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2/2/2014 Conceptos actuales en la terapia antimicrobiana contra microorganismos gramnegativos resistentes: espectro extendido -lactamasa que producen E
http://www.mayoclinicproceedings.org/article/S0025-6196(11)60160-2/fulltext 1/13
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Mayo Clinic Proceedings
Volumen 86, Nmero 3 , Pginas 250-259, marzo de 2011
Conceptos actuales en la terapia antimicrobiana contra
microorganismos gramnegativos resistentes: espectro extendido
-lactamasa que producen Enterobacteriaceae, resistentes al
carbapenem enterobacterias y Resistente a Mltiples
Medicamentos Pseudomonas aeruginosa
Souha S. Kanj , MD , Zeina A. Kanaf ani , MD
Divisin de Enf ermedades Inf ecciosas del Departamento de Medicina Interna de la Universidad Americana de Beirut Medical Center, Beirut,
Lbano
Al trmino de este artculo, los lectores deben ser capaces de (1) reconocer la carga de microorganismos gramnegativos multirresistentes en
la causa de las infecciones asociadas a la atencin de salud y su efecto en los resultados del paciente, (2) reconocer los diversos
mecanismos que conducen a la resistencia, y (3) identificar el enfoque actual y la eleccin del tratamiento emprico y dirigido en el manejo de
las infecciones por estos agentes patgenos resistentes a mltiples frmacos.
Esquema del artculo
I. Abstracto
II. MECANISMOS DE RESISTENCIA
III. EPIDEMIOLOGA
IV. Los enfoques teraputicos
A. De amplio espectro -lactamasa que producen Enterobacteriaceae
B. -Carbapenem Resistente Enterobacteriaceae
C. Paeruginosa resistente a mltiples f rmacos-
D. Prolongada Inf usin Estrategia para -lactmicos
V. CONCLUSIN
VI. Materiales CME
VII. REFERENCIAS
VIII. Derechos de autor
El desarrollo de resistencia a los antibiticos entre los patgenos gram-negativas ha sido progresiva e implacable. Los
patgenos de especial preocupacin son de espectro extendido -lactamasa de enterobacterias productoras,
carbapenem-resistentes Enterobacteriaceae y multirresistente Pseudomonas aeruginosa . Agentes clsicos utilizados para
tratar estos patgenos se han vuelto obsoletos. De los pocos medicamentos nuevos disponibles, muchos ya han
convertido en objetivos para los mecanismos bacterianos de resistencia. Esta revisin describe el enfoque actual de las
infecciones causadas por estos microorganismos resistentes y desarrolla las opciones de tratamiento disponibles.
BLEE, de amplio espectro -lactamasas , IV , por va intravenosa , KPC , Klebsiella pneumoniae carbapenemasas , MDR , multirresistente ,
MIC , concentracin mnima inhibitoria

La resistencia antimicrobiana ha estado dando forma al campo de las enfermedades infecciosas desde el descubrimiento
de la penicilina. Muchos de los avances en el desarrollo de frmacos antimicrobianos han resultado de los esfuerzos para
combatir la constante evolucin de mecanismos de resistencia que hacen los agentes existentes en desuso, lo cual
incitar a la bsqueda de nuevas molculas que prometen ser ms eficaces y ms resistente. Sin embargo, la esperanza
de una magia que todo lo abarca agente antimicrobiano ha pasado mucho tiempo, y el nmero de nuevos agentes
antimicrobianos en la lnea de desarrollo de drogas es una pequea fraccin de lo que sola ser.
En ninguna parte es el concepto de la resistencia antimicrobiana mejor retratado que con los bacilos gram-negativos, que
han demostrado ser adversarios difciles para los mdicos e investigadores por igual. De los 6 famosos patgenos
Eskape ( Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter especies, Pseudomonas
aeruginosa y Enterobacter especies) reconocidas como las amenazas emergentes ms importantes de este siglo, 4 son
bacilos gramnegativos ( K pneumoniae, Acinetobacter especies, P aeruginosa y Enterobacter . especies) 1 Esta revisin
abordar 3 tipos principales de (MDR) patgenos gramnegativos multirresistentes: espectro extendido -lactamasas
(BLEE) enterobacterias productoras, carbapenemasas enterobacterias productoras y MDR P aeruginosa . Se analizarn los
mecanismos de resistencia exhibida por estos organismos y la epidemiologa de las infecciones que causan. A
continuacin, se encuestaron existentes y emergentes enfoques teraputicos para cada tipo de organismo.
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MECANISMOS DE RESISTENCIA
Produccin de -lactamasa es el mecanismo ms comnmente encontrado de la resistencia de los patgenos
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bacterianos a los antibiticos -lactmicos. Muchas enzimas han sido descritas, ya sea codificada por los genes
cromosmicos o por genes localizados en elementos mviles, tales como plsmidos y transposones. Los sistemas de
clasificacin de -lactamasas se basan en la estructura molecular (clasificacin de Ambler) 2 o similitudes funcionales
(clasificacin de Bush-Jacoby-Medeiros) 3 ( Tabla 1 ). De espectro extendido enzimas -lactamasas inicialmente surgieron
a travs de mutaciones puntuales en los genes que codifican el TEM y SHV clsico -lactamasas, generando de esta
manera una serie de enzimas con un espectro amplio de actividad. 4 La actividad hidroltica potente de las enzimas CTX-M
contra cefotaxima ms tarde fue reconocido. A diferencia de TEM, SHV y CTX-M enzimas BLEE que se expresan
predominantemente por Enterobacteriaceae, las enzimas que hidrolizan oxacilina han sido en su mayora aisladas de P.
aeruginosa , y algunos han evolucionado para mostrar el fenotipo BLEE. En contraste con las enzimas de ESBL mediadas
por plsmidos, AmpC -lactamasas son predominantemente codificada cromosmicamente. 5 Su expresin se observa
principalmente en Enterobacter especies, Citrobacter especies, y P. aeruginosa . Aunque AmpCenzymes cromosmicas
estn generalmente mal expresaron en Escherichia coli y Klebsiella especies, enzimas plsmido mediada por AmpC
pueden conferir resistencia -lactama similar a Enterobacter asla. Otras enzimas ESBL menos comnmente encontradas
incluyen POR-1, VEB-1, y BES-1. 6
TABLA 1. Clasificacin de las -lactamasas de enzimas
Clase
Ambler
Grupo de
Bush-Jacoby-
Medeiros
Sitio de
Active
Tipo de enzima Inhibicin
por
clavulanato
Los organismos
hospedadores
Sustratos
La 2b, 2be, 2br, 2c,
2e, 2f
Serina De amplio espectro -
lactamasas (TEM, SHV)
BLEE(TEM, SHV, CTX-M)
Carbapenemasas (KPC,
GES, SME)
S, excepto
2br
Enterobacteriaceae
y no
f ermentadores
La ampicilina,
cef alotina
Penicilinas,
cef alosporinas
tercera generacin
Todos los -
lactmicos
B 3 Grupo tiol
zinc
vinculante
Carbapenemasas (VIM, IMP) No Enterobacteriaceae
y no
f ermentadores
Todos los -
lactmicos
C 1 Serina Cef amicinasas AmpC
(AmpC)
No Enterobacter
especies
Citrobacter
especies
Cef amicinas,
cef alosporinas
tercera generacin
D 2d Serina Cef amicinasas AmpC (CMY,
DHA, MOX FOX, ACC)
De amplio espectro -
lactamasas (OXA)
BLEE(OXA)
Carbapenemasas (OXA)
S Enterobacteriaceae
Enterobacteriaceae
y no
f ermentadores
Cef amicinas,
cef alosporinas
tercera generacin
Oxacilina, ampicilina,
cef alotina
Penicilinas,
cef alosporinas
tercera generacin
Todos los -
lactmicos
BLEE = espectro extendido -lactamasa; KPC = Klebsiella neumonas carbapenemasas.
Carbapenemasas son las -lactamasas, con el ms amplio espectro de actividad. Adems de hidrolizar carbapenemes,
carbapenemasas son activos contra la mayora de los otros miembros de la familia -lactama con pocas excepciones. El
impulso principal de la aparicin de carbapenemasas ha sido el uso generalizado de los carbapenems, tanto en el
tratamiento emprico y dirigido de infecciones graves, que ponen presin de seleccin sobre los patgenos bacterianos.
Sobre la base de su estructura molecular, carbapenemasas pertenecen a las clases A, B, o D de enzimas -lactamasa 7 (
Tabla 2 ). Los plsmidos tener K pneumoniae carbapenemasas (KPCS) se encuentran actualmente entre los
carbapenemasas ms frecuentes y ampliamente distribuidos. Ellos son particularmente difciles de detectar por los
laboratorios de microbiologa porque muchos aislados tienen concentraciones mnimas inhibitorias (CMI) contra imipenem
o meropenem que, aunque alto, se mantienen en el rango susceptible. 8 , 9 Se ha observado en estudios in vitro que
ertapenem puede ser el sustrato ms adecuado para la deteccin de la produccin de KPC. 8 Otros carbapenemasas
clnicamente importantes incluyen las metalo--lactamasas y las carbapenemasas oxacilina-hidrolizar. Adems de la
produccin de -lactamasa, P aeruginosa cepas pueden mostrar los mecanismos de resistencia adicionales, tales como
enzimas modificadoras de aminoglucsidos, bombas de expulsin, prdida de porinas, y varias modificaciones del sitio de
destino. 10
TABLA 2. Clasificacin de Carbapenemasas
Clase Subclase Ejemplos Sustratos Inhibicin
por
clavulanato
La NMC-Un Todos los -lactmicos S
IMI-1, IMI-2 Todos los -lactmicos
SME-1, SME-2, SME-3 Hidrlisis Variable de cef alosporinas de espectro
extendido
KPC-1, KPC-2, KPC-3, KPC-4 Todos los -lactmicos
GES-2, GES-4, GES-5, GES-6 No se hidrlisis de aztreonam; hidrlisis variable
del carbapenmicos
B B1 BcII, IMP-1, CCRA, VIM-2, SPM-1 No se hidrlisis de aztreonam No
B2 CPHA Sf h-1
B3 L1, FEZ-1, Gob-1, CAU-1
D OXA-23, OXA-24, OXA-48, OXA-50,
OXA-51, OXA-55, OXA-58, OXA-60,
OXA-62
No hidrlisis de aztreonam; hidrlisis variables de
cef alosporinas de amplio espectro y carbapenems
Variable
KPC = Klebsiella pneumoniae carbapenemasas.
EPIDEMIOLOGA
La literatura mdica est llena de estudios que ilustra el aumento global de la carga de la resistencia a los antibiticos
entre los patgenos gram-negativas. 11 , 12 Sin embargo, existen grandes diferencias regionales, lo que acenta la
necesidad de tomar en cuenta la epidemiologa local (a nivel del pas, la regin, el hospital, ya veces de la unidad
hospitalaria individual) al tomar decisiones sobre el tratamiento emprico de las infecciones graves.
El Estudio de Seguimiento de las tendencias de resistencia a los antimicrobianos recogi 6.156 cepas gram-negativas de
los pacientes con infecciones intra-abdominales en 28 pases durante 2004. La tasa global de produccin de BLEE fue del
17% entre los pneumoniae K y 10% entre las E coli aislados, con las tasas ms altas de estar en los aislados de Amrica
Latina, Oriente Medio, frica, y Asia y el ser ms bajo de Europa y Estados Unidos. 13 Estos resultados fueron confirmados
por la base de datos mundial de vigilancia tigeciclina Evaluacin y Vigilancia de Trial en 2007. 14 ms notable en la
epidemiologa de los organismos productores de BLEE es la reciente divulgacin mundial de los de tipo CTX-M -
lactamasas, 15 en particular el CTX-M -15 enzima. 16 En un estudio multinacional reciente, enzimas CTX-M fueron los ms
frecuentemente identificados BLEE, que representan el 65% del total de -lactamasas. 17
Aunque carbapenemasas cromosmicamente mediadas han sido reconocidos en los bacilos gram-negativos, que eran
en su mayora de especies especficas con un potencial limitado para la propagacin, excepto de manera clonal. 7
tendencias recientes, sin embargo, han vuelto a centrar la atencin en carbapenemasas mediadas por plsmidos como
KPC. Desde el primer informe desde Carolina del Norte a finales de 1990, 18 una multitud de estudios han descrito la
relativamente rpida aparicin de enzimas KPC. 19 Adems de algunas regiones de los Estados Unidos, los brotes
hospitalarios por KPC devengan patgenos gram-negativos tienen ha informado de Europa, 20 de Asia, 21 y Sudamrica. 22
Otros carbapenemasas que han sido asociados con brotes recientes incluyen IMP y VIM metalo--lactamasas. 7 Adems,
2009 fue testigo de la aparicin de la metalo--lactamasa de Nueva Delhi en Enterobacteriaceae, 23 que llev a la
hospitalizacin de muchos pacientes en la India y Pakistn.
Los enfoques teraputicos
Un resumen de los enfoques y retos teraputicos para 3 de los organismos gram-negativos emergentes de mayor
preocupacin sigue (vase tambin el cuadro 3 ), incluyendo un inventario de opciones antibiticas existentes para cada
organismo.
TABLA 3. Enfoque sugerido para el tratamiento de pacientes con infecciones graves por multirresistente Gram-
negativos patgenos a
Organismo El tratamiento de primera lnea Los tratamientos de segunda
lnea
La terapia emprica b
Inf eccin monomicrobiana Carbapenem
La tigeciclina (no en las inf ecciones del tracto urinario),
con o sin un agente antipseudomnica
Piperacilina-tazobactam (bajo
inculo)
La colistina
Mezcla de inf eccin gram-
positivas y gram-negativas
Agente anti-MRSA ms un carbapenem
La tigeciclina (no en las inf ecciones del tracto urinario),
con o sin un agente antipseudomnica
Anti-MRSA agente ms piperacilina-
tazobactam (bajo inculo)
Agente anti-MRSA ms colistina
Terapia Dirigida c
Enterobacterias productoras de
BLEE
Carbapenems
Piperacilina-tazobactam (bajo inculo)
La f osf omicina (f ormulacin oral para inf ecciones de las
vas urinarias simples)
La tigeciclina (no en las inf ecciones
del tracto urinario)
Fluoroquinolona
La colistina
Carbapenemasas
enterobacterias productoras
La tigeciclina
La colistina
La f osf omicina (f ormulacin
parenteral)
Resistentes a mltiples f rmacos
Pseudomonas aeruginosa
Agente antipseudomnica (entre carbapenems, utilice
doripenem o meropenem)
La colistina
La terapia de combinacin
una BLEE= espectro extendido -lactamasa; MRSA = resistente a la meticilina Staphylococcus aureus.
b patrones de susceptibilidad locales deben de ser tenidos en cuenta antes de decidir sobre el tratamiento emprico.
c Sobre la base de la cultura y de sensibilidad a los resultados disponibles.
De amplio espectro -lactamasa que producen Enterobacteriaceae
La propensin de los organismos productoras de ESBL ser concomitantemente resistentes a otras clases de antibiticos
limita en gran medida la eleccin de los antibiticos que se pueden utilizar para el tratamiento. 24 Los genes que codifican
para las enzimas de ESBL se encuentran en grandes plsmidos que pueden albergar genes de resistencia a las
fluoroquinolonas, aminoglucsidos , y trimetoprim-sulfametoxazol.
Las infecciones con patgenos productores de BLEE suelen ser sospechadas en pacientes que han recibido
recientemente antibiticos de amplio espectro, cefalosporinas de tercera generacin en particular y quinolonas. 6 Otros
factores de riesgo son la edad mayor de 60 aos, las condiciones comrbidas, hospital reciente y unidad de cuidados
intensivos, y dispositivos invasivos.
Opciones antibitico. carbapenems . carbapenems son considerados agentes de primera lnea en el tratamiento de
infecciones causadas por microorganismos productores de BLEE (imipenem a 500 mg por va intravenosa [IV] cada 6
horas hasta 1 g IV cada 8 horas en infecciones graves o meropenem en 1 g IV cada 8 horas). Sin embargo, no hay datos de
ensayos controlados aleatorios que apoyen su uso para este propsito. La mayor parte de la evidencia en vez proviene de
series de casos y estudios retrospectivos, que compilan las respuestas y los resultados de los pacientes con terapia de
carbapenem bacteriemia receptor. 25 En un estudio multinacional de 85 pacientes con productores de BLEE K.
pneumoniae bacteriemia, uso carbapenem es un predictor independiente de menor tasa de mortalidad en comparacin
con el uso de otros agentes antibiticos que exhiben actividad in vitro. 26 Esta ventaja teraputica de los carbapenemes se
ha atribuido al efecto inculo alta, as como altos CIMs de otros agentes que estn cerca de los puntos de interrupcin de
susceptibilidad. Datos ms recientes han demostrado que el ertapenem en puede ser utilizado con xito para la
bacteriemia asociada a BLEE 1 g / d. 27 Cuando dosificadas a 500 mg IV cada 8 horas, doripenem, la ms reciente adicin
a la clase carbapenem, exhibe una actividad contra productores de BLEE patgenos que es similar a la de imipenem y
meropenem. 28
La tigeciclina . La tigeciclina, el primer miembro de la clase glicilciclina de antibiticos, est aprobado por la Food and Drug
Administration de EE.UU. para el tratamiento de la piel complicadas e infecciones de piel estructura, complicadas
infecciones intra-abdominales, y la neumona adquirida en la comunidad cuando se dosifica adecuadamente (de 100 mg
dosis de carga IV seguido de 50 mg IV cada 12 horas). La tigeciclina es activa in vitro frente a enterobacterias, incluyendo
cepas productoras de BLEE. 29 datos clnicos, aunque prometedor, todava son limitados. A pesar de su excelente
actividad, uno de los factores que impiden una mayor utilizacin de tigeciclina en infecciones de BLEE asociado es el
hecho de que una gran proporcin de estas infecciones se encuentran en el tracto urinario, donde tigeciclina tiene una
penetracin limitada. 30 Aunque algunos reportes de casos han reportado un resultado favorable, la tigeciclina no es una
buena opcin para el tratamiento de infecciones del tracto urinario. Adems, debido a su distribucin tisular rpida
despus de la infusin intravenosa, se han planteado preocupaciones sobre el uso de la tigeciclina en el tratamiento de
infecciones del torrente sanguneo primarios. 30 En un estudio comparativo publicado recientemente de la tigeciclina frente
imipenemcilastatin en pacientes con neumona adquirida en el hospital, la tigeciclina fue peor en el subgrupo de pacientes
con neumona asociada a la ventilacin. 31 Es nuestra opinin que la dosis escalada debe tenerse en cuenta si la
tigeciclina se utiliza para la neumona asociada a la ventilacin con organismos resistentes a mltiples frmacos distintos
de Pseudomonas especies.
-Lactam/-Lactamase combinaciones con inhibidor . inhibidores de -lactmicos clsicos, como sulbactam, cido
clavulnico y tazobactam, tienen actividad inhibidora variable frente a enzimas BLEE 12 ( Tabla 1 ). El tazobactam, que
parece ser el ms potente de la 3, es activa contra algunos de los TEM, SHV, y enzimas CTX-M. 32 En un estudio espaol
de 11 centros, la tasa de curacin de los pacientes con cistitis tratados con amoxicilina-clavulanato fue del 93% con cepas
susceptibles productoras de BLEE y el 56% con cepas de sensibilidad intermedia y resistencia, lo que sugiere que la
amoxicilina-cido clavulnico puede ser exitosa en el tratamiento de la cistitis sencilla. 33 Los datos clnicos apoyan el uso
de piperacilina-tazobactam son de montaje. 34 Porque que alcanza concentraciones altas en el tracto urinario, piperacilina-
tazobactam puede ser utilizado con xito en el tratamiento de infecciones del tracto urinario 35 y en otras infecciones en las
que se espera que un inculo bacteriano bajo. 36 En una serie de pacientes con infecciones debido a productoras de ESBL
organismos, piperacilina-tazobactam fue utilizado con xito contra cepas sensibles procedentes de las vas urinarias, as
como otros sitios. 35 Aunque en un principio se pens que la piperacilina-tazobactam se debe evitar en infecciones graves
como bacteriemias, esta nocin est siendo desafiada por las nuevas pruebas mostrando que el uso de piperacilina-
tazobactam contra cepas sensibles a menudo resulta en un resultado favorable. 37
Las cefalosporinas . Los estudios sugieren que el uso de las cefalosporinas, incluyendo cefamicinas y cefepime, se
asocia con un peor resultado en comparacin con el uso de carbapenems, a pesar de la aparente sensibilidad in vitro. 38
Cefalosporinas por lo tanto no se recomienda en pacientes con infecciones sospechadas o confirmadas con BLEE la
produccin de organismos.
Los aminoglucsidos, fluoroquinolonas, y trimetoprim-sulfametoxazol . Las altas tasas de resistencia simultnea a
estos agentes y el potencial de aparicin de resistencias en el tratamiento a menudo se oponen a su uso para la cobertura
emprica. Algunos estudios han observado una respuesta subptima a quinolonas vs carbapenems en productoras de
BLEE aislados con susceptibilidad retenido a las quinolonas. 25 aminoglucsidos, fluoroquinolonas y trimetoprima-
sulfametoxazol se debe utilizar con precaucin en infecciones graves, incluso despus de la documentacin de la actividad
in vitro. La respuesta clnica debe ser monitorizado, y el cambio a carbapenems debe ser considerada en pacientes que no
mejoran.
La colistina . colistina se ha utilizado con xito para tratar las infecciones de BLEE asociada en algunos informes de casos.
39 , 40 En ausencia de adopt formalmente Estndares Clnicos y de Laboratorio de puntos crticos de sensibilidad de
colistina frente a enterobacterias, las pruebas de sensibilidad por E-test y de difusin en disco mtodos ha sido propuesto
recientemente. 41 uso de colistina se discute en ms detalle en la "-resistente a mltiples frmacos P. aeruginosa seccin
".
La fosfomicina . fosfomicina inhibe la sntesis de la pared celular bacteriana, mostrando as la actividad bactericida frente a
patgenos gram-positivas y gram-negativas. 42 La fosfomicina es aprobado por la Food and Drug Administration de EE.UU.
para el tratamiento de infecciones de las vas urinarias no complicadas en una dosis oral nica de 3 g . La aparicin de
resistencia en los bacilos gramnegativos ha despertado un nuevo inters en el uso de fosfomicina para tratar las
infecciones causadas por cepas MDR. Estudios in vitro han demostrado que la fosfomicina permanece activa contra
productores de BLEE E. coli y K. pneumoniae aislados. 43 La droga parece ser til en el tratamiento oral de infecciones de
BLEE asociado del tracto urinario, y de los estudios clnicos iniciales son prometedores. 44 Un formulacin intravenosa de
fosfomicina, actualmente disponible en algunos pases europeos, podra ser til en el tratamiento de infecciones
sistmicas. 45
Otros agentes . Asimismo activos in vitro contra organismos productores de BLEE son los -lactmicos temocilina 46 y
pivmecilinam, 47 el biapenem carbapenems, 48 faropenem, 49 y tomopenem, 50 y la nitrofurantona agente del tracto
urinario. 51 se necesitan ms datos para apoyar su utilizar en el entorno clnico.
-Carbapenem Resistente Enterobacteriaceae
Reconociendo expresin carbapenemasas es la clave para el manejo adecuado de las infecciones causadas por
Enterobacteriaceae resistentes a carbapenem. CIMs inusualmente elevadas a carbapenmicos deberan despertar
sospechas de un aislado carbapenem-resistentes e impedir el uso de carbapenems, incluso si los pases de renta media
no superan los puntos de corte para la resistencia. Al igual que con organismos productores de BLEE, cepas
carbapenemasas productoras son propensos a exhibir resistencia simultnea a los aminoglucsidos y las
fluoroquinolonas. 52
Opciones de antibiticos. tigeciclina . aislamientos puede mostrar sensibilidad in vitro a tigeciclina, 53 pero la experiencia
clnica con cepas resistentes a carbapenem es limitado. Una revisin reciente de Hirsch y Tam 54 recogi datos de 15
publicaciones sobre el tratamiento de 55 pacientes con infecciones relacionadas con el KPC. Un resultado favorable se
logr en 5 de 7 pacientes tratados con tigeciclina. A pesar de la tigeciclina ser uno de los agentes de primera lnea para su
uso en el ajuste de los aislados carbapenemasas producir, vale la pena sealar que los fracasos clnicos han sido
reportados en la literatura, como se ejemplifica por un breve informe por Anthony et al, 55 en la que algunos pacientes con
MDR patgenos gram-negativas, incluyendo cepas BLEE y KPC-productores, tuvieron una evolucin clnica y / o
microbiolgica negativa con tigeciclina. Adems, como se mencion anteriormente, las bacteriemias primarias y las
infecciones del tracto urinario representan un desafo para la utilizacin de tigeciclina.
La colistina . Aunque colistina conservan actividad contra carbapenemasas enterobacterias productoras en los estudios
iniciales, 56 datos ms recientes sugieren que est surgiendo la resistencia a la colistina, y los brotes de cepas
resistentes a la colistina se han reportado. 57 En la revisin de Hirsch y Tam, 54 de monoterapia con Polimixinas (n = 7) se
asoci con tasas de respuesta pobres, mientras que la terapia de combinacin (n = 11) dieron resultados ms
prometedores.
La fosfomicina . La actividad de fosfomicina se evalu contra 68 KPC-produccin de K. pneumoniae asla, 23 de los cuales
eran susceptibles a la tigeciclina y / o colistina. 58 Las tasas de sensibilidad fueron del 93% para el grupo total, 87% para el
grupo no susceptible a la tigeciclina y / o colistina, y el 83% (5 de 6 aislamientos) para el subgrupo extremadamente
resistente a los medicamentos que estaba no sensible a la tigeciclina y / o colistina. Se necesita correlacin clnica de este
estudio in vitro.
Rifampicina . estudios in vitro sugieren que la rifampicina tiene una actividad sinrgica cuando se utiliza como parte de un
rgimen de terapia de combinacin contra carbapenemasas productoras de E. coli y K. pneumoniae . 59 se necesitan ms
datos clnicos.
Agentes en desarrollo. Agentes en desarrollo incluyen nuevos inhibidores de -lactamasa con actividad contra
carbapenemasas, tales como MK-7655, 60 NXL104, 61 y 6-alkylidenepenam sulfonas, 62 y varios compuestos bis-indol, 63
el modo de accin de los cuales es Actualmente no identificado.
P aeruginosa resistente a mltiples frmacos-
A los efectos de esta revisin, se define MDR P aeruginosa como cepas que son resistentes a 2 o ms clases de
antibiticos. En los ltimos aos, el tratamiento de las infecciones causadas por P. aeruginosa se ha convertido en una
tarea difcil para los clnicos. La aparicin de resistencia a los antibiticos ha jugado un papel fundamental en la
determinacin del enfoque de los pacientes con Pseudomonas infecciones de especies. Para este enfoque es el
reconocimiento de que un retraso en el tratamiento se correlaciona con la mortalidad aument incluso cuando un paciente
se considera clnicamente estable, en el momento de la evaluacin inicial. 64 Debido a que el tratamiento de graves P
aeruginosa infecciones es frecuente emprica hasta que el organismo se asla y se lleva a cabo pruebas de sensibilidad ,
las altas tasas de resistencia aumentan la probabilidad de que la administracin de la terapia inicial inapropiada, por lo
tanto, contribuye a las altas tasas de mortalidad observadas.
Opciones antibitico. Cuando se usa en las dosis adecuadas, los siguientes agentes han mostrado actividad fiable contra
Pseudomonas aislamientos.
Antipseudomnica penicilinas . Ticarcilina debe dosificarse al 3 g IV cada 4 horas y piperacilina a 4 g IV cada 4 horas.
-Lactam/-Lactamase combinaciones con inhibidor . ticarcilina-clavulanato debe dosificarse en 3 g de ticarcilina y 0,1 g
de cido clavulnico IV cada 4 horas, y piperacilina-tazobactam debe dosificarse en 4 g de piperacilina y 0,5 g de
tazobactam IV cada 6 horas o 3 g de piperacilina y 0,375 g de tazobactam IV cada 4 horas.
Las cefalosporinas . Ceftazidima debe dosificarse a 2 g IV cada 8 horas y cefepima en 2 g IV cada 8 horas. Debido a su
buena actividad y el espectro estrecho en comparacin con los carbapenems, cefalosporinas todava se consideran
tratamientos de eleccin si el aislado es susceptible.
Monobactamas . aztreonam debe dosificarse a 2 g IV cada 8 horas. P. aeruginosa cepas que producen metalo--
lactamasas pueden ser sensibles a aztreonam, lo que demuestra la resistencia a la hidrlisis por la clase B -lactamasas
65 ( Tabla 2 ). Se necesita correlacin clnica.
Los carbapenems . Imipenem debe ser dosificado a 500 mg IV cada 6 horas hasta 1 g cada 8 horas durante las
infecciones graves, meropenem en 1 g IV cada 8 horas, y doripenem a 500 mg IV cada 8 horas. Los diversos
carbapenmicos tienen diferentes niveles de actividad contra Pseudomonas asla. Estudios in vitro han demostrado que
los PRM fueron ms bajas con doripenem, seguido de meropenem, imipenem continuacin. 66 , 67 Sin embargo,
doripenem, al igual que otros carbapenems, tiene una actividad mnima contra -metalo-lactamasas de P aeruginosa
cepas. 68 Por el contrario, imipenem se ha asociado con un mayor riesgo de seleccin de resistentes de Pseudomonas
aislados en comparacin con otros derivados del carbapenem. Si estas diferencias in vitro entre carbapenemes se
traducen en diferencias de resultados clnicos todava no se ha determinado. Los carbapenems se suelen utilizar en el
tratamiento emprico de sospechosos de Pseudomonas infecciones especies o cuando una infeccin polimicrobiana se
considera una posibilidad. En vista de su amplio espectro de actividad y el riesgo inherente a la seleccin de organismos
resistentes a mltiples frmacos, incluyendo P. aeruginosa y Acinetobacter especies, la terapia con antibiticos debe-des
intensific cuando sea posible sobre la base de los resultados del cultivo.
Las fluoroquinolonas . Ciprofloxacino debe ser dosificado a 400 mg IV cada 8 horas o 750 mg por va oral cada 12 horas, y
levofloxacino debe ser dosificado a 750 mg por va oral o IV diaria. Aunque tanto la ciprofloxacina y la levofloxacina son
activos frente a P. aeruginosa , uso de levofloxacina podra estar asociado con un mayor riesgo de aislamiento de
resistente a las quinolonas P aeruginosa que la ciprofloxacina. 69
La colistina . base de colistina debe dosificarse diariamente en el 2,5 a 5,0 mg / kg por va intramuscular o IV en 2 a 4 dosis
divididas. Las crecientes tasas de MDR Pseudomonas aislamientos clnicos han llevado a recurrir a agentes como los
Polimixinas que tuvieron por un tiempo cado en desuso debido a su perfil de efectos adversos. 70 Los estudios han
demostrado que, a pesar del riesgo de nefrotoxicidad en pacientes que recibieron la colistina, este medicamento puede
ser til como terapia de rescate cuando las opciones teraputicas se ven seriamente limitadas. 71 Ms recientemente,
segn datos compilados parecen indicar que el uso de colistina se asocia con una menor incidencia de lo esperado de
nefrotoxicidad. 72 Esto puede ser debido a una mejor gestin de fluidos y de cuidados crticos servicios. Sin embargo, la
funcin renal debe ser bien supervisado durante el tratamiento y ajustar la dosis debe realizarse en pacientes con
aclaramiento de creatinina reducido de la siguiente manera: la creatinina srica de 1,3 a 1,5 mg / dl, de 2,5 a 3,8 mg / kg IV
cada da; creatinina srica de 1.6 hasta 2.5 mg / dl, 2,5 mg / kg IV al da, y la creatinina srica de 2,6 a 4,0 mg / dl, 1,5 mg / kg
IV al da.
Cabe sealar, sin embargo, que la dosis ideal de colistina no se ha evaluado en ensayos clnicos aleatorios. 73 En un
reciente anlisis retrospectivo de 258 episodios de infecciones gram-negativas resistentes a mltiples frmacos, 68 de los
cuales fueron causadas por P. aeruginosa , las dosis diarias ms altas de colistina se asociaron independientemente con
una mejor supervivencia, independientemente del patgeno. 74 La dosis diaria promedio de colistina que se utiliz fue de
480 200 mg IV. La tasa de nefrotoxicidad en esta serie fue 10% y fue independiente de la dosis utilizada.
Otros agentes antimicrobianos . Otros agentes antimicrobianos poseen actividad frente a P. aeruginosa , pero
generalmente no se recomiendan como monoterapia debido a su alta propensin a inducir resistencia. Por lo tanto, se
utilizan sobre todo en combinacin con otros agentes antipseudomonal, como aminoglucsidos (amikacina en 5,0 a 7,5
mg / kg de peso corporal ideal IV cada 8 horas, la gentamicina y la tobramicina a 1.0-2.5 mg / kg de peso corporal ideal IV
cada 8-12 horas) y rifampicina (a 600 mg por va oral o IV una vez al da, en particular en casos de P. aeruginosa
bacteriemia refractario al tratamiento estndar). 75
Terapia combinada. El uso de la terapia combinada en Pseudomonas infecciones de especies ha sido un tema polmico
entre los especialistas en enfermedades infecciosas. Mientras que los contraargumentos incluyen los costos adicionales y
mayor riesgo de efectos adversos inherentes al uso conjunto de los agentes, los proponentes de la terapia de combinacin
citan el potencial para una eficacia sinrgica, as como el beneficio potencial de reducir el riesgo de aparicin de
resistencias. Otra razn es para asegurar un amplio espectro de actividad inicial cuando el riesgo de la MDR asla es alta
mediante el uso de frmacos con diferentes mecanismos de accin y / o la resistencia.
Los resultados de los estudios clnicos sobre el valor de la terapia combinada en el tratamiento de P. aeruginosa han sido
conflictivos. Aunque estudios anteriores mostraron que la terapia de combinacin fue ms eficaz para reducir las tasas de
mortalidad en los pacientes con Pseudomonas bacteriemia que la monoterapia, 76 estos resultados no pudieron ser
corroborados por otros autores. 77 Por lo menos 2 meta-anlisis han sido publicados sin resolver la cuestin de si la
beneficios de la terapia de combinacin son mayores que los riesgos. La primera meta-anlisis evalu 64 ensayos
aleatorios que compararon la monoterapia con -lactmicos con la terapia de combinacin (a -lactmicos y un
aminolycoside) en ms de 7.500 pacientes inmunocompetentes con infecciones graves, 426 de los cuales estaban
infectados con P. aeruginosa . 78 La terapia de combinacin no ofreci ventaja en la supervivencia, pero se asoci con un
mayor riesgo de nefrotoxicidad que era la monoterapia. Una segunda meta-anlisis evalu 17 estudios, slo 2 de los
cuales fueron ensayos aleatorios, en los pacientes con bacteriemia por gramnegativos. 79 Las tasas de mortalidad se
redujeron significativamente en la P. aeruginosa de subgrupos, pero no en la poblacin general.
Los datos de estudios in vitro y ensayos clnicos con respecto a la prevencin de la aparicin de resistencia durante el
tratamiento de P aeruginosa infecciones con la terapia de combinacin son escasos y no concluyentes. 80 Por ejemplo, un
estudio sugiere que la adicin de levofloxacino al imipenem podra obstaculizar la aparicin de resistencia. 81 En otro
estudio, la adicin de un aminoglucsido a varios antibiticos -lactmicos no alter el riesgo de seleccin de cepas
resistentes. 82
La combinacin de frmacos ms usados para Pseudomonas infecciones de especies es un aminoglucsido con un -
lactmicos. 83 En un estudio ms reciente, se utiliz la tcnica de tablero de ajedrez para ensayar la actividad sinrgica de
varias combinaciones de agentes anti-pseudomonas (ceftazidima-tobramicina, piperacilina- tazobactam-tobramicina,
imipenem-tobramicina, imipenem-isepamycin, imipenem-ciprofloxacina y ciprofloxacina-tobramicina). 84 combinaciones
Ceftazidime-tobramicina y piperacilina-tazobactam-tobramicina se asociaron con los ms altos ndices de sinergia. El
antagonismo no se observ en ninguna de las combinaciones. Adems, sobre la base de los hallazgos in vitro, se han
encontrado las siguientes combinaciones de frmacos para proporcionar una actividad mejorada contra una alta
resistencia a P. aeruginosa : una fluoroquinolona ya sea con ceftazidima o cefepima, 85 ticarcilina con tobramicina y
rifampicina, 86 polimixina B con rifampicina, 87 ceftazidima con colistina, 88 claritromicina con tobramicina, 89 y colistina con
rifampicina. 90
Estas nuevas combinaciones no son para uso de rutina y deben limitarse al tratamiento de la MDR aislados, ya que
incluyen agentes que, cuando se utiliza solo, puede estar inactivo o no es confiable para el tratamiento de Pseudomonas
infecciones de especies. Los datos clnicos que respalden el uso de estos regmenes no est disponible todava. Adems
de la tcnica de tablero de ajedrez, el E-test es otra herramienta til para la determinacin de los PRM y probar
combinaciones de antimicrobianos que pueden proporcionar a los mdicos con posibles opciones de tratamiento. Un
parmetro de la novela, el ndice de punto de interrupcin susceptible, permite una clasificacin de las combinaciones de
antimicrobianos por orden de actividad esperada. 91
El tratamiento emprico con 2 agentes antipseudomonal puede considerarse cuando el riesgo percibido de la resistencia a
los antimicrobianos es sustancial o en la configuracin de la fiebre neutropnica, sepsis grave o shock sptico o
infecciones graves como neumona, endocarditis y meningitis. Una vez que los resultados de sensibilidad estn
disponibles, el tratamiento con 1 agente activo es aceptable.
Los antibiticos inhalados. aerosolizacin intermitente de antibiticos en el tracto respiratorio ha sido utilizado en
pacientes con P. aeruginosa neumona, particularmente en el contexto de la fibrosis qustica. Este modo de entrega se
utiliza para alcanzar niveles altos de medicamentos a nivel local en el tracto respiratorio sin aumentar los efectos adversos
sistmicos. Varios agentes han sido utilizados como terapia de inhalacin, incluyendo tobramicina, colistina, y -
lactmicos.
La tobramicina es el antibitico inhalado que ha sido el ms ampliamente utilizado en el tratamiento de P. aeruginosa
neumona. La evidencia que apoya viene de los estudios que indicaron un aumento en la erradicacin bacteriana con
tobramicina inhalada. 92 , 93 Sin embargo, los resultados clnicos no siempre fueron consistentes en diferentes
poblaciones de pacientes. Por ejemplo, en un estudio, tobramicina inhalada se asoci con la funcin pulmonar mejorada y
con el aumento de peso en pacientes adolescentes con fibrosis qustica durante un perodo de 2 aos de largo plazo, el
uso intermitente. 94 En contraste, el resultado clnico global en adultos intubados pacientes con neumona Gram-negativo
no cambiaron con la administracin de tobramicina inhalada pesar de la erradicacin bacteriana confirmada. 92
Colistina inhalada tambin se ha utilizado con xito en el tratamiento de la TB aeruginosa P neumona que no mejora con el
IV terapia administrada. En un estudio realizado en Singapur, la colistina nebulizada fue utilizado solo en el tratamiento de
21 pacientes con neumona por MDR Acinetobacter baumannii y Pseudomonas aeruginosa . 95 las tasas de respuesta
clnica y microbiolgica totales fueron 57% y 86%, respectivamente, y no se observ nefrotoxicidad.
A pesar de estos resultados, se necesitan ms datos sobre la eficacia clnica, en concreto, sobre los resultados del
paciente. En este punto, no se recomienda el uso rutinario de antibiticos inhalados para P. aeruginosa neumona.
Agentes en desarrollo. Un nmero de agentes antimicrobianos con actividad frente a Pseudomonas son actualmente en
diversas fases de desarrollo. Sin embargo, los datos clnicos respecto a la eficacia todava no existen.
Los medicamentos en ensayos de fase 2 . Los siguientes medicamentos estn actualmente en ensayos de fase 2:
sitafloxacina (una quinolona con una mejor actividad contra gyrA o parC mutantes que ciprofloxacina), 96 KB001 (un
fragmento de anticuerpo de alta afinidad que reduce la toxicidad y patogenicidad de P. aeruginosa ), 97 CXA-101 (una novela
de cefalosporina con una potente actividad contra cepas MDR), 98 y ceftazidime/NXL104 (una combinacin de cefalosporina
/ inhibidor de la -lactamasa intencin de restaurar la actividad in vitro de ceftazidima contra la clase A, C, y algunos de
clase D -lactamasas de cepas productoras). 99
Drogas en la Fase 1 de pruebas. BLI-489/piperacillin (otra combinacin inhibidor -lactamasa) 100 y CB-182, 804 (un
lipopptido con aparente actividad bactericida contra cepas resistentes a mltiples frmacos) se encuentran actualmente
en ensayos de fase 1 (Ms informacin sobre CB-182, 804 disponible en http://www.cubist.com/products/gram-
negative.php ).
Agentes experimentales. Estos agentes no han sido objeto de ensayos clnicos y de incluir nuevos -lactmicos, nuevos
inhibidores -lactamasa, pptidos inhibidores de flujo de salida, y moduladores de virulencia. 101
Prolongada Infusin Estrategia para -lactmicos
Debido a que la actividad de eliminacin de -lactamas es dependiente del tiempo, existe una correlacin positiva entre su
eficacia y la cantidad de tiempo que la concentracin de frmaco excede el valor de MIC durante el intervalo de dosificacin.
Para optimizar la dosificacin de las estrategias para lograr una mejor destruccin bacteriana, los estudios han evaluado el
papel de la administracin de -lactmicos en infusiones prolongadas, con resultados alentadores. Lodise et al 102
compararon la evolucin de pacientes con P aeruginosa infecciones tratados con piperacilina-tazobactam en 2 regmenes
de dosis (3.375 g IV durante 30 minutos cada 4-6 horas vs 3.375 g IV durante 4 horas cada 8 horas). Los pacientes con
fisiologa aguda y crnica de Evaluacin de Salud (APACHE) II puntuaciones de 17 o mayores que recibieron tratamiento
prolongado de la infusin tuvieron tasas ms bajas de mortalidad (12,2% frente a 31,6%; P = 0,04) y el hospital estancias
ms cortas en comparacin con los que recibieron intermitente -infusin de la terapia (21 das vs 38 das; P = 0,02). Ms
recientemente, 3 pacientes inmunocomprometidos con MDR de P aeruginosa infecciones fueron tratados con xito con
infusiones continuas de antibiticos -lactmicos (ceftazidima en 2 pacientes y aztreonam en el tercer paciente). 103
Los carbapenemes tambin se han evaluado en los regmenes de prolongacin de la infusin. Uso de una simulacin de
Monte Carlo, el alargamiento de las infusiones de meropenem de 30 minutos a 3 horas fue encontrado que es ventajoso
con los aislados de P aeruginosa y Acinetobacter especies con resistencia intermedia. 104 Este beneficio no se observ
con las Enterobacteriaceae, que presenta habitualmente con CIMs bajas, y con resistentes aislamientos tener muy altos de
ingresos medios. Posteriormente, se utiliz doripenem en ensayos clnicos en infusiones prolongados y en dosis ms
bajas en comparacin con otros derivados del carbapenem con resultados de eficacia equivalente (doripenem infundido a
500 mg durante un perodo de 4 horas cada 8 horas vs imipenem infundidas a 500 mg durante un perodo de 30 minutos
cada 6 horas o en 1 g durante un perodo de 60 minutos cada 8 horas y meropenem infundidos en 1 g como un 3 -. a 5
minutos en bolo cada 8 horas) 105 , 106 Cuando se usan en dosis ms altas en un modelo murino (1 g cada 8 horas), una
infusin prolongada de doripenem durante un perodo de 4 horas logra un efecto antibacteriano esttica en aislamientos
KPC-productores. 107
Por lo tanto, la estrategia de la infusin extendido que parece ser un enfoque valioso en ciertos ambientes y merece mayor
estudio. El efecto de este rgimen de dosificacin en el potencial para la seleccin de mutantes resistentes es todava por
determinar.
CONCLUSIN
El tratamiento de infecciones causadas por patgenos resistentes a mltiples frmacos es complicado. Las opciones de
tratamiento son actualmente limitadas, y pasar algn tiempo antes de que los agentes ms en investigacin estn
disponibles para su uso clnico, si alguna vez. Mientras tanto, las estrategias de prevencin deben ir de la mano con el
tratamiento antimicrobiano. La importancia de las polticas de custodia y control de la infeccin a los antimicrobianos no se
puede descartar en la lucha contra la aparicin de todo el mundo y la propagacin de agentes patgenos resistentes a
mltiples frmacos.
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Dr Kanj ha recibido honorarios como orador en la resistencia a los antimicrobianos de las prcticas de antimicrobianos patrocinados por
Pf izer y ejecuciones del programa de calidad.
PII: S0025-6196 (11) 60160-2
doi: 10.4065/mcp.2010.0674
2011 Fundacin Mayo para la Educacin e Investigacin Mdica. Publicado por Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
Mayo Clinic Proceedings
Volumen 86, Nmero 3 , Pginas 250-259, marzo de 2011

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