SINTESIS QUIMICA

La sntesis de molculas orgnicas ha sido un campo de trabajo cientfico por ms de un siglo. A

pesar de ello, solo una pequea cantidad de las infinitas variantes de compuestos orgnicos ha sido
preparada y estudiada. Durante el ltimo siglo nuestra capacidad de construir molculas complejas
ha aumentado considerablemente y sigue creciendo a medida que se descubren o inventan nuevas
reacciones, se mejoran otras conocidas y se comprenden mejor los mecanismos involucrados.

Debido a la complejidad de las molculas orgnicas, su construccin eficiente requiere (salvo en
casos muy simples) de varias etapas, cada una de las cuales usa reacciones qumicas que llevan
especificamente a una estructura.
Existe un nmero muy grande de reacciones conocidas y una gran diversidad de compuestos
orgnicos posibles (conocidos o no); sto da lugar a la metodologa qumica actual. Hoy la sntesis
de compuestos orgnicos usa reacciones y reactivos que involucran a ms de 60 elementos aunque
solo 1 docena de ellos estn presentes comunmente en las molculas orgnicas de inters comercial
o biolgico.

Desde el punto de vista de la sntesis qumica, los factores que hacen difcil la planificacin y
ejecucin de un esquema de sntesis particular son los mismos que dan lugar a la complejidad
estructural. Esos elementos de complejidad pueden resumirse en:
tamao molecular
contenido de elementos y grupos funcionales
conectividad cclica
contenido de estereocentros
reactividad qumica
inestabilidad estructural
La sntesis de una molcula compleja requiere desarrollar un esquema de sntesis factible que en
general consistir en una serie de intermediarios sintticos conectados por reacciones posibles para
realizar las interconversiones. Para ello se debern examinar muchos esquemas posibles y luego
analizar las reacciones involucradas, los posibles reactivos y condiciones de reaccin, etc. antes de
comenzar la fase experimental. All surgirn nuevos problemas a resolver, ya que muchas
reacciones standard y reactivos conocidos pueden fallar en estructuras complejas y as debern
desarrollarse nuevos procesos o modificaciones de los conocidos. Tambin se requiere ajustar las
condiciones de cada paso de reaccin, una tarea que insume mucho tiempo.
A pesar que la implementacin prctica de un esquema de sntesis suele llevar mucho ms tiempo
que su planeamiento, el invertir ms tiempo en esa primer etapa puede resultar en un gran ahorro
de tiempo y esfuerzo en la etapa prctica evitando seguir lneas que puedan llevarnos a puntos sin
salida.
Cuales son los motivos que nos llevan a sintetizar compuestos orgnicos?
1) Por el desafo que implica
2) Confirmar la estructura y/o estereoqumica propuesta para un producto natural
3) Obtener cantidades importantes de un producto natural que se aisla en pequeas cantidades o
cuya fuente natural es de difcil renovacin (caso del taxol) por ejemplo para realizar estudios
detallados de actividad biolgica, o en el caso de un producto natural de inters comercial
simplemente porque su obtencin de fuentes naturales resulte un proceso que no es prctico desde
el punto de vista comercial.
4) Para obtener nuevos anlogos de un compuesto natural que presenta alguna propiedad de inters
en busca de mejorar esa propiedad (muy usado en la industria farmacutica).
5) Para obtener una nueva estructura a la que teoricamente se le predicen determinadas
propiedades/actividades (muy usado en el diseo de nuevos frmacos, polmeros, etc.)


El objetivo en cualquier sntesis es obtener el producto deseado (la molcula blanco) en forma pura
por el procedimiento ms eficiente y conveniente posible.
Si el proceso de sntesis ser utilizado comercialmente tambin deberemos considerar el costo de
los reactivos y los residuos y efluentes que debern descartarse.
El esquema de sntesis debe tener el menor nmero de pasos posibles, ya que el rendimiento total
cae rapidamente a medida que aumenta el nmero de pasos. La secuencia de reacciones que se use
en una sntesis puede ser lineal o convergente
A
B
C
D
E
F
G
H
90%
90%
90%
90%
90%
90%
90%
producto
(72,9%)
R = 0,90
3
x 100
A
B
C
D
E
F
G
H
producto
(47,8%)
90%
90%
90%
90%
90%
90%
90%
R = 0,90
7
x 100

Evidentemente la estrategia convergente es ms eficiente porque la distancia en pasos entre los
materiales de partida y el producto final se reduce. Pensemos adems que en el caso lineal si no
hacemos ninguna purificacin intermedia, nuestro producto final estar mezclado con una gran
cantidad de impurezas (intermediarios sin reaccionar, productos secundarios, etc.)
Si sintetizamos un polipptido de 64 aa uniendo los aminocidos secuencialmente uno a uno, en el
caso ideal de rendimientos del 90% por etapa, tendremos un rendimiento final de 0,13% (y 99,87%
de impurezas!) mientras que la sntesis convergente dara 53%. Si el rendimiento fuera 85% por
etapa tendremos 0,004% para la lineal y 37% para la convergente. Sin embargo en el caso de
polipptidos el acoplamiento de las unidades ms grandes suele ser cada vez menos eficiente y por
otra parte la sntesis lineal puede hacerse muy eficiente trabajando en fase slida.
En la prctica el esquema convergente puro no siempre es aplicable y es comn usar una
combinacin de ambas estrategias.

La sntesis total de un compuesto orgnico requerira partir de los elementos. A partir de ellos
podemos obtener compuestos orgnicos simples como urea, metano, metanol, acetileno y as
siguiendo podemos ir construyendo estructuras cada vez ms complejas. Sin embargo esto no es
prctico ni necesario ya que existen una gran cantidad de compuestos orgnicos que estn
disponibles comercialmente y podemos usar como materiales de partida. Estrictamente todos ellos
derivan de los elementos o pueden derivarse de ellos asi que cualquier sntesis que hagamos a partir
de esas materias primas es formalmente una sntesis total.

El concepto de sntesis total formal se ha extendido bastante y se acepta como tal cualquier
proceso sinttico que me permite unir un precursor de la molcula blanco (que ya fue convertido en
ella por alguien) con algn compuesto cuya sntesis total se conoce.

En la sntesis total de la quinina de Woodward y Doering, alcanz con llegar al homomeroquineno,
ya que su reconversin a quinina era conocida (Ver Making Quinine from Scratch, G. Stork et al.
JACS, 123, 3239 (2001))






















En muchos casos no es prctico ni necesario realizar una sntesis total ya que puede existir algn
producto natural facilmente obtenible que puede utilizarse como material de partida. En este caso
se habla de hemisntesis o sntesis parcial. (TAXOL).

SINTESIS TOTAL DE LA QUININA
Ver: Stork et al., J. Am. Chem. Soc. 123, 3239 (2001)
N
H
HO
N H
H
MeO
quinina
N
N
H
H
O
MeO
quinotoxina
N
H
CO
2
H
homomeroquineno
N
OH
N
H
H
O
H
N
H
H
O
H
+
Woodward
Doering
Rabe
1918
Woodward
Doering
N
H
O
N
OMe
Prelog
1943
1944
Sntesis parcial de Taxol
aislamiento 1963-1971
0,014% de la corteza de Taxus brevifolia
estudios preclnicos 1977
informes de actividad antitumoral 1989-1991.
Ventas USD 1000.000.000 en 1998
O
OH
HO
OCOPh
AcO
O
H
O AcO
O
OH
Ph
NH
O
Ph
Taxol
(corteza de Taxus brevifolia)
10-deacetil bacatin III
(hojas de Taxus baccata)
HO
OH
HO
OCOPh
AcO
O
H
O HO
Potier
1988
O
OH
HO
OCOPh
AcO
O
H
O AcO
O
OH
Ph
NH
O
t-BuO
Taxotere
(anlogo de sntesis)
Rhone Poulenc 1996
Un factor clave a tener en cuenta es la selectividad de las reacciones usadas y que control podemos
tener sobre ella. La selectividad abarca diversos aspectos:
Quimioselectividad: diferenciar entre grupos funcionales con reactividad qumica idntica o
similar
O
CO
2
Et
HO
CO
2
Et
NaBH
4

En general debemos planear la sntesis de modo de evitar que se generen grupos de idntica
reactividad que deban reaccionar en forma diferente en las etapas subsiguientes.

Regioselectividad: diferenciar entre posiciones o regiones de una molcula con reactividad similar
que daran lugar a ismeros estructurales.
En general es un factor que puede controlarse por una eleccin cuidadosa de reactivos y
condiciones. Hemos visto varios casos como adicin 1,4 vs 1,2 en cetonas ,-insaturadas, C-
alquilacin vs O alquilacin de compuestos carbonlicos, orientacin en la SEAr, etc.
Si un ismero predomina sobre el otro la reaccin es regioselectiva, si solo se obtiene uno de los
posibles es regioespecfica.

Estereoselectividad: se refiere a la obtencin preponderante de un estereoismero frente a otro. Si
adems, cual es el estereoismero que se obtiene depende de la estereoisomera del material de
partida la reaccin es estereoespecfica. Todas las reacciones estereoespecficas son
estereoselectivas pero la inversa no es cierta.
Una reaccin realizada sobre un compuesto que no tiene estereoismeros puede ser estereoselectiva
pero NO estereoespecfica
H
3
C CH
3
H
2
H
3
C CH
3
H
H
estereoselectiva pero NO estereoespecfica

Podemos hacer la siguiente subdivisin:
diasteroselectividad: se refiere a la obtencin predominante de un diastermero (o un par de
enantemeros) frente a otro. Si el diastermero formado depende de la estereoisomera del
material de partida la reaccin es diasteroespecfica.
HO
2
C
CO
2
H
CO
2
H
CO
2
H
Br
2
HO
2
C
H
Br
Br
H
CO
2
H
H
CO
2
H
Br
Br
H
CO
2
H
H
CO
2
H
Br
Br
H
CO
2
H
Br
2
diasteroselectiva y diasteroespecfica


enanteoselectividad: se refiere al control de la estereoqumica absoluta, es decir la obtencin
preferencial de un enantemero frente a otro. Este tipo de reacciones requiere que el material de
partida o alguno de las reactivos sea quiral. Si un enantemero da una estereoqumica y el otro la
opuesta la reaccin es enanteoespecfica.

OTs
H
H
NC
R S
OTs
H
NC
H
S
R
CN
-
CN
-
enanteoselectiva y enanteoespecfica


En sistemas cclicos el control de la estereoselectividad y estereoespecificidad es ms fcil, porque
la rigidez de la molcula mantiene a los sustituyentes en disposiciones espaciales fijas:
O
H
3
C
H
H H
Me
2
CuLi
O
H
3
C
H
H
3
C
H
mayoritario



Hay molculas que sin ser quirales presentan caras que son una la imagen especular de la otra
(llamadas enanteotpicas) y que en consecuencia segn de que lado ataque un reactivo podrn dar
uno u otro enantemero. Por ejemplo:
O
H CH
2
CH
3
MeMgBr
OH
CH
2
CH
3
H
H
3
C CH
3
CH
2
CH
3
H
HO
+

El Grignard no es capaz de distinguir entre ambas caras y obtenemos el racemato. Sin embargo un
reactivo quiral puede ver la diferencia y en vez de dar los dos diastermeros dar
predominantemente uno. Tambin puede lograrse evidenciar la diferencia usando un catalizador
quiral o un auxiliar quiral que se coordine con una cara de la molcula en forma preferencial a la
otra.

Como hace un qumico para encontrar la ruta para la sntesis de una molcula estructuralmente
compleja? La metodologa ha cambiado con el tiempo y eso ha permitido acceder a molculas cada
vez ms complejas. En estructuras simples, un pensamiento asociativo o por analoga suele ser
suficiente y esto se observa en las sntesis realizadas entre fines del siglo XIX y principios del siglo
XX que se basaban principalmente en la disponibilidad de materiales de partida que contuvieran
una porcin significativa de la molcula final.
OH
-terpineol
(Perkin 1904)
O
alcanfor
(Komppa 1903
Perkin 1904)
N
O
CH
3
tropinona
(Robinson 1917)

Entre 1920 y 1945 se lograron sntesis de molculas ms complejas que se basaron en el
conocimiento de reacciones para formar molculas policclicas y en un planeamiento detallado que
permitiera aplicar esos mtodos.






















Despus de la 2da Guerra Mundial y hasta 1960 se pas a otro nivel de sofisticacin gracias a la
formulacin de los mecanismos electrnicos de las reacciones orgnicas, la introduccin del
anlisis conformacional, el desarrollo de mtodos espectroscpicos, el uso de mtodos
cromatogrficos de anlisis y separacin y el descubrimiento y aplicacin de nuevos reactivos
selectivos.

1950-1960
O
H H
H
O
OH
O
OH
cortisona
(Woodward y Robinson 1951)
H
OH
cedrol
(Stork 1955)
O
H
N
H
H
OH
morfina
(Gates 1956)
N
N
O
O
OMe
H
MeO
O
H
H
MeO
H
OMe
OMe
OMe
reserpina
(Woodward 1956)
N
N
O
O
H
H
H
H
estricnina
Woodward 1954
1920-1950
clorhidrato de piridoxina
(Folkers 1939)
N
HO
OH
OH
HCl
H
O
HO
equilenina
(Bachman 1939)
N N
N N
Fe
CO
2
H
HO
2
C
Hemina
(Fischer 1929)
OH
vitamina A
(Isler 1949)
quinina
(Woodward y Doering 1944)
N
H
HO
N H
H
MeO
Muchas de estas sntesis que tenan 20 o ms pasos fueron posibles gracias a la evaluacin previa
de cada paso basada en el conocimiento de mecanismos de reaccin, intermediarios reactivos,
efectos estricos y electrnicos en la reactividad, efectos conformacionales y estereoelectrnicos. A
pesar de ello en esa poca cada problema sinttico se encaraba como un caso especial y con un
anlisis individualizado. Se haca mucho uso de la intuicin y no se aplicaban tcnicas generales de
solucin de problemas. En la actualidad las sntesis se planean cuidadosamente siguiendo una
metodologa ms racional y basada en estrategias generales. As se han logrado las sntesis de
molculas extremadamente complejas.























Sntesis recientes
O
OH
HO
OCOPh
AcO
O
H
O AcO
O
OH
Ph
NH
O
Ph
Taxol
(corteza de Taxus brevifolia)
Holton
1994
Nicolau
1994
Danishefsky
1996
OTBS
NNHSO
2
Ar
OH
(-) borneol
O
O
cetona de Wieland-Miescher
http://www.bris.ac.uk/Depts/Chemistry/MOTM/taxol/taxol.htm
ESTRATEGIAS DE SINTESIS
En el planeamiento de la sntesis de un producto debemos tener en cuenta:
-la formacin de las uniones C-C y C-heterotomo que llevan al esqueleto de la molcula
-la introduccin, interconversin y/o eliminacin de grupos funcionales
-los problemas estereoqumicos

Si bien tomamos inicialmente estos aspectos como independientes en las etapas iniciales del
planeamiento, en algn punto ms avanzado del anlisis deberemos considerar su interaccin.
Podemos formular una regla de mxima simplicidad que dice que debe existir la mxima
correlacin entre las diferentes operaciones sintticas individuales de manera que cada una permita,
facilite o simplifique a las dems.

Antes de comenzar a elaborar un plan, debemos:
-conocer los detalles estructurales de la molcula a sintetizar (modelado molecular)
-conocer los antecedentes qumicos de la molcula (si es conocida) o de compuestos
relacionados, especialmente su reactividad, estabilidad y comportamiento en distintas
condiciones de reaccin
Durante la preparacin de un plan de sntesis debemos tener en cuenta:
-La posibilidad de realizar un paso de sntesis debe ser alta (minimizar reacciones competitivas)
-Existencia de caminos/procedimientos alternativos para cada paso
-Cumplir la regla de mxima simplicidad

Una forma de aproximacin al diseo de una sntesis es elegir un material de partida que tenga
alguna relacin estructural con nuestro objetivo (o con una parte de l) y usando la experiencia y el
conocimiento de reacciones orgnicas armar una secuencia de pasos que permita la conversin.
Esta aproximacin hacia delante solo es aplicable a casos sencillos y an asi puede dar lugar a
secuencias poco eficientes.

Por ejemplo si queremos sintetizar cido 3-fenilpropanoico, podemos pensar en salir de un
derivado del benceno con una cadena lateral funcionalizada como benzaldehido, y hacerla crecer
en 2 C:

CHO
CH
2
(CO
2
Et)
2
C
CO
2
Et
CO
2
Et
H
C C
CO
2
H
H
H
H
+
H
2
cat
CO
2
H


Sin embargo cuando la molcula es ms compleja, encontrar el material de partida apropiado puede
no ser tan obvio. En ese caso la estrategia que se sigue es una de anlisis hacia atrs, es decir de
productos a reactivos que se denomina anlisis retrosinttico.
La metodologa consiste en desarmar gradualmente el producto rompiendo uniones (uniones
estratgicas) para dar fragmentos ms simples que llamamos bloques de construccin o sintones.
La operacin de romper uniones se denomina desconexin y se efecta siguiendo ciertas reglas lo
que permite una aproximacin ms racional y sistematizada a resolver el problema.
Luego de una desconexin, nos encontraremos con fragmentos o estructuras ms simples que
nuestro objetivo, cada uno de los cuales se somete a un nuevo anlisis y a una nueva desconexin
que dar lugar a fragmentos o estructuras an ms simples y as sucesivamente hasta llegar a
estructuras que coinciden con algn compuesto accesible comercialmente (o cuya sntesis est
descripta a partir de precursores comerciales) que ser entonces nuestro material de partida.
Esta sucesin de desconexiones da lugar a un rbol sinttico que recorrido en sentido inverso nos
llevar del material de partida al objetivo sinttico.


En general no hay un nico camino retrosinttico posible y esto es especialmente cierto en
molculas complejas.

La conversin de una molcula en sus precursores sintticos se consigue por medio de una
transformacin que es la inversa de una reaccin sinttica y se indica con una flecha de doble trazo:

transformacin aldlica
transformacin Diels Alder
+
CHO
OH
CHO
CHO
+


Adems de las transformaciones de desconexin que simplifican la estructura usaremos otras
transformaciones que si bien no cambian la complejidad estructural dan las caractersticas de
reactividad a los distintos fragmentos para poder realizar las desconexiones. Estas son las
interconversiones de grupo funcionales (IGF):


transformacin hidrogenacin transformacin oxidacin
CHO
CH
2
OH


Tampoco modifican la complejidad estructural las transformaciones que conectan o reordenan el
esqueleto de la molcula y las que invierten o transfieren estereocentros.

Por ltimo hay transformaciones que aumentan la complejidad, por ejemplo agregando grupos
funcionales (AGF). Estas generalmente involucran en el sentido sinttico la eliminacin de algn
grupo que se us para proveer estereo- o regio- control:

Br Br
Br
Br Br
Br
NH
2 NH
2
NO
2
AGF IGF






Desconexiones
Cuando realizamos una desconexin, los fragmentos ideales que se forman se denominan sintones.
Esos sintones deben reemplazarse por reactivos reales cuando el proceso se lleve a cabo en el
sentido sinttico.
En la desconexin, la ruptura del enlace puede hacerse en forma heteroltica lo cual da lugar a
fragmentos cargados o bien homoltica si la reaccin sinttica corresponde a una reaccin
radicalaria o pericclica
-
CH
2
CO
2
H
CH
3
CH
2
CH
OH
CH
2
CO
2
H CH
3
CH
2
CH
+
OH
CH
3
CH
2
CH
-
OH
CH
3
CH
2
CH
OH
CH
2
CO
2
H
+
CH
2
CO
2
H
factible
no factible


La desconexin debe llevar a cationes/aniones estabilizados por efecto inductivo o resonancia, la
estabilidad del sintn da preferencia a una desconexin sobre otra.
La desconexin debe basarse en un mecanismo razonable de formacin de enlaces
La desconexin que conduce a dos fragmentos grandes es preferible a la que conduce a uno grande
y uno pequeo (principio de mxima simplificacin)
La desconexin que conduce a dos fragmentos iguales (simetra) es preferible sobre las dems.
Es conveniente realizar desconexiones en los puntos de ramificacin y en las proximidades de un
grupo funcional (este tambin puede agregarse previo a la desconexin)
OH
OH


Una vez establecidos los sintones debemos buscar su equivalente sinttico y el reactivo que los
genera:

-
CH
2
CO
2
H
CH
2
COEt
O
-+
Li
CH
2
CO
2
Et + LDA
sintn equivalente sinttico
reactivos


CH
3
CH
2
CH
+
OH
CH
3
CH
2
CH
OH
sintn
equivalente sinttico
CH
3
CH
2
CHO
reactivos


sintn equivalente sinttico
reactivos
BrMg Br
+ Mg




Retrones y sintones
En la terminologa de la retrosntesis, del mismo modo que el sintn identifica a las porciones que
darn lugar a una reaccin determinada, el retrn identifica en la molcula blanco la posible
transformacin:
Desconexiones:

Blanco Retrn
precursores
OH
CO
2
tBu
HO C C C
O
PhCHO
CO
2
tBu
Ph
O O
Ph C
O
C C C C
O
Ph
O O
Ph
O
CO
2
Me
O O
CO
2
Me
O
Me
2
N
O
N C C C
O
Me
2
NH H
2
CO
O
Et
2
CuLi
O
C
R
C C
O
O
Et


Remocin de grupos funcionales (desconexiones C-X)

OMe
Br
Br
OMe
OH
OH
OH OH


GRUPOS PROTECTORES
En el diseo de una sntesis de una molcula con varios grupos funcionales, es comn que un
reactivo que produce una transformacin sobre un grupo funcional afecte tambin a otro en otra
parte de la molcula. En esos casos en que no podemos lograr un quimioselectividad adecuada, el
grupo que debe permanecer inalterado se protege convirtindolo temporalmente en una
funcionalidad inerte a las condiciones de la reaccin.
Esa proteccin debe satisfacer tres requisitos bsicos:
La reaccin debe tener buen rendimiento y ser quimioselectiva
El nuevo grupo funcional debe ser estable en las condiciones de reaccin
El grupo funcional original debe poder regenerarse con buen rendimiento y sin afectar al resto
de la molcula
La funcionalidad introducida no debe agregar centros quirales a la molcula que puedan generar
diastermeros.


No existe en la prctica un grupo protector ideal para cada funcionalidad, si existe una gran batera
de protectores posibles cada uno de los cuales cumple las condiciones anteriores en determinadas
circunstancias.


Grupo Protector Resistente a
Aldehido/cetona acetal bases, nuclefilos,
oxidantes, reductores
cidos ster ac y bases dbiles,
electrfilos
alquil ter c y bases, oxidantes
reductores, nuclefilos,
electrfilos dbiles
silil ter bases, oxidantes reductores,
nuclefilos
alcohol
ster ac y bases dbiles,
electrfilos
dioles acetal bases, nuclefilos,
oxidantes, reductores
aminas amidas ac y bases dbiles,
electrfilos
tioles tiosteres electrfilos

El uso de protectores debe reducirse al mnimo y su eleccin debe ser tal que no se requiera
reemplazarlos a lo largo de la sntesis ya que los pasos de introduccin y remocin suman costo y
trabajo a la sntesis y disminuyen el rendimiento.