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CERVICE UTERINA: Durante la gravidanza aumenta di massa,nel contenuto dh2o, e nella

vascolarizzazione. La cervice per permettere lespulsione del feto deve cambiare da una struttura rigida ad
una pi morbida e pi distendibile. La contrazione del miometrio deve provocare una lenta tensione della
cervice (distensione) con un piccolo ritorno nel momento di riposo dalla contrazione. Questo conduce alla
dilatazione cellulare (la cellula viene tirata verso lext). La cervice composta da una matrice di tessuto
connettivo extracellulare ( composta soprattutto da collagene,elastina e proteoglicani)90% ricoperdo da un
sottile strato di muscolo liscio e fibroblasti che penetrano nella matrice connettivale(15%). La quantit di
muscolo varia nella parte superiore (25%) di mezzo(16%) superiore (6%). La matrice consiste in un
interlacciamento di fibre di collagene e di elastine immerse in una sostanza gelatinosa (proteoglicani). Le
fibre di collagene formano una struttura rigida a forma di asta (per conservare il feto) e impartire resistenza
alla trazione della cervice.Il collagene nella cervice di tipo 1 e 3 (forma lo stroma
connettivale)e4(associato al muscolo liscio e alle componenti vascolari). Circa l 80% del collagene nello
stroma di tipo1 e il 205 di tipo 3. Le fibre collagene sono arrangiate a formare una tripla elica. La
reticolazione delle fibre le protegge da collage nasi eproteasi.Lelastina disposta parallelamente alle fibre di
collagene per fornire elasticit al tessuto cervicale e mantenerne lintegrit.Lelastina si allunga nelle due
direzioni e distende la cervice che poi torna alla forma originaria dopo il parto. I proteoglicani sono
composti da glicosaminoglicani attacata a una glicoproteina core. Nella cervice lamaggior parte dei
glicosamminoglicani sono dermatansolfati, eparansolfato e ialuronato, hanno una carica tale da attrarre
acqua.Il rimodellamento cervicale prevede rimodellamento e maturazione e la sua conseguente
riparo.Lammorbidimento inizia nel primo trimestre con un lento processo mediato dal progesterone:
diminuiscono i crosslinking tra le fibre, un aumento della solubilit,diminuzione della resistenza alla
trazione. Nella cervice non gravida le fibre collagene sono associate a formare un cavo, con la gravidanza
divengono meno dense,lacido ialuronico e il contenuto di acqua aumentano. La quantit di collagene
aumenta dal 30 al 50% per laumento di altre proteine e dellaggiunta di acqua. La decorina un dermatan
solfato che aumenta nella tarda gravidanza e nel parto interponendosi trale fibre collagene e acido ialuronico
aumenta la loro disorganizzazione e la loro dispersione. Fibroblasti,leucociti,macrofagi e eosinofili
proliferano nella cervice durante la gravidanza. Questi cambiamenti provocano un aumento della vaso
permeabilit per aumento del contenuto di acqua e per la maturazione cervicale. I fibroblasti sono implicati
anche con il metabolismo del collagene e dei glicosamminoglicani.La fibronectina diminuisce allinizio del
tarvaglio (agisce come una colla biologica). Aumenta lattivit delle collage nasi e dellelastinasi. La
maturazione e la dilatazione cervicale cominciano alcune settimane prima del parto che coinvolge fattori
biochimici mediata da fattori ormonali (estrogeni,progesterone) e fattori meccanici (come lo stiramento
cervicale e la pressione della testa fetale). Questo processo prevede una locale diminuzione del progesterone
e un aumento degli estrogeni. Il riparo postpartum prevede la sintesi di nuove molecole della matrice
extracellulare , il metabolismo di acido ialuronico ad alto peso molecolare a quelle a basso peso molecolare,
espressione di geni pro infiammatori,aumento di neutrofilie attivazione di macrofagi.la maturazione e la
dilatazione cervicale sono processi infiammatori che coinvolgono cambiamenti nel
collagene,proteoglicani,muscolo liscio e la degradazione enzimatica di collagene. Uesti processi sono
mediati dalla produzione di citochine come IL-1,6(aumenta le prostaglandine)e la produzione di leucotrieni e
8 e TNFalfa che altera ladesivit dellepitelio vascolare. Ci provoca la dilatazione dei vasi e permette
linfiltrarsi di neutrofili nella cervice. IL-8 una citochina stimola le metalloproteasi ed un
chemoattrattente per i neutrofilie cellule infiammatorie IL1beta e thfalfa Queste citochine attivano il
nfkbPathway di segnalazione che blocca i recettore per il progesterone. Il collagene degradato da
metalloproteinasi che provocano una perdita di fibre collagene.Si tratta di una serie di proteine che hanno
come cofattore lo zinco e agiscono a cascata per degradare il collagene. Durante la gravidanza sono presenti
sia metalloproteinasiche inibitori di metalloproteasi ma verso la fine della gravidanza lequilibrio spostato
soprattutto verso le metall che contribuiscono alla disorganizzazione del collagene.Il controllo ormonale
della maturazione cervicale prevede che il progesterone inibisce la degradazione del collagene.gli estrogeni
favoriscono lattivit delle collage nasi e apoptosi. La rilassina aumenta lattivit della collagene peptidasi e
media i cambiamenti nel contenuto di acqua e contenuto di mucopolisaccaridi. La contrazione uterina inizia
con lo stiramento della cervice (Riflesso di Ferguson)Questo provoca il rilascio di ossitocina e PG2 che
stimolano lo stiramento cervicale. PGE2 agisce indip dalla contrazione uterina e ha il ruolo di migliorarela
responsivit della cervice inoltre stimola la vasodilatazione favorendo linfiltrazione di leucociti e stimola la
chemiotassi di neutrofili(extRAvasazione). Le prostaglandine aumentano lattivit collagenasica, aumenta la
produzione di proteoglicani,e diminuiscono la decorina per favorire la stabilit del collagene . NO induce
vasodilatazione cervicale e infiltrazione leucocitaria e pu anche regolare lattivazione delle
metalloproteinasi.Lossico nitrico sintetasi (NOS) inducibile presente nei macrogfagie regola NO in
risposta a stimoli infiammatori. No stimola il rilascio di PGE2e regola la ciclo ossigenasi COX-2( Un enzima
necessario per per la trasf di acido arachidonico a prostaglandine)che aumenta localmente
RILASSINA
un ormone simile per struttura allinsulina ed prodotto inizialmente dal corpo luteo e poi dal
miometrio e dalla placenta.E prodotta soprattutto durante il primo trimestre ma rintracciabile nel
sangue materno per il resto della gravidanza per poi crollare rapidamente al momento del parto.E
coinvolta nella deciduazione e nellimpianto, modula lattivit delle metalloproteasi e la quiescenza
uterina, induce vasodilatazione ed responsabile di cambiamenti muscolo scheletrici,emodinamici e
renali che avvengono in gravidanza.La rilassina aumenta il CAMP, inibisce laumento di calcionei
miociti,attiva i canli del potassioe diminuisce laffinit di MLCK per la calmodulina e miosina .
Liperpolarizzazione della membrana permette il rilassamento uterino. Contribuisce con il
progesterone a mantenere la quiescenza utyerina e pu iniziare la maturazione cerviacale favorendo
le gap giunzioni

ESTROGENI
Gli estrogeni salgono dalla 34-35sett. Gli estrogeni favoriscono la formazione di giunzioni gap,upregolano i
recettori per lossitocina nel miometrio,aumentano lattivit della lipasi per la lib di a arachidonico e questo
stimola la prod di PG, aumenta il legame di calcio intracellulare,e laumento di fosforilazione della miosina.
Lestriolo prodotto dalla placenta(90%) deriva dal precursoreSurrenale fetale. DHEAS dal surrene fetale
viene idrossilato a 25oh-dheas metabolizzato dalla placenta per prod estriolo.L aumento di CHR stimola
ACTH a rilasciare DHEAS dal surrene fetale e ci conduce ad un aumento di estrogeno nella tarda
gravidanza. Le conc di estriolo ed estrone aumentano nel liquido amniotico 15-20gg prima dellinizio del
travaglio.Lestrone prodotto loc dal corion e la decidua promuove le PGE2 e PGF e diminuisce quelle
inibitorio. Laumento di estrogeni e prostaglandine aumenta lespressione di rec per lossitocina, calcio
tipoL, MLCK, calmodilina ,gap (connessina 43)
PROSTAGLANDINE
Le PG svolgono un ruolo imp nellavvio al parto. Sono prodotte dalla decidua e dalle membrane fetali.
Legano le membr cell e aumentano lafreq del potenziale di azione e stimolano al contrazione muscolare.
Rappresentano il pathway finale comune nel meccanismo di inizio del travaglio . PGF2alfa,PGE2e
PGE1aumentano linflusso di calcio e la formaz di gap. Durante la maggior parte della gravid la sintesi
bassa e i rec downregulata. Laumento di PG al termine avviene per induzione di CHR cortisoloe dilatazione




OSSITOCINA
E sintetizzata dallipotalamo,ed immagazzinata nel lobo posteriore della ghiandola pituaria meterna e fetale.
Eanche prodotta dal miometrio,decidua,placenta,e membrane fetali. Le conc materne sono stabili durante la
gravidanza ma aumenta durante il secondo stadio del travaglio.a velocit di rilascio aumenta
spontaneamente con linizio del travaglio. Sotto linfluenza di estrogeni la sensibilit del miometrio agli
effetti dellossitocina cambia profondamente cambia la densit dei recettori e la loro affinit per lossitocina
(regolata anche dallo stiramento cervicale). I recettori OTXR aumentano da 50-100 a 300 alla fine:
Lamaggior parte concentrata nel fondo dellutero e meno nel segmento inferiore e cervice.OTRS sono
recettori accoppiati a proteineG i cui effetti sono mediati dalla fosfolipasiC che porta alla prod di IP3e DAG.
IP3 aumenta il calcio intracellulare ela contrattilit miometrale. Il leg dellossitocina al recettore aumenta la
freq di potenziali pacemaker e abbassa la soglia per linsorgenza del pda. Lossitocina esogena pu essere
somministrata per indurre il travaglio o per accorciarne i tempi.

CONTRAZIONE MIOMETRALE
La contrazione miometrale mediata dallinterazione di miosina e actina.Nel muscolo liscio cos come nel
miometrio la contrazione e il rilassamento si basa sulla fof e defosf della miosina ad opera della MLCK:
Lattivit di MLCK regolata da calcio,calmodulina,camp. Liniziazione del pda nella cell musc liscia
dellutero dipende dallinflusso di calcio attraverso la membrana,ma anche altri canali come Na e k sono
coinvolti.il calcio intracellulare essenziale per lattiva di MLCKed i suoi livelli aumentano notevolmente
con la contrazione: MLCK associta con la catena leggerea della ,miosina e la sua attivaz dipende dalle
variazioni intracell di calcio.Leccitazione della cell miometrale aumenta la conc di calcio libero intracell nel
citoplasma. Il calcio pu essere rilasciato dal reticolo sarcoplasmatico ma siccome il ca allinterno di esso
scarso pu avvenire anche da altre fonti(vescicole di calcio leg alla membrana,riserve mitocondriali. Il calcio
passa attrav la mem come segue: canali per il ca voltaggio dip tipo L attivati dal potenziale di azione, pompe
atpasi dip(via ca-mg) e il ca attiva i canali per il k . Il Mg pu innescare il rilascio di calcio. I canali del
calcio volt dip consentono il suo passaggio quando il potenziale cade al livello critico. Nel muscolo liscio, il
potenziale trasportato dal sodio ma pu a volte implicare il sodio come nelle cellule nervose.La
ripolarizzazzione richiede il rientro del k nel miocita e linattivazione per i canali delcalcio. Questi canali
sono accoppiati a prot G e possono essere bloccati da nifedipina.I livelli di ca intracellulare devono arrivare a
10-6-7 per attivare la mlck. Il calcio forma un complesso con la calmodulina( una proteina citoplasmatica
regolatoria) il calcio legato cambia la sua configurazione. La mckl attivata catalizza la fosf della catena
leggere della miosina. La fosf attivalatpasi sulla testa della miosina con il rilascio dellenergia chimica
affinch la miosina si leghi allactina.segue poi il rilascio di ADP e di una molecola di fosforo che cambia la
config della miosina con la flessione della testa verso la coda. Questa flessione tira sul filamento di actina e
contrae il muscolo. Il rilassamento del miometrio avviene quando il calcio viene rimosso dopo stimolazione:
riuptake dal sr,estrusione di calcio attrav la membr da parte di proteine e diminu della sensib di MLCK al
calcio. Il rilassamento richiede fosfatasi della catena leg della miosina che rimuove un gruppo fosfato dalla
testa della miosina, lactina non riconosce pi la miosina cos linterazione inibita.La riduz di MLCK
comporta un aumento di camp e cgmp. Ladenilatociclsi che deriva dal campinibisce la contrattilit.loxt e
PGF2alfa aumentano lacontrattilit perch aumentano il calcio e il tasso di fosf di MLCK. Lossitocina
inoltre promuove il rilascio dai depositi di calcio favorendo linterazione actina-miosina e dunque la
contrazione.La rilassina invece aum il camp che inib la fosfdi mlck e induce rilassamento.L a testa della
miosina contiene la mgatpasisito dove lATP viene idrolizzato conv lenergia chimica in meccanica. Atp
utilizzata sia per la contrazione che per il trasp ionico.Prima dellinizio del travaglio il miometrio viene
attivato con decrementodi elementi che mantengono la quiescenza e aumento di CAPs che promuovono la
contrattilit.


COORDINAZIONE DELLE CONTRAZIONE UTERINE
Attivit miogenica include delle caratte intrinseche delle cell musccapacit di contrazioni spontanee, e
ritmiche. Ormoni e fattori neurogenici possono influenzare linizio,laumento o la soppressione della
contrazione.Gli estrogeni aumentano mentre il progesterone diminuisce il potenziale per la contrazione. La
coordinazione delle contrazione dipende dallaccoppiamento tramiocellule (via elettica gap) e meccanismi
chimici (PG e ossitocina). Lattivazione del potenziale di azione si propaga velocemente tra i miocit. In essi
avvengono spontanei cicli di contrazione:1 lente e ritmiche fluttuazioni di grandezza del potenziale attrav la
membrana 2 spikes di attivit elettrica che si verificano a raffica e che diventano sincronizzate al parto( un
solo spike che inizia la contrazione: multipli spike occorrono per mantenere la forza di contrazione. Con la
progressione del travaglio lattivit elettrica diviene pi coordinata e aumenta in ampiezza e durata. Pi sono
frequenti i potenziali di azione pi freq saranno le contrazioni, la durata del potenziale corrisponde alla
dutrata della contrazione ed il numero di spike corrisponde alla forza di contrazione. Le cellule miometrali
non hanno la capacit di generare un potenziale (essere pacemaker). Le contrazioni sono coordinate tramite
giunzioni gap a bassa resistenza che conducono il potenziale di azione tra le cellule e questo determinante
per lefficacia della contrazione. Normalmente le cell muscolari sono separate tra loro, mentre le giunzioni
gap sono dei canali di comunicazione intercellulare che conducono la corrente ionica scambiano secondi
messaggeri tra il citoplasma di cellule adiacenti.Le proteine delle gap giunzioni sono chiamate connessine e
quella espressa nellutero la connessina 43. C43 aumentano al termine e il massimo dellespressione si ha
in travaglio.Le connessine formano un poro creano simmetriche aperture che contiene dei canali multipli;
ogni canale composto da una struttura esametrica formata da 6 connessine. Questi pori sono separati da uno
stretta gap per iul traporto di metabolitie ioni. Questi possono essere aperti o chiusi per consentire la
comunicazione intercellulare. Laumento della permeabilit attraverso queste giunzioni aumenta la sincronia
delle contrazioni ele rende pi efficaci.Il num e la dimensione delle gap raggiungendo il numdi 1000per cell
in tarda gestazione .Declinano rapidamente 24h dopo il parto e non sono pres nel miometrio non gravido.Gli
estrogeni stimolano la formazione di gap tramite la sintesi di connessine: un modo con cui il progesterone
pu indurre quiescenza il blocco della sintesi di connessine. La riduzionedelal presenza di gap
compromette lefficacia dellossitocina.Le gap possono essere disaccoppiate da un incremento di camp che
previene contrazioni coordinate

PARTO
Il travaglio un fenomeno che dipende da complicate interazione tra madre e feto. Linizio del
travaglio controllato dal genoma fetale attraverso pathway di segnalazione endocrine e meccanica.
Lupregolazione dellasse fetale critica per il controllo del tempo delparto. I tempi della
maturazione dellasse fetale impostata dopo limpianto per cui stress vari possono alterarne
itempi. Il pathway endocrino opera primariamente tra feto e placenta. Un aumento nellespressione
di geni fetalie laumento di CHR determina un incremento di cortisolo e di DHEAS. Il cortisolo
stimola ulteriormente CHR placentare. Dheas determina un incremento di estrogeni dalla placenta.
Cos avviene il ritiro del progesterone che provoca una alterazione locale nel rapporto prog/estrog
Gli estrogeni agiscono sulla sintesi di PG per promuovere lulteriore secrezione di CHR placentare
up tregolando le prote CAPs per iniziare la formazione di Gap, laumento della produz di PGF2alfa,
possibili rec per lossitocina e linizio delesprresione della catena leggera della miosina MCLK.
Laumento di cortisolo up regola la prostaglandina sintasi che aumenta il rilascio di PGE2 e PGF2a
dalle cellule delamnion corion e decidua. Le PG aumentanola secr di CHR dalla placenta.Il
pathway meccanico stimolato dalla crescita uterina lutero stecciato det lespress dei geni CAP
che aumentano la contrattilit e la responsivit
ORMONE DI RILASCIO DELLA CORTICOTROPINA
un neuro peptide prodotto dallipotalamo e poi dalla placenta e miometrio. IlCHR placentare la
fonte maggiore di CHR durante la grav con elevati aumenti ritrovati prima dellinnesco del
travaglio sia nella madre che nel feto. Aumenta da 50-100 volte nelle ultime 6-8 settimane di
gravidanza parall allincrem di cortisolo. Chr prodotto anche da decidua,chorion e amnion mentre
i suoi rec sono stati trovati in miometrio,placenta,decidua,membrane fetali,Le azioni di CHR sono
accoppiati a protG.Durante las gravidanza il CHR inibisce PGE2aumentando il camp e up regola la
NO sintetasi. CHR ha un ruolo imp per la crescita del trofoblasto, rimodellamento deltessutotramite
le metalloproteasi, la funz immune e il controllo del tono vasomotorio della placenta. Il CHR
placentare avvia ilpartoinducendo la produzione di cortisolo fetale tramite un feedback positivo con
la placenta che stimola lulteriore prod di CHR che aumenta la contrattilit.Laumento di cortisolo
stimola laproduzdi PG dalle membrane fetali e laum di DHEAS stimola la prod di estrogeni. Gli
estrogeni inducono la formaz di cap eil rilascio di ossitocina e il MMP-9 serve per la rottura delle
,membrane e per la separazione della placenta. Durante la grav protegge il miometrio dalle
contrazione pi tardi invece inizia la risposta contrattile risp a PGE2,pgf2a e osssitocina. ASumenta
nella madre intorno alla 35 sett ma prima molto CHR neutralizzato dalla proteina che lega CHR
prodotta dal fegato,decidua,placenta,amnion e corion i livelli diminuiscono del 50% nelle ultime 6
sett. Laumentodi CHR stimola la produz dei rec di PG,PG rilascio ee cortisolo fetale. Laumento di
cortisolo fetale stimola la pgh sintasi 2ediminuisce il loro catabolismo diminuendo la deidrogenasi.
Sono al max alla fine del travaglio e torna normale a24h dal parto.iIl CHR coinvolto nellaumento
di estradiolo da parte della placenta e la proddi glucocorticoidi fetal.iil chr rilascia ACTH che
induce la produz di glucorticoidi come DHEAS e cortisolo. DHEAS serve come substrato per la
placenta per produrre estrogeni in particolare estriolo. Il cortisolo stimola anche la maturazione dei
polmoni fetali e la produzione di CHR placentare in contrastoal contrario di quanto avviene
nellipotalamo dove ha un effetto inibitorio. Nella placenta i glucorticoidi stimolano i rec CHr e
aumentano la prod di CHR