Universidade Estadual de Campinas

Faculdade de Odontologia de Piracicaba

Departamento de Diagnóstico Oral
- Disciplina de Microbiologia e Imunologia -

Roteiro da Aula 6 de Imunologia:

RCT e MHC - Resposta imune adaptativa (específica)
Profa. Dra. Renata de Oliveira Mattos-Graner

1. As células B como as células T possuem receptores de superfície específicos para os antígenos.

1.1. Comparação dos receptores de superfície das célula T e B:

B T

Receptor de célula B Receptor de célula T

I l b li (I )
(Imunoglobulina - IgG) (RCT)

1.1.1. Diferenças entre os receptores de antígenos de células B e T:

Célula B Célula T
Ig RCT, também glicoproteína
será secretada após ativação (anticorpo) não é secretado
liga-se a Ag apresentados em complexos com
liga-se a Ag livres
MHC I/II
Diferenças estruturais Diferenças estruturais

1.1.2. Semelhanças entre os receptores de antígenos de células B e T:

Ambos possuem:
• Regiões de ligação de antígenos (variáveis)
• Regiões constantes
• Região transmembrana (envio de sinais para o interior da célula)
Ambos são:
• Altamente específicos – o seu sítio de ligação de antígeno apresenta alta diversidade em um
indivíduo

1
 • Codificados por vários genes, os quais sofrem rearranjos e/ou mutações somáticas durante a
diferenciação de linfócitos.

1.2. Estrutura do RTC (vide roteiro da aula 5):

2. As diferentes populações de linfócitos T reconhecem Ag em classes distintas de MHC:

• Células T citotóxicas: reconhecem antígenos em associação com proteínas MHC de classe I
na superfície de qualquer célula infectada do hospedeiro;
• Células T auxiliares: reconhecem antígenos em associação com proteínas MHC de classe II,
na superfície de CAA.
• Antígeno ligado à molécula MHC de classe I: é processado no citoplasma da célula alvo;
• Antígeno ligado à molécula MHC de classe II: é originado de antígenos extracelulares
fagocitados ou endocitados por CAA e processado em fagolisossomos / vesículas da CAA.

O reconhecimento de complexos Ag-MHC pelos linfócitos T depende de co-receptores

proteína CD8 MHC I célula apresentador de Ag

β2-microglobulina
CD8 CD4

antígeno
RCT célula infectada
parte parte não
polimórfica polimórfica
receptor de
célula T

Ta célula Tc célula Ta
Ambos CD4 e CD8 se ligam à parte não variável da molécula
de MHC, na qual o RCT está comprometido, sendo importantes
proteína CD4 CAA no processo de ativação da célula.
MHC II

• CD4: expressos pelas células T auxiliares reconhecem moléculas MHC de classe II

• CD8: expressos pelas células T citotóxicas reconhecem moléculas MHC de classe I

2
3. MHC:
• moléculas codificadas por um complexo de genes chamado complexo principal de
histocompatibilidade (ver roteiro da aula 5).

3.1. Estruturas das moléculas MHC de classe I e II :

fenda de ligação
fenda de ligação ao peptídeo
ao peptídeo
β1 α1
α2 α1

β2 α2
α3 β 2 -microglobulina

MHC classe I MHC classe II

• MHC de classe I: 1 cadeia α (domínios α1, α2 e α3) ligada não covalentemente a uma β2-
microglobulina.
• MHC de classe II: 2 cadeias α (domínios α1 e α2) e β (domínio β1 e β2).
• Ambas as moléculas MHC ancoradas na superfície celular para apresentação do antígeno.
• Estima-se que cada molécula MHC possa apresentar inúmeros antígenos distintos na
superfície celular.

3.2. Múltiplos genes codificam MHC I e MHC II: complexo HLA:

a) Genes HLA, presentes no cromossomo 6, são estáveis: não sofrem rearranjos (≠de RCT/Ig).
b) Polimorfismo genético: variações dos genes HLA na população (isotipos).
1. MHC de classe I: genes A, B, e C
2. MHC de classe II: genes DP, DQ e DR
• Cada indivíduo expressa ambos os alelos (alótipos)
• Indivíduo heterozigoto: 6 alotipos distintos de cada classe de MHC
c) gene das β2- microglobulina: cromossomo 5
d) A expressão dos alelos MHC é co-dominante.

3
3.3. Polimorismos de MHC:
• Cada isoforma de MHC é capaz de reconhecer um conjunto de peptídeos característicos.
• O polimorfismo do MHC é maior nas áreas de interação com o antígenos
• As variações dos MHC casse I e II podem influenciar na susceptibilidade a doenças: afinidade
MHC a grupos de Ag.
Ex.: Maior resistência à malária severa: em indivíduos com alótipo HLA-B*5301
• Há diferentes tipos de alelos MHC I/II:
a) amplamente distribuídos,
b) restritos a pessoas de determinada região geográfica

3.4. Diversidade de MHC se deve:

• Polimorfismo entre indivíduos + poligenia (3 genes para cada classe de MHC)
• Dificuldade de obtenção de doadores compatíveis para transplante de órgãos

3.5. Tipagem de HLA:

• Combinação de alelos HLA classe I/II: tipo HLA do indivíduo
Normalmente: 6 alótipos MHC I
6 alótipos MHC II
12 alótipos

• Seleção de doadores de órgãos:

1o) potenciais doadores: irmãos (1/4 c/ HLA idênticos – família c/ 4 haplotipos)
2o) registro de milhões de doadores com tipagem HLA (banco de dados)

3.5. Restrição de MHC

Um linfócito T que reconhece um antígeno ligado a um alotipo MHC dificilmente reconhece
o mesmo antígeno ligado a outro alotipo MHC.

vírus MHC IB

Tc Tc

M HC IB
destruição da célula infectada

Tc
não acontece nada

MHC IC

Tc
4
 citocinas

Bactéria
MHC II B Ativação e produção de citocinas
que ativam outras células de defesa
Ta

MHC II B
Ta Não acontece nada

MHC II C

Ta

3.6. MHC na superfície celular: sempre ligado a um antígeno/peptídeo:

3.6.1. Formação de complexo antígeno:MHC
a) processamento do antígeno: intracelular e/ou endocitado/fagocitado
b) apresentação do antígeno: via MHC classe I ou via MHC classe II

3.6.1.1. MHC de classe I

M H C d e c la s s e I

A n tíg e n o
in tra c e lu la r

P ro c e s s a m e n to d e
a n tíg e n o a
p e p tíd e o s n o
p ro te a s s o m o
tra n s p o rte d e
p e p tíd e o a o re tíc u lo
e n d o p la s m á tic o

lig a ç ã o d e
p e p tíd e o p e lo
MHC I

M H C I a p re s e n ta
p e p tíd e o n a s u p e rfíc ie
d a c é lu la

• Moléculas de MHC I não deixam o RE se não ligadas ao antígeno

• Na ausência de infecção: molécula MHC I ligada a proteínas próprias
⇓
Não provocam resposta imune: TOLERÂNCIA

5
3.6.1.2. MHC de classe II

MHC de classe II
Antígeno
extracelular

produção de
peptídeo no
fagolisossomo

ligação de
peptídeo pelo
MHC II

MHC II
na vesícula

MHC II apresenta
peptídeo na
superfície da célula

3.7. Desenvolvimento e triagem de células T:

• Estágios de maturação
- seleção positiva: células T que se ligam a complexos MHC próprio:peptídeo próprio sobrevivem
- seleção negativa: células T que se ligam a complexos MHC próprio:peptídeo próprio com alta
afinidade, são eliminadas
• Diferenciação em células efetoras (Ta1/2, Tc): ocorre após o reconhecimento de Ag+MHC

6
 A maioria das células T geradas no timo não são utilizadas, devido aos processos de seleção
positiva e negativa.
3.7.1. Fases de desenvolvimento de células T, no Timo:

região
subcapsular

timócitos duplo negativos

imaturos (CD4 - CD8 -)
célula epitelial cortical
córtex (MHCI e MHCII)
seleção positiva : RCT ↔ MHC:Ag
timócitos duplo positivos fraca

junção imaturos (CD4 + CD8 +)

cortico -medular célula dendrítica ou
macrófago
(MHCI e MHCII)
seleção negativa : RCT ↔ MHC:Ag
timócitos maduros monopositivos forte
medula (CD4 + ou CD8 +) Célula epitelial

Marcrófago

Seleção positiva: Os RCTs na superfície dos timócitos interagem com moléculas MHC das células
epiteliais do córtex tímico. As células que não são selecionadas são induzidas à apoptose (morte
celular programada) e são fagocitadas por macrófagos.
Seleção negativa: Os RCTs, por causa de seu contato com auto-antígenos apresentados que se
ligarem com alta afinidade a complexos proteínas próprias + MHC, são eliminados. Isto evita o
ataque dos linfócitos T à componentes do próprio organismo.
Células T maduras selecionadas expressarão ou CD4 ou CD8 (monopositivas): são auto-
restritas e auto-tolerantes e cada uma com um RCT específico.

3.8. A resposta de células T é personalizada:

• Em resposta a um mesmo microrganismo:
a) Diferentes peptídeos serão apresentados por indivíduo;
b) Presença de diferentes RTC;
c) Diferente repertório de células T (MHC restritas) atuarão.
Isto explica a variação na susceptibilidade a um mesmo agente infeccioso, observado entre
indivíduos.

4. Transplante de medula:
• A seleção positiva de linfócitos T no Timo influencia na escolha de doadores para transplante
de medula.
• Requisito: receptor / doador: mínimo de 1 alótipo MHC I e 1 MHC II em comum

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Etapas:
a) a medula do receptor é destruída;
b) enxerto de medula do doador com células tronco;
c) as células T do doador são selecionadas positivamente por complexos Ag próprio+MHC do
receptor.

4.1. Eventos desencadeados quando Doador/Receptor possuem alotipos MHC distintos:

timócitos e CAA células T restritas ao células T restritas não

derivados do doador não MHC do receptor reconhecem MHC
compartilham alotipos expressos pelas CAA
MHC com o receptor (alotipo do doador)

4.2. Eventos desencadeados quando Doador/Receptor possuem alguns alotipos MHC

compartilhados:

timócitos derivados do células T restritas ao As células T restritas

doador compartilham MHC do receptor ao MHC igual ao do
alotipos MHC com o receptor reconhecem
receptor Ag apresentados nas CAA

5. Diferenças entre MHC e RCT/Ig:

• Diversidade MHC entre indivíduos (polimorfismo/poligenia)
• MHC na superfície celular: sempre ligado a peptídeos (Ag) processados
• Restrição de MHC
a) Seleção positiva de células T : restrita aos alotipos MHC próprios
b) Seleção negativa de células T: elimina células auto-reativas (tolerância)

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Referências Bibliográficas
1. ROITT, Ivan; BROSTOFF, Jonathan; MALE, David. Imunologia, 5a edição - Capítulos 9, 10
e 11 (p. 107-153)
2. ALBERTS, Bruce; et al. Biologia Molecular da Célula, 3a edição - Capítulo 23, p. 1195 –
1251.
3. PARHAM, Peter. O Sistema Imune – Capítulos 3 e 6, p. 55-83; 129-157.