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Universidade Estadual de Campinas

Faculdade de Odontologia de Piracicaba


Departamento de Diagnóstico Oral
- Disciplina de Microbiologia e Imunologia -

Roteiro da aula 10 de Imunologia:


Hipersensibilidade (Tipo III e Tipo IV)
Profa Dra. Renata de O. Mattos-Graner

1. Hipersensibilidade tipo III – hipersensibilidade mediada por complexos imunes.

∙ Os complexos imunes são formados pela ligação de Ac ao Ag específico. A classe de Ac mais


envolvida nas reações por complexos imunes é a IgG (vide roteiro da 3a aula; antígeno/anticorpo).
Os complexos imunes são removidos pelo sistema fagocítico mononuclear após a ativação do
complemento (vide roteiro, aula 8; sistema complemento). Porém, os complexos imunes pequenos
e em maior quantidade podem permanecer no organismo e depositarem-se em tecidos e órgãos,
causando reações de hipersensibilidade. O dano mediado pelo complemento e pelas células efetoras
é conhecido com reação de hipersensibilidade tipo III.
∙ Células efetoras: células com receptores Fc (Ac) e complemento.
∙ Os imunocomplexos variam de tamanho. Este tamanho depende do número de epítopos dos Ag e
da concentração Ag/Ac.
∙ Os complexos imunes maiores são facilmente removidos da circulação, porém os menores são
pouco eficientes em fixar o complemento; circulam no sangue e depositam-se nas paredes dos vasos
sanguíneos (vide slide da aula).

Complexos imunes de diferentes tamanhos são formados durante o curso de uma resposta imune:

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1.1. Mecanismos da reação de hipersensibilidade tipo III:

A formação de complexos imunes (Ag + Ac) desencadeia uma ampla variedade de processos inflamatórios. Os complexos imunes
fixam o complemento (via clássica) originando fragmentos C3a e C5a (anafilotoxinas) (vide roteiro 8). Complexos imunes também
estimulam a liberação de mediadores da inflamação (ex. histamina) através das porções Fc da IgG formadora do complexo imune que
interagem com receptores de plaquetas, basófilos, mastócitos e outros leucócitos. Da mesma forma, os macrófagos são estimulados a
liberar citocinas inflamatórias (TNFα e IL-1).
As aminas vasoativas liberadas (ex. histamina) promoverão retração de células endoteliais (aumento da permeabilidade vascular)
permitindo a deposição dos complexos imunes nas paredes dos vasos. Reações inflamatórias são desencadeadas nos locais da
deposição dos complexos imunes lesando a parede dos vasos sanguíneos.

1.2. As reações de hipersensibilidade tipo III podem ser desencadeadas em locais específicos ou
pode ser generalizada (quando complexos imunes se disseminam pela circulação).

Forma localizada - exemplo – reação de Arthus

∙ A reação de hipersensibilidade tipo III pode ser induzida experimentalmente na pele, pela
injeção subcutânea do antígeno (reação de Arthus):
a) A IgG específica ao antígeno injetado difunde-se do sangue para o tecido conjuntivo no local da
injeção, combinando-se com o antígeno: formação de complexos imunes.
∙ Os complexos imunes ativam o complemento (C5a, C3a e C4a são liberados), criando uma
reação inflamatória, que atrai leucócitos e anticorpos para o local da injeção. C5a também induz a
degranulação dos mastócitos.
∙ Os receptores de Fc e de complemento (CR) dos leucócitos se ligam a complexos marcados pelo
complemento, ativando as células de defesa e propagando ainda mais a reação inflamatória local.
As plaquetas acumulam-se nos capilares, ocluindo e rompendo os vasos: eritema localizado (sem
margem definida) e edema duro, mas desaparecem em um dia quando os complexos imunes são
removidos pelas células fagocíticas (veja a figura).

reação de Arthus

1.3. A forma sistêmica – exemplo: doença do sôro:


∙ a doença sistêmica causada por complexos imunes pode seguir à administração de grandes
quantidades de antígenos solúveis.
∙ Ex. a administração de sôro animal (cavalo) imunizado com bactérias ou com suas toxinas era
utilizado para tratamento de infecções bacterianas como difteria, tétano e escarlatina. Reações
colaterais deste tratamento incluem calafrios, exantema, artrite, vasculite e glomerulonefrite. Isto
ocorre devido à deposição de complexos imunes nos tecidos, pela produção de anticorpos contra as
diversas proteínas estranhas do sôro animal. Com a alta concentração de complexos imunes, ocorre
ativação do sistema complemento, liberação de aminas vasoativas (histamina) e reação inflamatória.
A agregação plaquetária levará a formação de microtrombos nas paredes dos vasos.
· As reações inflamatórias desaparecem quando os complexos imunes são eliminados, porém
podem ocorrer respostas imunes subsequentes se novas doses de antígeno forem administradas.

Início da reação quando da formação Deposição de complexos imunes nos


do complexo imune (Ag + Ac). vasos sanguíneos pequenos, ativando o
Aumento da permeabilidade vascular. complemento e os fagócitos.
Fig. 25.5, p. 33, Roitt, 5a Ed., 1999.

1.4. Fatores associados ao acúmulo de complexos imunes (hipersensibilidade tipo III):


∙ fatores associados à exposição constante ao mesmo antígeno como:
¾ infecção persistente
¾ auto-imunidade
¾ falha na remoção de complexos imunes da circulação (deficiência do complemento).

Remoção dos complexos imunes:


Os complexos imunes são removidos da circulação pelo sistema fagocítico mononuclear no baço e fígado
(vide roteiro - aula 2)

∙ Os complexos imunes são ligados aos eritrócitos através de receptores fixados aos complexos
imunes (ativação do complemento). Estes eritrócitos carregam os complexos imunes para serem
destruídos por fagócitos do baço e fígado (vide esquema acima).

Função do complemento no processamento de complexos imunes:

- Fixa C3b ao complexo imune favorecendo a fagocitose (receptores para C3b em fagócitos) e remoção de
complexos solúveis no sangue (através de receptores para C3b dos eritrócitos).
- Solubiliza os complexos imunes nos tecidos.
- Facilita o reconhecimento de Ag por outras CAA (ex. linfócitos B).
(vide principais funções do complemento no roteiro 8)
∙ Deficiência do sistema complemento: prejudica a ligação dos complexos imunes aos eritrócitos
(baixa remoção dos complexos). Assim, há remoção ineficiente dos complexos imunes no baço e
fígado.
∙ A ligação deficiente de complexos imunes aos eritrócitos também favorece o contato destes
complexos com a parede dos vasos e maiores chances de acúmulo nestes locais (vide figura 25.12 –
Roitt, 5a ed., 1999. p. 334).

1.5. Diferentes manifestações de hipersensibilidade tipo III podem ocorrer dependendo dos locais
de exposição ao Ag:
ex. inalação de Ag que estimulam a produção de IgG → pulmão de fazendeiro ou outras doenças
respiratórias ocupacionais.
- Reação subcutânea: reação de Arthus
- Exposição ao Ag pela corrente sanguínea (intra venosa): vasculite, nefrite e artrite.

1.6 Por que diferentes locais são atingidos em cada tipo de hipersensibilidade tipo III ?
A disseminação de Ag pela corrente sanguínea pode promover acúmulo de complexos imunes em
diferentes locais.
• Fatores que influenciam no local de deposição de complexos imunes:
- diferentes vias de exposição aos antígenos;
- locais de maior pressão/turbulência sanguínea (ex. capilares dos glomérulos renais e áreas de
bifurcação das artérias);
- afinidade dos complexos imunes por tecidos específicos;
- algumas doenças auto-imunes geram complexos imunes em locais específicos (ex. artrite
reumatóide).

1.7 Exemplo de hipersensibilidade tipo III em doenças ocupacionais como o pulmão de fazendeiro:
• o alérgeno (Ag) é constantemente inalado. Há produção de IgG específica e complexos imunes são
formados (Ag + Ac especifico),
• ocorre a deposição dos complexos imunes nos alvéolos pulmonares.
• as reações inflamatórias locais são iniciadas como descrito anteriormente (ítem 2) .

2. Hipersensibilidade tipo IV – é denominada tardia (manifesta-se dias após exposição aos Ag).
São mediadas por linfócitos T (Ta1 ou Ta2 ou Tc).

2.1. Mecanismo da hipersensibilidade tipo IV – as células T responsáveis pela resposta tardia


sofrem expansão clonal prévia (vide roteiro da aula 5) em encontro prévio com o Ag (apresentado
por células dendríticas ou outra CAA). Em uma exposição subsequente ao mesmo Ag, estes serão
novamente apresentados por macrófagos ou outras células dendríticas (ex. células de Languehans),
ativando linfócitos T com receptores específicos os quais atingem o local pela circulação. Este
encontro é demorado visto que sinais inflamatórios (favorecedores da migração de leucócitos para o
local) ainda não estão presentes. Após o reconhecimento pela célula T, esta é ativada, diferencia-se
em célula efetora (ex. Ta1) e secreta citocinas que ativarão o processo inflamatório. A principal
linhagem de células T envolvidas são as Ta1, as quais ativam fagócitos.
• Diversas citocinas podem ser liberadas pelos linfócitos Ta1:
- quimiocinas: atração de macrófagos;
- INFγ: estimulam a produção de moléculas de adesão de leucócitos pelas células endoteliais aos
vasos saguíneos; ativa macrófagos, indução de mediadores da inflamação.
- TNFα e TNFβ: moléculas de adesão a fagócitos à parede do vaso sanguíneo, indução de
mediadores da inflamação e destruição tecidual.
- IL-3/GM-CSF:estimulam a produção de monócitos na medula óssea.

2.2. Exemplos de hipersensibilidade tipo IV:

a) hipersensibilidade por picadas de inseto, teste da tuberculina e outros testes para diagnóstico de
infecção/vacinação prévia.
antígenos envolvidos: proteínas dos agentes infecciosos (ex. tuberculina – proteínas do
mycobacterium tuberculosis).
sinais clínicos: inchaço local (pele), eritema, endurecimento, infiltrado celular e dermatite.
b) hipersensibilidade de contato com proteínas pequenas (haptenos), íons de metal (Ni, cromo).
sinais clínicos: inchaço local (pele), eritema, vesículas, abcessos intraepiteliais.
c) enteropatias por ingestão de alimentos
antígenos envolvidos: ex. glúten
sinais clínicos: atrofia do epitélio viloso do intestino delgado e deficiência de absorção

• Variantes da hipersensibilidade tardia (tipo IV)

Reação tardia Tempo de reação máxima


(pico)
dermatite de contato 48-72 horas
teste da tuberculina 48-72 horas
granulomatosa 21-28 dias

A) hipersensibilidade de contato: caracteriza-se por uma reação eczematosa da pele na área de contato
com o alérgeno. Alérgenos frequentes: níquel, cromo, aceleradores de borracha.

- Em contatos primários da pele com os alérgenos,


células dendríticas epiteliais da pele (células de
Langerhans) endocitam o antígeno, migram para os
linfonodos mais próximos e apresentam os antígenos
para células T através de MHCII, gerando células T de
memória específica.
Exposição subsequente
- Em exposições subsequentes, os linfócitos T
específicos atingem a região de exposição e são
ativados após interação com outras células locais
(macrófagos).
- Os linfócitos ativados diferenciam-se em Ta1 e
secretam citocinas que ativam macrófagos e
iniciam-se os eventos da inflamação.

B) hipersensibilidade tipo IV - variante tipo tuberculina: baseada na observação


• teste de tuberculina: quando positivo indica exposição prévia ao bacilo da tuberculose por
infecção ou vacinação. Caracteriza-se pela reação cutânea eritematosa firme na área de injeção de
Ag derivados do M. tuberculosis (tuberculina).
testes semelhantes são usados para identificação de pacientes com infecção prévia a outros
microrganismos. Ex. antígenos do M. leprae e Leishmania trópica (protozoário)

C) hipersensibilidade tipo IV – variante granulomatosa: É a de maior importância clínica.


Resulta da persistência de microrganismos infecciosos resistentes à fagocitose ou outras partículas de
difícil destruição pelos fagócitos (ex. sílica).
• Células de defesa característica do granuloma: células epitelióides (macrófagos grandes e achatados)
células gigantes (fusão de vários macrófagos)
Mecanismos:

Em infecções persistentes há ativação frequente de linfócitos Ta1 os quais produzem citocinas que
ativam os macrófagos (principalmente TNF e INFγ). Como os macrófagos não conseguem eliminar o
patógeno (ou Ag persistente), há um aumento nos níveis de citocinas ativadoras de macrófago (TNF e
INFγ) com o aumento de Ta. Estas citocinas acumuladas promovem a fusão de vários macrófagos,
formando as células gigantes (multinucleadas). Desenvolvem-se também macrófagos de tamanho
aumentado e com formato semelhante às células epiteliais. Estes macrófagos são por isto denominados
células epitelióides.
Os granulomas são formados e promovem o “isolamento” dos Ag persistentes do restante do
organismo.

• as citocinas INFγ e TNFs são importantes para a formação de granulomas. O bloqueio destas citocinas
em experimentos com animais prejudica a formação de granulomas em resposta aos agentes infecciosos
resistentes à fagocitose (ex. Mycobacterium tuberculosis) e os animais morrem devido à disseminação do
agente infecioso no organismo.
• Características histológicas do granuloma: um granuloma imunológico caracteriza-se pela presença de
células epitelióides e células gigantes (macrófagos fusionados) próximas aos Ag persistentes. Esta área é
circundada por infiltrado de linfócitos. Pode haver também uma fibrose (deposição de fibras colágenas
envolvendo o granuloma), causada pela proliferação de fibroblastos e pelo aumento da síntese de colágeno.

• Patologias com manifestações da inflamação granulomatosa:


- infecções específicas: micobactérias, Treponema pallidum (sífilis), fungos, parasitas (ex.
Schistosoma);
- corpo estranho: exógeno: sílica, poeira, talco, silicone, material de sutura.
endógeno: osso necrótico, cristais de queratina, tecido adiposo, ácido úrico.
- drogas: hepatite por drogas
- desconhecido: sarcoidose

Bibliografia:
Parham, P. O sistema Imune.
1a edição. Editora Artmed, 2001.
cap. 10 (p.269-297).
Roitt, I.; Brostoff, J.; Male, D. Imunologia
5a Edição. Editora Manole Ltda.
Cap. 25 (p. 329-340) ; Cap. 26 (p. 341-352)

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