactura de productos que son
esterilizados de manera terminal deben ser instalados en un ambiente Grado D como
mnimo.
15.2 Si esta tecnologa ser utilizada, se debe prestar atencin especial a lo siguiente:
- Diseo y calificacin del equipo;
- Validacin y reproducibilidad de limpieza en el sitio y esterilizacin en el sitio
- Ambiente del rea circundante al rea limpia en el cual el equipo est instalado;
- Capacitacin y dotacin (uniforme) del operador; e
- Intervenciones mecnicas en la zona de trabajo del equipo incluyendo cualquier
ensamblaje asptico antes del inicio de la operacin.

16. Acabado de productos estriles

16.1 Los envases finales se deben sellar mediante procesos validados. Los envases
cerrados mediante fusin, por ejemplo ampollas plsticas o de vidrio, deben estar
sujetas a una prueba de integridad al 100%. Las muestras de otros envases deben
ser revisadas respecto a integridad de acuerdo a procedimientos apropiados.
16.2 El sistema de cierre de viales manufacturados por llenado asptico no estn
completamente integrados hasta que la tapa de aluminio haya sido grafada en el vial
tapado. El ajuste de la tapa debe por lo tanto ser realizado tan pronto como sea
posible despus de la insercin del tapn.
16.3 Dado que el equipo de grafado de viales puede generar grandes cantidades de
partculas no viables, el equipo debe estar ubicado en una estacin separada
equipada con una adecuada extraccin de aire.
16.4 La insercin de tapones en los viales puede hacerse como parte de un proceso
asptico empleando tapones esterilizados o como un proceso limpio fuera del ncleo
asptico. Donde esta lnea haya sido acoplada, los viales deben estar protegidos
mediante condiciones Grado A hasta el punto de dejar el rea asptica de
procesamiento, y por lo tanto los viales con tapn deben ser protegidos con una
provisin de aire Grado A, hasta que hayan sido grafados.
16.5 Los viales que salgan sin tapn o lo tengan mal puesto deben ser rechazados antes
del grafado. Donde se requiera intervencin humana en la estacin de tapado, debe
ser usada una tecnologa apropiada para prevenir el contacto directo con los viales y
minimizar la contaminacin microbiolgica.
16.6 Las barreras de acceso restringidas y los aisladores pueden ser beneficiosos para
asegurar las condiciones requeridas y minimizar la intervencin humana directa hacia
la operacin de tapado.
16.7 Los contenedores sellados bajo vaco deben ser evaluados mediante mantenimiento
de ese vaco despus de un periodo apropiado y predeterminado.
16.8 Los envases de producto parenteral deben ser inspeccionados individualmente con
el fin de detectar contaminacin extraa u otros defectos. Cuando la inspeccin se
lleva a cabo visualmente sta debe ser hecha bajo condiciones adecuadas y
controladas de iluminacin y fondo. Los inspectores deben someterse a controles
regulares de vista, con anteojos y/o lentes de contacto puestos si los usan


----------------------------------------------------------------------------------------------------------------

normalmente, y durante las inspecciones deben tener descansos frecuentes. Donde
otros mtodos de inspeccin sean usados, el proceso debe ser validado y el
desempeo del equipo debe ser verificado a intervalos. Los resultados deben ser
registrados.
16.9 Debe demostrarse que los patrones del flujo de aire no presentan un riesgo de
contaminacin; por ejemplo, debe tenerse cuidado de asegurar que las partculas de
una persona, operacin o equipo generador de stas, no sean transmitidas a una
zona de mayor riesgo de produccin.
16.10 Debe estar instalado un sistema de alerta para indicar fallas en la provisin de aire.
Los indicadores de diferenciales de presin deben ser ajustados entre reas donde
esta diferencia es importante, y los diferenciales de presin deben ser regularmente
registrados si hay fallas y generar una alarma.
16.11 Se debe documentar las consideraciones para restringir el acceso innecesario a las
reas de llenado crtico; por ejemplo las zonas de llenado Grado A, por medio de
barreras fsicas.

17. Rotulacin

17.1 Todos los productos se identificaran claramente con una etiqueta. Estas deben
quedar permanentemente adheridas a los envases cualesquiera sean las
condiciones de almacenamiento, y una parte del envase deber dejarse sin cubrir
para permitir inspeccionar el contenido. Si el envase definitivo no permite colocar una
etiqueta (por ejemplo, un tubo capilar), se colocar en un paquete rotulado.
17.2 La informacin que figura en la etiqueta del envase y del paquete deber ser
aprobada por la Entidad Regulatoria.
17.3 La etiqueta del envase indicar lo siguiente:
- el nombre del producto farmacutico;
- una lista de los ingredientes activos y la cantidad presente de cada uno de ellos,
con una declaracin del contenido neto, como por ejemplo, el nmero de unidades
de dosificacin, peso o volumen;
- el nmero del lote final asignado por el fabricante;
- la fecha de caducidad;
- las condiciones de almacenamiento recomendadas o las precauciones que haya
que tomar al manipular el producto;
- las instrucciones para el uso y las advertencias y precauciones que sean
necesarias;
- la naturaleza y la cantidad de toda sustancia utilizada en la preparacin del
producto biolgico que pueda producir reacciones adversas en algunos usuarios;
- el nombre y la direccin del fabricante o compaa y de la persona encargada de
colocar el medicamento en el mercado.
17.4 Adems de la informacin que aparece en la etiqueta del envase, la etiqueta del
paquete indicar como mnimo la naturaleza y la cantidad de cualquier agente
conservador o aditivo que contenga el producto.
17.5 El prospecto colocado dentro del paquete contendr instrucciones para el uso del
producto y mencionar cualquier contraindicacin o posible reaccin adversa.

18. Registros de la produccin de los lotes y registros de la distribucin.

18.1 Los registros de la produccin de los lotes deben proporcionar los datos completos
de la historia de fabricacin de cada lote de la preparacin biolgica completos; para
demostrar que sta ha sido fabricada, aprobada, envasada y distribuida de acuerdo
con los procedimientos reglamentarios.
18.2 Habr que preparar un registro por separado para cada lote del producto biolgico
que contenga la siguiente informacin:
- el nombre y (dosificacin del producto;


----------------------------------------------------------------------------------------------------------------

- la fecha de fabricacin;
- el nmero de identificacin del lote;
- la formulacin completa del lote, inclusive la identificacin del material de siembra o
materias primas;
- el nmero del lote de cada componente utilizado en la formulacin;
- el rendimiento obtenido en las distintas etapas de la fabricacin del lote;
- un registro debidamente firmado de cada etapa seguida, las precauciones tomadas y
las observaciones especiales efectuadas durante toda la fabricacin del lote;
- un registro de todas las pruebas de control realizadas durante el proceso y de los
resultados obtenidos;
- una nuestra de la etiqueta;
- la identificacin de los materiales de empaque, los envases y cierres usados;
- la firma con fecha del experto encargado de aprobar las operaciones de fabricacin;
- un informe analtico, fechado y firmado por el experto a cargo, que indique si el lote
se ajusta a las especificaciones descritas en el procedimiento normal de operacin
registrado con el servicio nacional de control;
- un registro de la decisin concerniente a la autorizacin o rechazo del lote por el
departamento de control de la calidad y, de haberse rechazado el lote, un registro de
su eliminacin o utilizacin.
18.3 Los registros de produccin se conservarn por un perodo mnimo de dos aos
despus de la fecha de caducidad de cada lote del producto biolgico y estarn
siempre a disposicin de la Entidad Regulatoria.
18.4 Los registros deben suministrar los datos que permitan seguir todas las fases de la
fabricacin y pruebas de un lote, inclusive los referentes a la esterilizacin de todos
los equipos, utensilios y materiales empleados en su fabricacin. Los registros de
distribucin deben llevarse de manera tal que, en caso necesario, sea posible retirar
rpidamente del comercio cualquier lote en particular.

19. Garanta y control de la calidad

19.1 El departamento de garanta y control de la calidad tendr las siguientes obligaciones
principales:
- preparar instrucciones detalladas para cada prueba y anlisis;
- velar por la identificacin y separacin adecuadas de las muestras para las pruebas
a fin de evitar confusiones y la contaminacin cruzada;
- asegurar que se efecten la vigilancia del ambiente y la comprobacin del equipo
cuando sea pertinente para evaluar la suficiencia de las condiciones de fabricacin;
- autorizar el uso o rechazar la materia prima y los productos intermedios cuando sea
necesario;
- autorizar el uso o rechazar los materiales para el empaque y rotulacin y los
recipientes definitivos en que se colocarn los medicamentos;
- autorizar el uso o rechazar cada uno de los lotes de la preparacin acabada;
- evaluar la suficiencia de las condiciones en que se almacenan la materia prima, los
productos intermedios y las preparaciones biolgicas manufacturadas;
- evaluar la calidad y estabilidad de los productos acabados y, cuando sea necesario,
de la materia prima y los productos intermedios;
- establecer fechas de caducidad de acuerdo con el periodo de vigencia relacionado
con las condiciones de almacenamiento especificadas;
- establecer y, cuando sea necesario, revisar los procedimientos de control y las
especificaciones; y
- encargarse del examen de las preparaciones devueltas para determinar si esas
preparaciones deben autorizarse, volver a prepararse o destruirse; habr que llevar
registros adecuados de la distribucin de esas preparaciones.


----------------------------------------------------------------------------------------------------------------

19.2 El laboratorio de control de la calidad de un fabricante debe estar separado de las
reas de produccin e, idealmente, en un edificio independiente. El laboratorio de
control debe tener el diseo, tamao y equipos necesarios para ser una unidad
completa, con espacio adecuado para almacenar documentos y muestras, preparar
los registros y realizar las pruebas necesarias.
19.3 Los procedimientos de control durante el proceso desempean una funcin
especialmente importante para asegurar la calidad uniforme de los productos
biolgicos. Las pruebas que son esenciales para el control de la calidad pero no
pueden efectuarse en el producto final deben realizarse en una etapa apropiada de la
produccin.
19.4 Se debe garantizar la realizacin de los anlisis de calidad para materias primas y
productos terminados acorde con lo establecido en las farmacopeas oficiales
vigentes, para los casos en que no sean mtodos farmacopicos se debe realizar
una descripcin de los mtodos analticos: fsicos, qumicos y biolgicos, as como
los protocolos e informes de validacin correspondientes, realizados por el
fabricante. Los mtodos analticos modificados tambin requieren de validacin.
19.5 Todas las pruebas cualitativas y cuantitativas mencionadas en las especificaciones
para las materias primas pueden ser sustituidas por un sistema de certificados
emitidos por el productor de la materia prima, siempre que: haya antecedentes de
una produccin digna de confianza, se inspeccione peridicamente el
establecimiento del productor, y el fabricante realice al menos una prueba especfica
de identificacin del producto final.
19.6 Se retendrn muestras de los productos intermedios y finales en cantidad suficiente y
en condiciones apropiadas de almacenamiento para poder repetir o confirmar el
control de un lote. No es necesario, sin embargo, retener muestras de referencia de
ciertas materia primas, como, por ejemplo, los componentes de los medios de cultivo.
19.7 Ciertas operaciones requieren la continua vigilancia de los datos durante el proceso
de produccin, por ejemplo, la vigilancia y el registro de los parmetros fsicos
durante la fermentacin.
19.8 Se tendrn especialmente en cuenta los requisitos de control de la calidad y en la
fabricacin de productos biolgicos mediante cultivos continuos.

Autores.

El primer documento de Prcticas adecuadas para la fabricacin de productos biolgicos
fue preparado en enero de 1991 por el Dr. V. P. Grachev, Cientfico, y el Dr. D. l. Magralh,
Jefe. Sustancias Biolgicas, OMS, Ginebra. Suiza.

Referencias.

1. Prcticas adecuadas para Ia fabricacin de productos farmaceuticos. En: Comit de
Expertos de la OMS en Especificaciones para las Preparaciones Farmacuticas. 32
informe. Ginebra, Organizacin Mundial de la Salud, 1992 (OMS, Serie de Informes
Tcnicos. N 823), Anexo 1.
2. Comit de Expertos de la OMS en Patrones Biolgicos. 42 informa. Ginebra,
Organizacin Mundial de la Salud. 1992 (OMS. Serie de Informes Tcnicos, N 822).
3. Laboratory biosafety manual, 2 ed.. Ginebra, Organizacin Mundial de la Salud, 1993.
4. Quality management for chemical safety testing. Ginebra. Organizacin Mundial de Ia
Salud, 1992 (Criterios de Salud Ambiental, N 141).
5. Comit de Expertos de la OMS en Patrones Biolgicos. 40 informa. Ginebra,
Organizacin Mundial de la Salud, 1990 (OMS, Serie de Informes Tcnicos, N 800), Anexo
6. Organizacin Mundial de la Salud, Serie de Informes Tcnicos No. 961 Informe 45, Anexo
7. Buenas Prcticas de Manufactura para Productos Farmacuticos Estriles, Suiza, 2011.
7. Farmacopeas oficiales en Colombia en sus ediciones vigentes.


----------------------------------------------------------------------------------------------------------------

ANEXO 2

INSTRUMENTO DE VERIFICACIN DE BUENAS PRCTICAS DE MANUFACTURA
PARA MEDICAMENTOS BIOLGICOS

CRITERIOS DE CALIFICACIN

C: Crtico:
El incumplimiento de este numeral tiene alto impacto en la calidad
seguridad y eficacia del producto Biolgico.
M: Mayor:
El incumplimiento de este numeral tiene impacto en la calidad del
producto Biolgico o Biotecnolgico.
I: Informativo:
No tiene impacto sobre la calidad del medicamento, sin embargo es
importante para contextualizar el proceso a auditar.

Los elementos objeto de inspeccin de cada seccin se presentan en forma de lista de
preguntas referidas al tem correspondiente de las Buenas Prcticas de Manufactura
Farmacutica (BPM) como lista de comprobacin o chequeo. Las preguntas se refieren a
los diversos aspectos del cumplimiento de las BPM especficamente relacionadas con la
produccin y el control de productos biolgicos.

La presente gua se considera complementaria a las normas generales establecidas en el
Informe 32 de la OMS y la Gua de Inspeccin de Laboratorios o Establecimientos de
Produccin Farmacutica para la obtencin de certificado de cumplimiento de las Buenas
Prcticas de Manufactura, el cual fue acogido mediante Resolucin 1087 de 2001.

Numeral Aspecto de la inspeccin
Criterio de
Calificacin
S No NA
1.
ORGANIZACIN Y PERSONAL
1.1.
El establecimiento dispone de un
organigrama vigente que establece los
niveles jerrquicos y los responsables de las
reas de: adquisicin y cuidado de los
animales, materiales biolgicos, produccin,
control de la calidad, servicio
tcnico/mantenimiento, Garanta de la
calidad, almacenamiento, entre otros?.
C
1.2.
Estn claramente definidas las funciones del
personal de acuerdo con el rea donde labora
y se tienen definidas las suplencias del
personal principal incluyendo al jefe de
produccin, control de calidad, manejo y
cuidado de animales?.
C
1.3.
La planta de fabricacin cuenta con
personal con conocimientos en la fabricacin
de sustancias biolgicas y qu tengan los
fundamentos y/o principios cientficos para
llevar a cabo las actividades de produccin y
control?
Cuenta con las calificaciones adecuadas?
y demuestra experiencia suficiente?.

C


----------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Criterio de
Calificacin
S No NA
1.4.
En la seleccin del personal que va a trabajar
en las reas limpias y aspticas, Est
establecida la evaluacin de las condiciones
de salud, la capacidad del mismo para
observar cdigos de prcticas adecuadas, as
como altos estndares de limpieza e higiene
personal de tal manera que no pongan en
riesgo la integridad del producto
microbiolgicamente o de otro tipo de
contaminacin?
C
1.5.
El personal conoce las normas y/o
procedimientos establecidos de limpieza e
higiene?
M
1.6.
Se capacita al personal para que informe
sobre cualquier enfermedad tales como:
diarrea, tos, infecciones en la piel o cabello,
fiebre de origen desconocido, heridas, entre
otras?
M
1.7.
Se realizan exmenes mdicos de ingreso y
peridicos que permiten detectar afecciones
como: Diarrea, tos, infecciones en la piel o
cabello, fiebre de origen desconocido,
heridas, entre otras?
M
1.8.
Se tiene definido que el personal que
presenta afecciones de salud sea excluido de
los procesos de fabricacin?
C
1.9.
Se tiene establecido el nmero mnimo de
personal que debe ingresar a reas limpias y
aspticas? Se pueden efectuar los controles
de inspeccin y controles fuera de las reas
limpias y aspticas?
M
1.10.
Est establecida la restriccin de ingreso del
personal que labore en reas donde se
manipulan microorganismos o clulas
eucariticas vivas o animales a otras
instalaciones donde otros productos u
organismos son manejados, salvo que se siga
un procedimiento de limpieza y
descontaminacin que incluya cambio de
zapatos y de uniforme, entre otras medidas
adecuadas?
C
1.11.
Se cuenta con procedimientos que
establezcan el ingreso de personas ajenas a
las reas de produccin y se definen la
vestimenta a ser empleada acorde con el
rea (Limpias y aspticas), por ejemplo
uniformes estriles?
M


----------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Criterio de
Calificacin
S No NA
1.12.
El personal responsable del cuidado de los
animales es distinto del personal asignado a
la fabricacin?
C
1.13.
Estn registrados en el INVIMA los nombres
y calificaciones del Director Tcnico del
establecimiento y de los responsables de
aprobar los registros de procesamiento de los
lotes?
C
1.14.
El personal clave (Servicio tcnico, de
produccin, llenado, control de la calidad,
Garanta de la calidad y atencin de los
animales) tiene capacitacin en biologa,
microbiologa, qumica, veterinaria, qumica
farmacutica, virologa, biometra, qumica,
medicina, inmunologa y medicina
veterinaria?

C
1.15.
Existen procedimientos o programa de
capacitacin para los empleados?

M
1.16.
Cuenta con programas especiales de
capacitacin para el personal que trabaja en
reas donde existe peligro de contaminacin,
como por ejemplo, las reas limpias y
aquellas donde se manipulan materiales
altamente activos, txicos y sensibles y se
dispone de los registros de dichas
capacitaciones?
M
1.17.
Se encuentran disponibles los registros de
la capacitacin y de la evaluacin peridica
de la eficacia del entrenamiento y
capacitacin?
M
1.18.
Existe un programa de vigilancia mdica
para garantizar la proteccin del personal y
del producto?
Vacunacin, cuando proceda?
Para todos los empleados: produccin,
mantenimiento, control de calidad, inspector y
personal que lleve a cabo el cuidado de los
animales?
Para los contratistas?
M
1.19.
El personal que trabaja en la fabricacin de
vacuna de BACILO CALMETTE GUERIN-
BCG es peridicamente monitoreado por
exmenes mdicos?
M
1.20.
Se encuentra restringido el acceso a las
reas de produccin de BACILO CALMETTE
GUERIN-BCG a personal diferente al
involucrado en la manufactura?
C


----------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Criterio de
Calificacin
S No NA
1.21.
El personal que trabaja en la fabricacin de
productos derivados de la sangre o plasma
humano se encuentra vacunado contra
Hepatitis B?
C
2. SANEAMIENTO E HIGIENE
2.1.
Existen procedimientos escritos con
responsabilidades asignadas sobre la forma,
frecuencia y medios de limpieza o desinfeccin
a emplear para cada una de las reas de
produccin, control, almacenamiento y cuidado
de animales?

C
2.2.
Los implementos de limpieza usados en
reas aspticas no desprenden partculas y se
realiza la evaluacin peridica de su estado?

M
2.3.
Se disponen de los protocolos e informes de
validacin de la eficacia de la limpieza y
sanitizacin que garanticen la eliminacin de
residuos de agentes de limpieza y/o
desinfeccin de las reas y equipos que lo
requieran?

C
2.4.
Cuentan con procedimientos que describen el
ingreso del personal a las diferentes reas
productivas incluyendo la de cuidado de los
animales, as como las restricciones a tener en
cuenta y el tipo de vestimenta a usar en cada
una de ellas?
M

2.5.
Se dispone de las reas y procedimientos
para el lavado de la vestimenta utilizada que
garantice la no contaminacin de los mismos?
M

2.6.
Es entregado a cada operario que trabaja en
reas aspticas (Grado A/B), el uniforme limpio
y estril (esterilizado o sanitizado
adecuadamente) en cada sesin de trabajo?
C
2.7.
Los guantes son regularmente desinfectados
durante las operaciones?, Las mscaras y los
guantes son cambiados al menos por cada
sesin de trabajo?. Las gafas de los operarios
que trabajan en reas aspticas (Grado A y B)
son sanitizadas?.

M
2.8.
El monitoreo microbiolgico conduce a
detectar las cepas de microorganismos
resistentes?
M


----------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Criterio de
Calificacin
S No NA
2.9.
Las reas sanitizadas, se encuentran dentro
de los lmites microbiolgicos recomendados
descritos en la siguiente tabla?.

Grado Muestro
del aire
(UFC/
m
3
)
Cajas de
Petri
(dimetro
de 90 mm)
UFC /4
horas
Platos de
contacto
(dimetro
de 55 mm)
UFC /
Plato
Impresin
de
Guantes
(5 dedos)
(UFC/
guante)
A <1 <1 <1 <1
B 10 5 5 5
C 100 50 25 -
D 200 100 50 -
C
2.10.
Las soluciones preparadas de los
detergentes y desinfectantes utilizados en
reas grado A y B son esterilizadas antes de
su uso?
C
2.11.
En las reas donde se realiza operaciones
en condiciones aspticas se realiza monitoreo
de acuerdo al grado de limpieza?
M
2.12.
Cul es el mtodo de monitoreo
microbiolgico utilizado (hisopo, placas de
contacto, sedimentacin en placa,
muestreador de aire)?

I

2.13.
Las especificaciones se encuentran acorde
al mtodo utilizado?
M
2.14.
El mtodo de muestreo asegura la no
contaminacin de las reas y producto?
C
2.15.
Los resultados del muestreo microbiolgico
son tenidos en cuenta para la liberacin del
lote fabricado?
C
2.16.
Estn definidos los lmites de alerta y de
accin para la contaminacin microbiolgica
en condiciones de operacin para superficie,
personales y ambiente?
M
2.17.
Se encuentran clasificadas las reas limpias
para la preparacin de productos estriles?
C
2.18.
La clasificacin de las reas de acuerdo a
su estado de limpieza es realizada de
acuerdo con la norma ISO 14644-2 para la
determinacin de la concentracin de
partculas en el ambiente, (determinacin del
nmero de locaciones a muestrear, clculo
del tamao de la muestra y la evaluacin de
la clasificacin a partir de los datos
obtenidos)?
C


----------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Criterio de
Calificacin
S No NA
2.19.
Las operaciones de manufactura se realizan
en reas clasificadas y acorde al riesgo de
contaminacin (por partculas viables y no
viables) y al grado de limpieza que requiere
cada operacin de manufactura?
C

2.20.
El conteo de partculas (viables y no viables)
de las reas limpias es llevado a cabo en
condiciones de reposo y de operacin?
C

2.21.
El lmite de cambios de aire por hora
corresponde a no menos de 20 cambios por
hora para grados B, C y D o el nmero de
cambios de hora es el adecuado para el
tamao del rea de trabajo, equipos y
personal presentes en ella?
C
2.22.
Para la manufactura de productos estriles
cuentan con cuatro grados de reas limpias?
En grado A se realizan las operaciones de
alto riesgo como el Llenado asptico y
conexiones aspticas, normalmente tales
operaciones se realizan en estaciones de
trabajo de flujo de aire unidireccional? la
velocidad del aire en dichas estaciones es
homognea entre 0.36 y 0.54 m/s? en una
posicin de prueba definida entre 15 y 30 cm
de la superficie del filtro terminal o del sistema
de distribucin de aire y la velocidad en el
punto de trabajo es mayor o igual 0.36 m/s?
C
2.23.
Las reas clasificadas se ajustan a las
especificaciones de lmites establecidos en la
siguiente tabla 2.
Tamao de partcula por M3
En reposo En operacin
Grado 0.5 m 5 m 0.5 m 5 m
A 3520 20 3520 20
B 3520 29 352000 2900
C 352000 2900 3520000 29000
D 3520000 29000 No
definido
No
definido
C


----------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Criterio de
Calificacin
S No NA
2.24.
Los lmites de alerta y accin son
establecidos con base en los resultados del
monitoreo microbiolgico y de partculas no
viables? Si los lmites de accin exceden los
lmites de alerta definidos en las tendencias
es iniciada una investigacin y se toman las
acciones correctivas de acuerdo con el
procedimiento establecido?

C
3.
INSTALACIONES Y SISTEMAS DE APOYO CRITICO
3.1.
Las instalaciones para la fabricacin de los
productos estn diseadas, construidas,
adaptadas y mantenidas para las operaciones
que se realizan en ellas?
M
3.2.
Las diferentes reas de fabricacin de los
productos biolgicos, incluidas las
instalaciones dedicadas al cuidado de los
animales, renen condiciones de higiene y
proteccin contra el ingreso de polvos,
insectos, roedores, etc y estn construidas
con materiales adecuados para estos fines?
M

3.3.
Las superficies internas de las diferentes
reas (paredes, pisos y techos) son lisas, no
presentan grietas y son de fcil limpieza y
sanitizacin, as mismo son resistentes a las
sustancias de limpieza y desinfeccin durante
la aplicacin repetida?
M
3.4.
Cuenta con sistemas de desages y sifones
adecuados, suficientemente protegidos? En
reas aspticas se garantiza la no existencia
de tuberas de desage y en caso de existir
estn provistos de interruptores para evitar la
contracorriente y son de fcil limpieza y
sanitizacin?
M

3.5.
Los lavaderos se encuentran ubicados fuera
de las reas aspticas? Los mismos se
encuentran ubicados en otras reas y son de
materiales adecuado (ejemplo: acero
inoxidable) y se toman las precauciones
adecuadas para evitar la contaminacin del
sistema de desage con efluentes
peligrosos?
M


----------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Criterio de
Calificacin
S No NA
3.6.
Durante el proceso de produccin, se evita
la diseminacin en el aire de
microorganismos patgenos y virus usados
para la produccin y la posibilidad de
contaminacin por otros tipos de virus y
sustancias, incluidos los provenientes del
personal?
C

3.7.
Todos los conductos en el piso deben ser
abiertos, de poca profundidad y fcil limpieza
y debern estar conectados al drenaje fuera
de las reas de tal manera que se impida el
ingreso de contaminantes microbianos?
M
3.8.
El diseo de las instalaciones garantiza una
circulacin unidireccional de materiales,
personal, productos y desechos a fin de evitar
el contacto entre materiales limpios y sucios
(infecciosos)?
C

3.9.
Se efectan las correspondientes
revalidaciones de las reas despus de que
se realicen modificaciones estructurales de
las mismas?
C

3.10.
Los sistemas de iluminacin, calefaccin,
ventilacin se encuentran diseados de tal
manera que mantengan la temperatura y
humedad relativa necesaria, para reducir al
mnimo la contaminacin y dar comodidad al
personal que trabaja en dichas reas?
M
3.11.
Las reas de fabricacin se encuentran en
buenas condiciones de mantenimiento y se
dispone de programas para efectuar los
mantenimientos peridicos? Y se garantiza que
las reparaciones o mantenimientos en las
reas no afectan los productos fabricados?
M
3.12.
Las instalaciones cuentan con espacios
suficientes para las operaciones que se
realizan y permiten un flujo continuo de las
operaciones unitarias as como la supervisin
eficaz de los procesos?
M
3.13.
Las diferentes reas de fabricacin cuentan
con procedimientos de limpieza y sanitizacin
que garanticen las correctas condiciones de
limpieza e higiene en todo momento?
C
3.14.
Las reas destinadas a la fabricacin de
sustancias biolgicas se usan para otros
fines?
Son sometidas a una rigurosa limpieza y
sanitizacin antes de reanudarse la
fabricacin de sustancias biolgicas?
I
C


----------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Criterio de
Calificacin
S No NA
3.15.
Las reas destinadas para trabajar
materiales de tejidos animales y
microorganismos no requeridos en los
procesos de fabricacin en curso y las reas
donde se efecten pruebas con animales o
con microorganismos se encuentran
separadas de las instalaciones de fabricacin
de productos biolgicos estriles y cuentan
con sistemas de ventilacin y personal
independientes?
C
3.16.
Cuando se realiza fabricacin por campaa,
el diseo de las instalaciones y equipos
permiten la efectiva descontaminacin a
travs de fumigacin de ser necesario, as
como la limpieza y desinfeccin despus de
cada campaa de produccin?
C
3.17.
Los lotes de siembra y los bancos celulares
utilizados para la produccin de productos
biolgicos estn almacenados en un rea
exclusiva y el acceso est restringido solo al
personal autorizado?
M
3.18.
Los microorganismos vivos se manipulan en
un equipo adecuado de tal manera que se
asegure la pureza del cultivo del
microorganismo y que no se contamine
durante el procesamiento?
C

3.19.
Para el envasado por campaa de los
productos como vacunas inactivadas
incluidas las preparadas por tcnica de ADNr,
toxoides, extractos bacterianos previamente
inactivados y conservados en las mismas
instalaciones empleadas para otros productos
biolgicos estriles, se toman las medidas
adecuadas de descontaminacin despus del
envasado, incluyendo cuando proceda la
esterilizacin y el lavado?
C
3.20.
Los microorganismos esporgenos son
manipulados en instalaciones dedicadas y
exclusivas hasta que se efecte el proceso de
inactivacin?
C
3.21.
Cuando se trata de Bacillus anthracis,
Clostridium botulinum, Clostridium tetani, se
manipulan en reas exclusivas para cada uno
de ellos? o en su defecto despus de la
inactivacin del microorganismo esporgenos
se fabrican por campaa pero un producto a
la vez?
C


----------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Criterio de
Calificacin
S No NA
3.22.
La manufactura de productos biolgicos
derivados de sangre o plasma humano es
realizada en instalaciones y equipos
dedicados?
C
3.23.
Cuando el proceso no es cerrado para las
etapas de remocin e inactivacin viral,
Las reas son independientes y
dedicadas?
C
3.24.
Se identifican todos los contenedores de
sustancias biolgicas en cualquier etapa de
su manufactura con rtulos firmemente
adheridos?

M
3.25.
Se adoptan medidas para evitar la
contaminacin cruzada tales como?:
Realizar produccin y envasado en zonas
independientes.
Evitar la manufactura de distintos productos
al mismo tipo a menos que se los prepare
estrictamente por separado.
Contener la transferencia de material por
medio de esclusas neumticas, extraccin
de aire, el cambio de vestimenta y el lavado
y descontaminacin cuidadosa de equipos.
Tomar las medidas necesarias contra los
riesgos de contaminacin causados por
recirculacin de aire no tratado o por
reingreso accidental de aire extrado.
Usar sistemas cerrados de manufactura.
Prevenir la formacin de aerosoles,
especialmente en la centrifugacin y
mezcla.
Excluir las muestras patgenas recibidas
para el diagnstico de las reas de
fabricacin de productos biolgicos.
Usar recipientes esterilizados o con una
comprobada carga biolgica baja.

C
3.26.
Donde se fabrican productos estriles, La
presin de las reas es positiva, pero las
reas donde se procesan y manejan
microorganismos patgenos tienen presin
negativa?
M
3.27.
Todos los organismos considerados
patgenos se manipulan dentro de reas
especficas, diseadas con patrones de flujo
y/o presin negativa? Para garantizar su
contencin?
C


----------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Criterio de
Calificacin
S No NA
3.28.
En las reas donde se efectan operaciones
con agentes patgenos, Disponen de
sistemas de ventilacin independientes y no
presentan recirculacin del aire? Los
sistemas de extraccin de aire disponen de
filtros esterilizadores cuyo funcionamiento se
revisa de manera peridica?
C
3.29.
Se dispone de sistemas de
descontaminacin para los efluentes cuando
se utilizan para la produccin materiales
infecciosos o potencialmente infecciosos?
M R5
3.30.
Estn debidamente diseados los sistemas
de tuberas, las vlvulas y los filtros de aire a
fin de facilitar la limpieza y la esterilizacin?
Se mantienen sistemas cerrados mediante el
uso de mtodos de limpieza y esterilizacin
in situ?

M
3.31.
Se esterilizan con vapor las vlvulas de los
recipientes de contencin primaria (por
ejemplo, los fermentadores)?

M
3.32.
Los filtros utilizados son adecuados para el
uso definido?
C

3.33.
Las sustancias utilizadas en procesos de
produccin tales como soluciones
amortiguadoras, medios de cultivo, materiales
secos, entre otros, despus de su uso son
almacenados en reas contiguas al rea
asptica y se garantiza que los mismos no
son devueltos al almacn general?
M
3.34.
Los materiales secos utilizados en la
preparacin de amortiguadores, medios de
cultivo, etc., son pesados y puestos en
solucin en un rea aislada, fuera de las
reas aspticas y de purificacin?
C
3.35.
Se dispone de los protocolos y reportes de
calificacin de diseo, instalacin, operacin y
desempeo y validacin de los diferentes
sistemas de apoyo crticos usados en la
fabricacin de productos biolgicos tales como:
sistema de ventilacin, aire comprimido, agua
grado farmacutico, vapor limpio, nitrgeno,
entre otros?
C


----------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Criterio de
Calificacin
S No NA
3.36.
El establecimiento cuenta con
especificaciones y procedimientos
normalizados para la operacin de los
sistemas de apoyo crtico, que definan el
plan de muestreo con los lugares que deben
supervisarse, los niveles de alerta y la
adopcin de las medidas correctivas a tomar
en caso que se presenten resultados fuera
de especificaciones?

C
3.37.
Para las etapas de inactivacin y remocin
viral, Las unidades manejadoras de aire son
dedicadas cuando el proceso se encuentra
expuesto al ambiente?

C
3.38.
Se revisan peridicamente el desempeo de
los filtros HEPA o ULPA del sistema de
suministro y extraccin de aire?

C
4. EQUIPOS
4.1.
Los equipos estn diseados, construidos y
adaptados de conformidad a cada una de las
operaciones que se realizan, el diseo y la
ubicacin de los equipos reducen al mnimo
el riesgo de cometer errores, y permiten
efectuar eficientemente la limpieza y el
mantenimiento de los mismos con el fin de
evitar contaminacin cruzada?

C
4.2.
El equipo utilizado durante el manejo de los
organismos vivos es diseado de forma que
mantiene los cultivos en estado puro y libre
de contaminacin? Se encuentra
debidamente documentado?

C
4.3.
Se cuenta con hojas de vida, registros y
cronogramas de mantenimientos preventivos
para cada uno de los equipos y sistemas de
apoyo crtico empleados?

M
4.4.
Se dispone de los procedimientos de
manejo, mantenimiento, limpieza,
sanitizacin y/o esterilizacin cuando se
requiera para cada uno de los equipos?

C
4.5.
Se dispone de los protocolos y reportes
relacionados con la calificacin de diseo,
instalacin, operacin y desempeo de los
diferentes equipos usados en la fabricacin de
productos biolgicos tales como: lavadora de
viales, tneles de despirogenizacin,
autoclaves usados en la esterilizacin de
materiales y productos, revisoras pticas,
hornos, entre otros?
C


----------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Criterio de
Calificacin
S No NA
4.6.
Los autoclaves y los hornos de esterilizacin
cuentan con filtros de aire eficaces y
adecuados cuya integridad es comprobada
peridicamente?
C
4.7.
Se realizan y registran las calibraciones y
calificaciones de los instrumentos y equipos
usados en la fabricacin y control de calidad
de los productos biolgicos?

C
4.8.
La esterilizacin de los accesorios de
tanques de fermentacin y cultivo que lo
requieran se realizan siguiendo un proceso
validado? Dicha actividad es considerada en
la calificacin del equipo?

C
4.9.
Los equipos cromatogrficos para la
purificacin de los productos, son limpiados
y sanitizados de acuerdo a un procedimiento
validado?

C
4.10.
En caso que los filtros de venteo se
reutilicen, se tienen establecidos los criterios
debidamente justificados para su reemplazo?
C
4.11.
Los sistemas computarizados que son
utilizados en equipos, para controlar
operaciones crticas de proceso, se
encuentran validados?
C
4.12.
Los componentes de los equipos, tales
como: precolumnas, columnas y membranas
utilizadas para la cromatografa son
destinadas a la purificacin de un solo
producto y son esterilizados y/o limpiados
entre uno y otro lote?
C
4.13.
Se tiene definida la duracin de las columnas
y su mtodo de esterilizacin? Se supervisan
cuidadosamente las cargas microbianas y las
endotoxinas?

C
5. INSTALACIONES PARA ANIMALES Y CUIDADO DE STOS
5.1.
Las reas donde se mantienen los animales
cuentan con instalaciones y sistemas de
ventilacin independientes?
C
5.2.
El diseo de las instalaciones y los
materiales de construccin facilitan su
mantenimiento, sanitizacin e higiene, as
como el no ingreso de plagas y roedores?
M


----------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Criterio de
Calificacin
S No NA
5.3.
Cuenta con reas suficientes e
independientes para:
Alojamiento de animales en cuarentena.
Almacenamiento de alimentos para
animales.
Inoculacin de animales.
Autopsia de animales.
Desinfeccin de jaulas.
Incinerador para los desechos y de los
cadveres de los animales.
Entre otros?
.

C
5.4.
Existen procedimientos y registros para el
manejo y vigilancia del estado de salud de los
animales de los cuales se obtienen los
materiales iniciales, as como de los usados
en control de calidad y en las pruebas de
inocuidad?
M
5.5.
El personal que trabaja en las reas de
animales (bioterio) est provisto de la
vestimenta especial y cuenta con
instalaciones apropiadas para el cambio de
ropa y para ducharse?

M
5.6.
Se toman precauciones especiales cuando
se usan monos en la produccin y control de
calidad en la fabricacin de productos
biolgicos?
C
6.
INSUMOS Y MATERIALES DE PARTIDA
6.1.
Las especificaciones para las materias
primas empleadas en las etapas de creacin
de los Bancos Celulares Maestro y de
Trabajo, purificacin y formulacin del
producto biolgico incluyen detalles sobre su
fuente, origen y mtodo de produccin, as
como de los tipos de control aplicados, en
particular los microbiolgicos, que garanticen
que son adecuadas para el uso?

C
6.2.
Se encuentra documentado el origen e
historia de los Bancos Celulares Maestro y de
Trabajo, la construccin del sistema vector-
hospedero para la protena de inters y se
cuenta con la caracterizacin del genotipo y
fenotipo?

C
6.3.
Para el caso de los insumos de origen animal,
Se cuenta adems con los controles
microbiolgicos y de agentes adventicios para
garantizar la seguridad en su uso?

C


----------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Criterio de
Calificacin
S No NA
6.4.
Las lneas celulares se encuentran
caracterizadas, se demuestra su estabilidad
gentica y se cuenta con el certificado de
origen? Dicha caracterizacin incluye la
identificacin en cuanto a especie, retencin
de plsmido y expresin de la protena de
inters, caractersticas de crecimiento y
morfologa (tcnicas microscpicas), cariotipo
para lneas de clulas diploides y nivel de
pases en caso de que se utilicen lneas de
clulas diploides?
C
6.5.
Se dispone de un resumen con informacin
sobre seguridad viral de los materiales de
partida provenientes de fuentes biolgicas?

C
6.6.
Se documenta la informacin sobre la
estabilidad gentica de los Bancos Celulares
Maestro y de Trabajo, como retencin del
plsmido y otros marcadores utilizados
durante la produccin y almacenamiento?
C
6.7.
Se demuestra su pureza mediante controles
que garanticen que estn libres de agentes
microbianos adventicios y de contaminantes
celulares?
C
6.8.
Se conservan los registros de uso de los
viales de los bancos celulares y de las
condiciones de almacenamiento?

M
6.9.
Los medios de cultivo empleados en la
fabricacin, contienen ingredientes que
provoquen reacciones alrgicas o
indeseables en humanos?

C
6.10.
Los contenedores de almacenamiento de los
Bancos Celulares son cerrados
hermticamente, etiquetados y mantenidos a
la temperatura adecuada?
C
6.11.
La temperatura de almacenamiento de los
congeladores es registrada de forma
continua?
M
6.12.
Se registra cualquier desviacin de los
lmites establecidos y toda medida correctiva
que se tome?

M
6.13.
Se cuenta con un plan de contingencia en
caso de falla de los sistemas de
criopreservacin?

M
6.14.
Se cuenta con procedimientos para el
control de uso, manejo y mantenimiento de
los Bancos Celulares Maestro y de Trabajo?

C


----------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Criterio de
Calificacin
S No NA
6.15.
Los organismos vivos son manejados y
conservados de manera que mantienen su
viabilidad, pureza y estabilidad gentica?

C
6.16.
Los materiales de origen bovino para la
produccin son adquiridos de proveedores
certificados para garantizar que provienen de
pases libres de encefalopatas
espongiformes, fiebre aftosa y leucosis
bovina?

C
6.17.
Los insumos de origen animal o los que se
utilicen para la fabricacin, derivados de
origen animal, Presentan el certificado que
garantizan que estn libres de riesgo de TSE,
BSE y otros que representen un riesgo a la
salud?
C
6.18.
Se autoriza el uso de una materia prima de
origen biolgico, antes de obtener los
resultados de las pruebas correspondientes
para su liberacin?. En tales casos, la
liberacin del producto biolgico est
condicionada a la obtencin de resultados
satisfactorios de todas las pruebas
pendientes de todas sus materias primas?

C
7. PRODUCCIN
7.1.
Se cuenta con procedimientos especficos
para cada una de las etapas de fabricacin
de los productos biolgicos, los mismos se
encuentran actualizados?
M
7.2.
Existen especificaciones aprobadas para
todo el material de partida o las materias
primas utilizadas en el proceso de fabricacin
y tienen certificado de Control de la Calidad,
que contiene detalles sobre su fuente, origen
y mtodo de produccin y sobre el tipo de
control aplicados, en particular los
microbiolgicos?
C
7.3.
Los medios y los cultivos se adicionan a los
recipientes de fermentacin y otros
receptculos garantizando su no
contaminacin?
C
7.4.
Se establecen controles apropiados en
todas las etapas de fabricacin para
garantizar la calidad del producto intermedio
y/o del principio activo? Las etapas anteriores
al proceso de cultivo celular/fermentacin es
realizada bajo los controles de proceso
adecuados?

C


----------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Criterio de
Calificacin
S No NA
7.5.
Se realizan los controles de proceso durante
las etapas de:
La preparacin del inculo y la propagacin
del cultivo.
Mantenimiento de bancos celulares y lote
semilla.
Control de los parmetros crticos.
Seguimiento del proceso de crecimiento
celular, pureza microbiana y viabilidad
celular.
Pasos de cosecha y purificacin, filtracin y
concentracin, en cada caso.
Control del crecimiento microbiano y cuando
aplique, niveles de endotoxinas y/o
pirgenos, en las diferentes etapas del
proceso.
Cuando aplique, seguridad viral.
Control de impurezas, ya sea que deriven
del proceso o sean contaminantes de los
insumos empleados.

C
7.6.
Se documentan los controles en proceso
como: perfiles cromatogrficos,
electroforetogramas, espectrogramas,
concentraciones y especies proteicas,
bioactividad, biocarga y niveles de
endotoxinas y/o pirgenos, entre otros. La
seleccin de los criterios de aceptacin se
justifica durante el desarrollo y se encuentran
validados?

C
7.7.
Cuentan con los procedimientos adecuados
para detectar contaminacin y determinar las
medidas a tomar, incluyendo aquellos que
determinen el impacto de la contaminacin
sobre el producto y los que definan cmo
descontaminar el equipo para que pueda ser
utilizado en otros lotes?
C
7.8.
Todos los eventos de contaminacin son
identificados, investigados, documentados y
se determinan la(s) causa(s) para establecer
las medidas correctivas y preventivas
necesarias?

C
7.9.
El proceso de fabricacin es continuo?, Se
proporcionan los datos de estabilidad que
fundamenten las condiciones y tiempo de
almacenamiento de los productos intermedios
almacenados durante el proceso?
C


----------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Criterio de
Calificacin
S No NA
7.10.
Se da seguimiento a los parmetros crticos
de operacin, que garanticen la consistencia
del proceso establecido? Se controla el
crecimiento celular, la pureza, rendimiento,
as como la renovacin del medio de cultivo?
C
7.11.
Los medios de cultivo empleados se
esterilizan in situ?
I
7.12.
Se utilizan filtros esterilizadores en lnea para
la adicin de gases, medios de cultivo, cidos,
lcalis, agentes antiespumantes, etc., a los
fermentadores siempre que sea posible?
C
7.13.
Existen procedimientos y programas para el
mantenimiento y uso de los filtros utilizados
en la fabricacin, as como efectuar la prueba
de integridad antes y despus de su uso?
C
7.14.
Los mtodos de esterilizacin se encuentran
debidamente validados?
C
7.15.
Se toman las medidas adecuadas para evitar
el riesgo de contaminacin cuando se realizan
procesos de inactivacin durante las etapas de
fabricacin?
C
7.16.
Se cuenta con sistemas de inactivacin
biolgica calificados, para el caso de
efluentes que son potencialmente infecciosos,
as como de los materiales utilizados en
produccin?
C
7.17.
Se cuenta con los procedimientos o
instructivos de inactivacin biolgica cuando
se manejen tejidos animales y cultivos
celulares de microorganismos,
particularmente si estos poseen un alto riesgo
de contaminacin cruzada?

C
7.18.
Se asegura que el producto intermedio o el
principio activo se obtienen con una calidad
consistente durante los procesos de cosecha
y purificacin?
C
7.19.
La remocin viral y los pasos para
inactivacin viral son llevados a cabo de
acuerdo a los procedimientos y dentro de sus
parmetros validados?
C
7.20.
Se toman las precauciones adecuadas para
prevenir una potencial contaminacin viral
desde los pasos pre-inactivacin/eliminacin
viral y post-inactivacin/eliminacin viral?
C


----------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Criterio de
Calificacin
S No NA
7.21.
Se utilizan procesos abiertos de fabricacin
en reas separadas de las otras actividades
de procesamiento? Dichas reas cuentan
con unidades manejadoras de aire
independientes?
C
7.22.
Los productos biolgicos requieren cadena
de frio? Se encuentra validado dicho
proceso?; Se dispone del registro de
temperatura de la cmara desde la colocacin
de la carga hasta la entrega del producto?

C
7.23.
Se dispone de dispone de precolumnas,
columnas y membranas exclusivas para la
purificacin de cada de uno de los productos y
se esterilizan o higienizan entre uno y otro lote
de fabricacin?
C
7.24.
Se tiene definido y documentado el tiempo de
duracin de las columnas y el mtodo de
esterilizacin? Se vigila y evala la carga
microbiana y las endotoxinas?
M
8.
PREPARACIONES ASPTICAS
8.1.
Despus de que son lavados los
componentes son manejados al menos en un
ambiente Grado D?

C
8.2.
El manejo de los materiales de partida y
componentes estriles (a menos que estn
sujetos a esterilizacin o filtracin a travs de
un filtro de retencin de microorganismos en
el proceso) son llevados a cabo en un
ambiente Grado A con un rea circundante
Grado B?

C
8.3.
La preparacin de soluciones que sern
esterilizadas por filtracin durante el proceso
son realizadas en un ambiente Grado C? Si no
son esterilizadas por filtracin (manipulacin
asptica) la preparacin de materiales y
productos es realizada en un ambiente Grado
A con un rea circundante Grado B?

C
8.4.
La preparacin de soluciones es realizada en
un sistema cerrado? El ambiente circundante
es al menos Grado D?
C
8.5.
El manejo y llenado de productos
preparados aspticamente, as como el
manejo del equipo estril expuesto, es
realizado en un ambiente Grado A con un
rea circundante Grado B?

C


----------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Criterio de
Calificacin
S No NA
8.6.
La transferencia de contenedores
parcialmente cerrados, como los usados en el
secado por congelacin, antes de completar
el cerrado, es realizado en un ambiente
Grado A con un rea circundante Grado B o
en bandejas selladas transferidas en un
ambiente Grado B?

C
8.7.
La preparacin y el llenado de ungentos,
cremas, suspensiones y emulsiones se
realiza en un ambiente Grado A con un rea
circundante Grado B, cuando el producto est
expuesto y no es posteriormente filtrado?.

C
8.8.
Se toman precauciones para minimizar la
contaminacin durante todas las etapas del
proceso, incluyendo las etapas antes de la
esterilizacin?

C
8.9.
Las preparaciones que contienen
microorganismos vivos y los contenedores
son fabricados y/o llenados en reas usadas
para el procesamiento de otros productos
farmacuticos?

I
8.10.
Se demuestra y se valida la contencin y
descontaminacin efectiva de los
microorganismos vivos, por el uso de
instalaciones multiproducto?, Puede
justificarse?
C
8.11.
Las vacunas constituidas de
microorganismos inactivos o de fracciones de
bacterias son dispensadas en los
contenedores en los mismos sitios que otros
productos farmacuticos estriles? Se
cuenta con los procedimientos de inactivacin
y limpieza validados?

C
8.12.
La validacin de los procesos aspticos
incluye la prueba de simulacin de un
proceso usando un medio nutritivo (llenado de
medios estriles, llenado de caldos)?
C
8.13.
La seleccin de los medios nutritivos se
basa en la forma de dosificacin de los
productos, la selectividad, claridad,
concentracin y adecuabilidad para la
esterilizacin del mismo?

C
8.14.
La prueba de simulacin es lo ms fielmente
posible a la rutina del proceso de
manufactura asptica e incluye todas las
etapas crticas subsecuentes a la
manufactura?
C


----------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Criterio de
Calificacin
S No NA
8.15.
Las pruebas de simulacin de procesos
realizadas como parte de la validacin
contemplan la corrida de tres pruebas de
simulacin consecutivas satisfactorias?.
Estas pruebas son repetidas en intervalos
definidos y despus de cualquier modificacin
significativa del sistema de aire (HVAC), los
equipos o los procesos?
C
8.16.
Las pruebas de simulacin de procesos
incluyen actividades e intervenciones de las
que se conozca que ocurren durante la
produccin normal as como una situacin del
peor caso?

C
8.17.
Las pruebas de simulacin de procesos son
representativas de cada turno y cambio de
turno para atender cualquier caracterstica
relacionada con el tiempo y las operaciones?
C
8.18.
El nmero de contenedores usados para los
llenados de medios son suficientes para
permitir una evaluacin vlida?

M
8.19.
Para pequeos lotes, el nmero de
contenedores a ser llenados con medios es
igual al tamao de lote de producto?. El
objetivo es cero crecimiento de
microorganismos y se tiene en cuenta lo
siguiente?:
*Cuando el llenado es menos de 5000
unidades, no se detecta ninguna unidad
contaminada.
* Cuando el llenado sea de 5000 a 10000
unidades:
- Una unidad contaminada resulta en una
investigacin, incluyendo la consideracin de
un llenado repetido de medio.
- Dos unidades contaminadas se consideran
causa para una revalidacin seguida de una
investigacin.
* Cuando el llenado es mayor a 10000
unidades:
- Una unidad contaminada resulta en una
investigacin;
- Dos unidades contaminadas son
consideradas como causa de revalidacin
despus de una investigacin?

C
8.20.
Para cualquier tamao de corrida, los
incidentes intermitentes de contaminacin
microbiolgica pueden ser indicadores de
contaminacin a bajo nivel y son
investigados?

M


----------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Criterio de
Calificacin
S No NA
8.21.
La investigacin de fallas significativas
incluye el impacto potencial en el
aseguramiento de la esterilidad de
manufactura de lotes desde la ltima
validacin de llenado asptico?
M
8.22.
Se asegura que cualquier validacin no
compromete el proceso?

C
8.23.
La biocarga es monitoreada antes de la
esterilizacin?. Existen lmites de trabajo en
cuanto a la contaminacin inmediatamente
antes de la esterilizacin?

C
8.24.
El ensayo de biocarga es realizado en cada
lote tanto para los productos llenados
aspticamente como para productos
esterilizados terminalmente?
C
8.25.
La biocarga es monitoreada slo en
intervalos adecuadamente programados?

8.26.
Para sistemas de liberacin paramtricos, los
ensayos de biocarga son realizados en cada
lote y considerados como un control en
proceso? Es monitoreado el nivel de
endotoxinas?
C
8.27.
Todas las soluciones, particularmente las
infusiones de gran volumen, pasan a travs
de un filtro retenedor de microorganismos,
ste se encuentra instalado inmediatamente
antes del llenado?
C
9.
ESTERILIZACIN

9.1.
Los productos son esterilizados
terminalmente por calor en su contenedor
final? Se usa un mtodo alternativo de
esterilizacin terminal que siga a la filtracin
y/o al procesamiento asptico?

I

9.2.
La contaminacin microbiolgica de
materiales de partida es mnima y su biocarga
es monitoreada antes de la esterilizacin?
Las especificaciones incluyen
requerimientos de calidad microbiolgica?

M

9.3.
Los indicadores biolgicos son considerados
como un mtodo adicional de monitoreo del
proceso de esterilizacin?. Estos son
almacenados y usados de acuerdo a las
instrucciones de manufactura?
Su calidad es verificada mediante controles
positivos?. Se toman precauciones estrictas
para evitar cualquier transferencia de
contaminacin microbiolgica desde los
controles positivos?

C


----------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Criterio de
Calificacin
S No NA
9.4.
Se tienen establecidos los patrones de
validacin de carga para todos los procesos
de esterilizacin?

C
9.5.
Los registros de esterilizacin estn
disponibles para cada corrida? Estos son
aprobados como parte del proceso de
liberacin de lote?

M
10.
ESTERILIZACIN TERMINAL

10.1.
Se monitorea en el proceso la temperatura y
presin de los ciclos?

C
10.2.
Los instrumentos de control son
independientes de los instrumentos de
monitoreo y las grficas de control?
I
10.3.
Se cuenta con sistemas de control y
monitoreo automatizados?, stos se
encuentran validados y aseguran que los
requerimientos para los procesos crticos se
cumplan?
C
10.4.
Las fallas de los sistemas de control y
monitoreo y de los ciclos son registrados por
el sistema y revisados por el operador?
M
10.5.
La lectura del indicador independiente de
temperatura es revisada rutinariamente contra
la lectura del registrador durante el periodo de
esterilizacin?
M
10.6.
En caso que se cuente con esterilizadores
ajustados con un drenaje en el fondo de la
cmara, se registra la temperatura en esta
posicin a lo largo del periodo de la
esterilizacin?
M
10.7.
Se realizan pruebas frecuentes de fugas en
la cmara cuando una fase de vaco hace
parte del ciclo?
M
10.8.
Se asegura que el vapor utilizado para la
esterilizacin es de la calidad adecuada
(anlisis qumico, microbiolgico, endotoxinas
del condensado y examen fsico del vapor) y
que no contenga aditivos en un nivel que
pueda causar contaminacin del producto o
equipo?

C
10.9.
El vapor usado para la esterilizacin es
evaluado regularmente?
M
11.
ESTERILIZACIN POR GASES (XIDO DE ETILENO Y VAPOR DE
PERXIDO DE HIDRGENO) Y SUSTANCIAS QUMICAS


----------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Criterio de
Calificacin
S No NA
11.1.
Despus de la esterilizacin, la carga es
almacenada de modo controlado en
condiciones ventiladas y permite que las
concentraciones de gas residual y productos
de reaccin disminuyan a niveles
establecidos?
Este proceso se encuentra validado?

C
12.

MANIPULACIN ASPTICA Y ESTERILIZACIN MEDIANTE FILTRACIN

12.1.
Se mantiene la esterilidad de los
componentes y el producto durante el
procesamiento asptico y se presta especial
atencin al ambiente; personal; superficies
crticas; esterilizacin de los contenedores o
envases, los procedimientos de transferencia;
el periodo mximo de retencin del producto
antes del llenado en los contenedores finales
y el filtro de esterilizacin?
C

13.
TECNOLOGA DE AISLAMIENTO

13.1.
Cuentan con tecnologa de aislamiento y
dispositivos de transferencia a fin de disminuir
el riesgo contaminacin biolgica? Se
encuentra el aire circundante al aislador
calificado?
C
13.2.
Se cuenta con las especificaciones del
material del aislador? el mecanismo de
transferencia es de una o doble puerta y/o se
encuentra unido a un mecanismo de
esterilizacin?
C
13.3.
El aislador y los dispositivos de transferencia
cuentan con flujo unidireccional que evite el
riesgo de contaminacin?
C
13.4.
Se encuentra calificada y controlada el rea
circundante al aislador?
C
13.5.
Se encuentran contemplados todos los
factores crticos (calidad del aire dentro y
fuera del aislador, sanitizacin, proceso de
transferencia e integridad del aislador) en la
validacin del aislador?
C
14.
TECNOLOGA DE SOPLADO/LLENADO/SELLADO

14.1.
El equipo de soplado/llenado/sellado usado
para la produccin asptica, est adaptado a
un ducto de suministro de aire Grado A
instalado en un ambiente mnimo de Grado
C? En dicho ambiente, se utilizan uniformes
para Grado A o B?
C


----------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Criterio de
Calificacin
S No NA
14.2.
El ambiente cumple con los lmites de
partculas viables y no viables cuando no se
est en uso (en reposo) y el lmite de
partculas viables cuando se est operando?
C
14.3.
El equipo de soplado/llenado/ sellado usado
para la manufactura de productos que son
esterilizados de manera terminal son
instalados en un ambiente Grado D como
mnimo?
C
14.4.
Se presta especial atencin a los siguientes
tems: Diseo y calificacin del equipo;
Validacin y reproducibilidad de limpieza en el
sitio y esterilizacin en el sitio; Ambiente del
rea circundante al rea limpia en el cual el
equipo est instalado; Capacitacin y
dotacin (uniforme) del operador; e
Intervenciones mecnicas en la zona de
trabajo del equipo incluyendo cualquier
ensamblaje asptico antes del inicio de la
operacin?

C
15.
ACABADO DE PRODUCTOS ESTERILES
15.1.
El mtodo de cierre de los envases se
encuentra validado?
C
15.2.
Los envases que son cerrados por fusin,
ampollas de vidrio o ampoulepack, son
sometidas 100% a la prueba de integridad?
C
15.3.
Existe un procedimiento para el muestro y
revisin de la integridad del cierre de los
envases?
C
15.4.
El grafado es realizado inmediatamente
despus de la insercin del tapn?
C
15.5.
El equipo de grafado est ubicado en una
estacin separada equipada con una
adecuada extraccin de aire?
C
15.6.
Los viales con tapn son protegidos con una
provisin de aire Grado A hasta que hayan
sido grafados?

C
15.7.
Se rechazan los viales sin tapn o cuando l
mismo ha sido desplazado?

C
15.8.
Se previene la contaminacin microbiolgica
durante el proceso de colocacin del tapn?
C
15.9.
Los envases cerrados hermticamente al
vaco son muestreados y analizados para
determinar si el vacio se mantiene despus
de un tiempo predeterminado?
C


----------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Criterio de
Calificacin
S No NA
15.10.
Los productos parenterales son
inspeccionados individualmente?
C
15.11.
Si la inspeccin es visual son adecuadas y
controladas las condiciones de iluminacin y
fondo?
C
15.12.
Los inspectores son sometidos a
inspecciones regulares de medicin de su
capacidad visual?
M
15.13.
Si a los inspectores les han formulados
lentes los usan durante las actividades de
inspeccin visual de producto?
M
15.14.
Est establecida duracin y frecuencia de
periodos de descanso para los inspectores de
las actividades de inspeccin visual de
producto?
C
15.15.
Si la inspeccin del producto es realizada
con un mtodo diferente del manual el
proceso se encuentra validado y se realizan
verificaciones peridicas del desempeo del
equipo? Estn disponibles los registros de la
validacin de proceso y los registros de las
verificaciones peridicos del desempeo del
equipo?
C
15.16.
Se asegura que las partculas de una
persona, operacin o equipo generador de
stas, no son transmitidas a una zona de
mayor riesgo de produccin?

C
16.
ROTULACIN
16.1
Se identifican claramente todos los productos
con etiquetas?
M
16.2 Las etiquetas se colocan de tal manera que
permiten inspeccionar el contenido del
envase? Se coloca un empaque rotulado, en
el envase que no permite colocar una etiqueta
(por ejemplo, un tubo capilar)?

M
16.3
La informacin contenida en las cajas
plegadizas (material de empaque primario y
secundario), se encuentran aprobadas por el
ente regulatorio?
M


----------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Criterio de
Calificacin
S No NA
16.4
Las etiquetas del envase contiene la
siguiente informacin: nombre del producto
farmacutico, lista de ingredientes activos y
cantidad presente de cada uno de ellos,
declaracin del contenido neto, el numero de
lote, fecha de caducidad, condiciones de
almacenamiento, instrucciones de uso,
advertencias y precauciones, naturaleza y
cantidad de toda sustancia utilizada en la
preparacin del producto biolgico que pueda
producir reacciones adversas en algunos
usuarios y el nombre y direccin del
fabricante?
M

16.5
Se indica en las etiquetas la cantidad y
naturaleza de los conservadores o aditivos
usados en la formulacin?
M

16.6
En los prospectos aprobados se colocan las
instrucciones de uso del producto y se
mencionan cualquier contraindicacin o
posible reaccin adversa?
M

17.
REGISTRO DE LA PRODUCCION DE LOS LOTES Y REGISTROS DE LA
DISTRIBUCIN
17.1

Los Batch Record y/o registros de lotes,
proporcionan datos completos de la historia de
fabricacin de cada lote de fabricacin del
producto biolgico? y de la evaluacin del
mismo se puede determinar que el lote se
fabric, aprob, envas y distribuy de
acuerdo con las especificaciones y
procedimientos establecidos?
M


----------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Criterio de
Calificacin
S No NA
17.2
El registro de lote del producto biolgico
contiene la siguiente informacin?:
-el nombre y dosificacin del producto;
- la fecha de fabricacin;
- el nmero de identificacin del lote;
- la formulacin completa del lote, inclusive la
identificacin del material de siembra o
materias primas;
- el nmero del lote de cada componente
utilizado en la formulacin;
- el rendimiento obtenido en las distintas
etapas de la fabricacin del lote;
- un registro debidamente firmado de cada
etapa seguida, las precauciones tomadas y
las observaciones especiales efectuadas
durante toda la fabricacin del lote;
- un registro de todas las pruebas de control
realizadas durante el proceso y de los
resultados obtenidos;
- una muestra de la etiqueta;
- la identificacin de los materiales de
empaque, los envases y cierres usados;
- la firma con fecha del experto encargado de
aprobar las operaciones de fabricacin;
- un informe analtico, fechado y firmado por
el experto a cargo, que indique si el lote se
ajusta a las especificaciones descritas en el
procedimiento normal de operacin
registrado en la entidad regulatoria;
- un registro de la decisin concerniente a la
autorizacin o rechazo del lote por el
departamento de control de la calidad y, de
haberse rechazado el lote, un registro de su
eliminacin o utilizacin.
M

17.3
Se conservan los registros de fabricacin por
un perodo mnimo de 2 aos despus de la
fecha de caducidad y se encuentran
disponibles para la entidad regulatoria?
M

x
17.4
Los registros del lote suministran todos los
datos para seguir cada una de las etapas de
produccin y anlisis de un lote, incluyendo las
etapas de esterilizacin de materiales,
utensilios y equipos?
M
17.5
Se tiene establecido un procedimiento y se
dispone de registros de distribucin de tal
manera que sea posible retirar rpidamente
cualquier lote que ha sido comercializado?
C
18.
GARANTA Y CONTROL DE LA CALIDAD


----------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Criterio de
Calificacin
S No NA
18.1

El departamento de Garanta y Control de
Calidad tiene definidas las funciones y
responsabilidades descritas en el numeral 9.1
del anexo 3 del Informe 33 de la OMS?
C
18.2
El laboratorio de control de calidad se
encuentra debidamente separado de las
reas de produccin?
C
18.3
Los laboratorios de control de calidad se
encuentran debidamente diseados y con los
equipos necesarios para realizar los
diferentes anlisis de materias primas y
producto terminado?
M
18.4
Dispone de reas definidas y adecuadas
para el almacenamiento de muestras de
retencin de productos terminado, a granel y
materiales?
M
18.5
Se tiene definidas las cantidades y
condiciones de almacenamientos de las
muestras de retencin?
M
18.6
Se garantiza la realizacin de los anlisis de
calidad para materias primas y productos
terminados acorde con lo establecido en las
farmacopeas oficiales vigentes?
C
18.7
Para los casos en que no sean mtodos
farmacopicos, Se realiza una descripcin
de los mtodos analticos: fsicos, qumicos y
biolgicos, as como los protocolos e informes
de validacin correspondientes, realizados por
el fabricante? Los mtodos analticos
modificados se encuentran validados?
C
18.8
Estn identificadas las pruebas de control en
proceso y de producto terminado para
asegurar la calidad uniforme de los productos
biolgicos?
M
18.9
Se realizan las pruebas de controles en
proceso requeridas en cada una de las etapas
de produccin?
C
18.10
Se cuenta con especificaciones cualitativas y
cuantitativas para materias primas?
M
18.11
Disponen de mecanismos para el monitoreo
constante de parmetros del proceso
productivo como por ejemplo monitoreo y
registro de los parmetros fsicos durante la
fermentacin?
M
18.12
Se realizan cultivos continuos como requisitos
de control de la calidad y en la fabricacin de
productos biolgicos?
C


----------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Proyecto Resolución - Manual de Buenas Prácticas Biológicos

Caricato da

Informazioni sul documento

Titolo originale

Copyright

Formati disponibili

Condividi questo documento

Condividi o incorpora il documento

Opzioni di condivisione

Hai trovato utile questo documento?

Questo contenuto è inappropriato?

Copyright:

Formati disponibili

Proyecto Resolución - Manual de Buenas Prácticas Biológicos

Caricato da

Copyright:

Formati disponibili

REPBLICA DE COLOMBIA

MINISTERIO DE SALUD Y PROTECCIN SOCIAL

Potrebbero piacerti anche