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Complexos imunes de diferentes tamanhos são formados durante o curso de uma resposta imune:
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1.1. Mecanismos da reação de hipersensibilidade tipo III:
A formação de complexos imunes (Ag + Ac) desencadeia uma ampla variedade de processos inflamatórios. Os complexos imunes
fixam o complemento (via clássica) originando fragmentos C3a e C5a (anafilotoxinas) (vide roteiro 8). Complexos imunes também
estimulam a liberação de mediadores da inflamação (ex. histamina) através das porções Fc da IgG formadora do complexo imune que
interagem com receptores de plaquetas, basófilos, mastócitos e outros leucócitos. Da mesma forma, os macrófagos são estimulados a
liberar citocinas inflamatórias (TNFα e IL-1).
As aminas vasoativas liberadas (ex. histamina) promoverão retração de células endoteliais (aumento da permeabilidade vascular)
permitindo a deposição dos complexos imunes nas paredes dos vasos. Reações inflamatórias são desencadeadas nos locais da
deposição dos complexos imunes lesando a parede dos vasos sanguíneos.
1.2. As reações de hipersensibilidade tipo III podem ser desencadeadas em locais específicos ou
pode ser generalizada (quando complexos imunes se disseminam pela circulação).
∙ A reação de hipersensibilidade tipo III pode ser induzida experimentalmente na pele, pela
injeção subcutânea do antígeno (reação de Arthus):
a) A IgG específica ao antígeno injetado difunde-se do sangue para o tecido conjuntivo no local da
injeção, combinando-se com o antígeno: formação de complexos imunes.
∙ Os complexos imunes ativam o complemento (C5a, C3a e C4a são liberados), criando uma
reação inflamatória, que atrai leucócitos e anticorpos para o local da injeção. C5a também induz a
degranulação dos mastócitos.
∙ Os receptores de Fc e de complemento (CR) dos leucócitos se ligam a complexos marcados pelo
complemento, ativando as células de defesa e propagando ainda mais a reação inflamatória local.
As plaquetas acumulam-se nos capilares, ocluindo e rompendo os vasos: eritema localizado (sem
margem definida) e edema duro, mas desaparecem em um dia quando os complexos imunes são
removidos pelas células fagocíticas (veja a figura).
reação de Arthus
∙ Os complexos imunes são ligados aos eritrócitos através de receptores fixados aos complexos
imunes (ativação do complemento). Estes eritrócitos carregam os complexos imunes para serem
destruídos por fagócitos do baço e fígado (vide esquema acima).
- Fixa C3b ao complexo imune favorecendo a fagocitose (receptores para C3b em fagócitos) e remoção de
complexos solúveis no sangue (através de receptores para C3b dos eritrócitos).
- Solubiliza os complexos imunes nos tecidos.
- Facilita o reconhecimento de Ag por outras CAA (ex. linfócitos B).
(vide principais funções do complemento no roteiro 8)
∙ Deficiência do sistema complemento: prejudica a ligação dos complexos imunes aos eritrócitos
(baixa remoção dos complexos). Assim, há remoção ineficiente dos complexos imunes no baço e
fígado.
∙ A ligação deficiente de complexos imunes aos eritrócitos também favorece o contato destes
complexos com a parede dos vasos e maiores chances de acúmulo nestes locais (vide figura 25.12 –
Roitt, 5a ed., 1999. p. 334).
1.5. Diferentes manifestações de hipersensibilidade tipo III podem ocorrer dependendo dos locais
de exposição ao Ag:
ex. inalação de Ag que estimulam a produção de IgG → pulmão de fazendeiro ou outras doenças
respiratórias ocupacionais.
- Reação subcutânea: reação de Arthus
- Exposição ao Ag pela corrente sanguínea (intra venosa): vasculite, nefrite e artrite.
1.6 Por que diferentes locais são atingidos em cada tipo de hipersensibilidade tipo III ?
A disseminação de Ag pela corrente sanguínea pode promover acúmulo de complexos imunes em
diferentes locais.
• Fatores que influenciam no local de deposição de complexos imunes:
- diferentes vias de exposição aos antígenos;
- locais de maior pressão/turbulência sanguínea (ex. capilares dos glomérulos renais e áreas de
bifurcação das artérias);
- afinidade dos complexos imunes por tecidos específicos;
- algumas doenças auto-imunes geram complexos imunes em locais específicos (ex. artrite
reumatóide).
1.7 Exemplo de hipersensibilidade tipo III em doenças ocupacionais como o pulmão de fazendeiro:
• o alérgeno (Ag) é constantemente inalado. Há produção de IgG específica e complexos imunes são
formados (Ag + Ac especifico),
• ocorre a deposição dos complexos imunes nos alvéolos pulmonares.
• as reações inflamatórias locais são iniciadas como descrito anteriormente (ítem 2) .
2. Hipersensibilidade tipo IV – é denominada tardia (manifesta-se dias após exposição aos Ag).
São mediadas por linfócitos T (Ta1 ou Ta2 ou Tc).
a) hipersensibilidade por picadas de inseto, teste da tuberculina e outros testes para diagnóstico de
infecção/vacinação prévia.
antígenos envolvidos: proteínas dos agentes infecciosos (ex. tuberculina – proteínas do
mycobacterium tuberculosis).
sinais clínicos: inchaço local (pele), eritema, endurecimento, infiltrado celular e dermatite.
b) hipersensibilidade de contato com proteínas pequenas (haptenos), íons de metal (Ni, cromo).
sinais clínicos: inchaço local (pele), eritema, vesículas, abcessos intraepiteliais.
c) enteropatias por ingestão de alimentos
antígenos envolvidos: ex. glúten
sinais clínicos: atrofia do epitélio viloso do intestino delgado e deficiência de absorção
A) hipersensibilidade de contato: caracteriza-se por uma reação eczematosa da pele na área de contato
com o alérgeno. Alérgenos frequentes: níquel, cromo, aceleradores de borracha.
Em infecções persistentes há ativação frequente de linfócitos Ta1 os quais produzem citocinas que
ativam os macrófagos (principalmente TNF e INFγ). Como os macrófagos não conseguem eliminar o
patógeno (ou Ag persistente), há um aumento nos níveis de citocinas ativadoras de macrófago (TNF e
INFγ) com o aumento de Ta. Estas citocinas acumuladas promovem a fusão de vários macrófagos,
formando as células gigantes (multinucleadas). Desenvolvem-se também macrófagos de tamanho
aumentado e com formato semelhante às células epiteliais. Estes macrófagos são por isto denominados
células epitelióides.
Os granulomas são formados e promovem o “isolamento” dos Ag persistentes do restante do
organismo.
• as citocinas INFγ e TNFs são importantes para a formação de granulomas. O bloqueio destas citocinas
em experimentos com animais prejudica a formação de granulomas em resposta aos agentes infecciosos
resistentes à fagocitose (ex. Mycobacterium tuberculosis) e os animais morrem devido à disseminação do
agente infecioso no organismo.
• Características histológicas do granuloma: um granuloma imunológico caracteriza-se pela presença de
células epitelióides e células gigantes (macrófagos fusionados) próximas aos Ag persistentes. Esta área é
circundada por infiltrado de linfócitos. Pode haver também uma fibrose (deposição de fibras colágenas
envolvendo o granuloma), causada pela proliferação de fibroblastos e pelo aumento da síntese de colágeno.
Bibliografia:
Parham, P. O sistema Imune.
1a edição. Editora Artmed, 2001.
cap. 10 (p.269-297).
Roitt, I.; Brostoff, J.; Male, D. Imunologia
5a Edição. Editora Manole Ltda.
Cap. 25 (p. 329-340) ; Cap. 26 (p. 341-352)