Vitamina D, una nueva hormona antihipertensiva?.

Vitamin D, a new antihypertensive hormone?

Leon F. Ferder.
Escuela de Medicina y Ciencias de la Salud de Ponce,
Puerto Rico, USA.
Correo electrnico
Recibido 30-ENE-2013 ACEPTADO 07-FEBRERO-2013.
El autor de este trabajo declara al mismo no afectado por conflictos de inters.

http://www.fac.org.ar/1/revista/13v42n1/art_revis/revis02/ferder.php

revista de la federacin argentina de cardiologa



INTRODUCCIN
Desde hace varios aos se conoce la relacin entre niveles sricos de vitamina D (VitD) y presin arterial [1].
RESUMEN

La humanidad se enfrenta a una pandemia de hipovitaminosis D que afecta a casi el 50% de la poblacin
mundial, que sera la expresin de una alta respuesta pro inflamatoria de la poblacin frente a cambios
culturales evolutivos. Niveles bajos de Vitamina D se asocian con marcadores ms elevados de inflamacin
y mayores niveles del SRA, causando hipertensin arterial, hipertrofia ventricular izquierda, falta de
proteccin renal frente a la hiperglucemia y aterosclerosis. Diversos ensayos clnicos controlados y meta
anlisis de estudios randomizados sobre la suplementacin con dosis moderadas y altas de Vitamina D
mostraron resultados contradictorios en la reduccin de mortalidad o riesgo cardiovascular en relacin con
el estatus de Vitamina D. El efecto de la droga paricalcitol, una forma activada de Vitamina D, sobre los
cambios de la relacin de albmina/creatinina urinaria en diabetes tipo 2 y albuminuria (estudio VITAL) no
tuvo diferencias respecto al placebo; sin embargo, la presin arterial sistlica se redujo significativamente
de 3 mmHg hasta 9 mmHg. Por lo expuesto, todava no resulta muy claro si los suplementos de Vitamina D
podran proteger contra las enfermedades cardiovasculares, ni tampoco cuales seran los niveles sricos
ptimos para conferir proteccin a los individuos. La Vitamina D no es una droga antihipertensiva; sin
embargo, probablemente juegue un rol fundamental como hormona reguladora en el aparato
cardiovascular.
Palabras clave: Vitamina D. Hipertensin Arterial. Aterosclerosis. Prevencin cardiovascular.

Rev Fed Arg Cardiol. 2013; 42(1): 15-19
SUMMARY

Humanityis facing apandemicof vitamin D deficiency that affectsn early 50% of the world population, which
would bethe expression of a high pro inflammatory response of the population to cultural evolutionary
changes. Low levels of Vitamin Dare associated with higher markers of inflammation and higher level sof
RAS, causing hypertension, left ventricular hypertrophy, renal protectionfailure against hyperglycemia and
atherosclerosis. Several controlled clinical trials and meta-analysis of randomized trials of supplementation
with moderate and high doses of vitamin Dshowed mixed results in reducing mortality or cardiovascular
riskin relation to vitamin D status. The effect of the drug pari calcitol, an activated form of vitamin D, on
changes in the ratioof albumin/creatinine intype 2 diabetes and albuminuria (VITAL study) had no
differences from placebo, but systolic blood pressure significantly reduced from 3 mmHgto 9 mmHg. For
these reasons, it is not yet clear whet her vitamin D supplements may protect against cardiovascular
disease, nor what would be the optimal serum levels to confer protection to individuals. Vitamin D is no tan
antihypertensive drug, however, is likely to playa key role as regulating hormonein the cardiovascular
system.
Key words:Vitamin D. Hypertension. Atherosclerosis. Cardiovascular prevention..
Adems, ya son muchos los trabajos que demuestran que hay un incremento en morbi-mortalidad cardiovascular
asociada a bajos niveles sricos de VitD [2].
Por otro lado, la insuficiencia de VitD afecta a casi el 50% de la poblacin mundial [3]. Esta pandemia de hipovitaminosis
D podra atribuirse principalmente al estilo de vida (por ejemplo, por la reduccin de actividades al aire libre),
ambientales (por ejemplo, por el aire contaminado), y a factores que reducen la exposicin a la luz solar (la cual se
requiere para produccin de VitD en la piel por accin de radiacin ultravioleta de clase B (UV-B)) [4].
Sin embargo, puede observarse en la literatura que niveles bajos de VitD se asocian con marcadores de inflamacin ms
elevados [5]. Esto nos hace pensar que esta pandemia de hipovitaminosis D sera la expresin de una alta respuesta
proinflamatoria de la poblacin frente a cambios culturales evolutivos, cambios que tambin explicaran porqu la
enfermedad cardiovascular es la causa nmero uno de muerte en el hombre.
Es notorio que todas las condiciones asociadas a la baja produccin de VitD (por falta de induccin UV-B), tales como
elevada latitud (mayor distancia al ecuador), la industrializacin y la piel oscura, han sido asociados tambin con un
aumento de los valores de presin arterial [6]. An mas, la deficiencia de VitD ha sido relacionada con infarto al
miocardio, stroke, y otras enfermedades cardiovasculares, incluyendo aterosclerosis y disfuncin endotelial [7].
Por ltimo, se agrega mayor evidencia que indica que la VitD juega un rol importante en la regulacin del sistema renina-
angiotensina (SRA), pudiendo afectar directamente al msculo cardiaco y la regulacin del sistema inmunolgico[7].
LA RELACIN ENTRE VITAMINA D Y SRA.
Hace tres dcadas, un trabajo original de Isakova y col. sugiri una posible relacin entre la VitD y el SRA [8].
Estudios recientes han mejorado significativamente nuestro conocimiento sobre la regulacin de la expresin gnica que
codifica para la produccin de renina sobre una base celular [9-11]. Algunos de estos estudios muestran que la VitD podra
disminuir la expresin del gen de renina y por ende, inhibir la sntesis de renina, suprimiendo con ello el SRA [12-15]. Este
hallazgo es de mximo inters, a pesar del hecho de que el mecanismo molecular exacto no ha sido dilucidado[13].
Por otro lado, niveles bajos de VitD se asocian con marcadores ms elevados de inflamacin y mayores niveles del SRA
causando hipertensin arterial [14,16,17].
En modelos animales con deficiencia de VitD se ve una mayor incidencia de hipertensin, hipertrofia ventricular izquierda,
y aterosclerosis [14]. En ratones normales, la deficiencia de VitD estimula la expresin de renina, mientras que la
inyeccin de VitD reduce la sntesis de renina. En cultivos celulares, la VitD suprime la transcripcin del gen de renina por
un mecanismo dependiente del receptor de vitamina D (VDR). Los ratones que carecen del gen VDR desarrollan
hiperreninemia, dando como resultado la elevada produccin de angiotensina II (AngII), lo que lleva a hipertensin, a
hipertrofia cardiaca, y al aumento de la ingesta de agua [13,18,19].
Los mayores niveles de renina tambin pueden actuar a travs del receptor prorenina/renina [20] y pueden,
independientemente de la AngII, causar dao renal y/o cardiovascular [21].
Estudios recientes muestran que ratones diabticos con knockout para el VDR desarrollaron una nefropata ms grave
que la de los ratones salvajes, lo que sugiere que la VitD protege de la lesin renal provocada por la hiperglucemia
mediante la regulacin del SRA [22].
La activacin inapropiada del SRA ha sido reportada en ratones knockout para VDR y 1-hidroxilasa [19,23]. Estos ratones
desarrollaron hipertensin arterial e hipertrofia miocrdica, que continuaron presentes incluso despus de la
normalizacin de la homeostasis del calcio; sin embargo, el bloqueo del SRA con inhibidores de la enzima convertidora de
angiotensina (iECA) normaliz la presin arterial y las alteraciones cardacas [19,23]. Por otra parte, el aumento de la
activacin del SRA, la hipertensin arterial y alteraciones del miocardio puede ser tratadas con xito con VitD en ratones
knockout para 1-hidroxilasa [23].
Simpson y col. tambin mostraron que los animales deficientes en VitD tenan aumentada la incidencia de hipertensin,
presentaban hipertrofia ventricular izquierda, y aterosclerosis [14].
El efecto de la VitD sobre la renina es independiente del metabolismo del calcio, los mecanismos de deteccin de
volumen o de carga salina, y la regulacin de la retroalimentacin de AngII [13,24]. Utilizando un modelo de ratones
transgnicos que sobreexpresan el VDR humano, y trabajando sobre clulas productoras de renina, Kong y col.
demostraron que la supresin de la expresin de renina por VitD in vivo es independiente de la hormona paratiroidea y
del calcio [25].
ltimamente los efectos moleculares de la VitD sobre el SRA resultan ms claros debido al descubrimiento de que el
ligando VDR suprime la transcripcin del gen de renina mediante el bloqueo de la actividad de AMPc en el gen
promotor[15].
ESTUDIOS CLNICOS Y EPIDEMIOLGICOS.
Los estudios clnicos llevados a cabo en las ltimas dos dcadas han mostrado una asociacin inversa entre la
concentracin plasmtica de VitD y la presin arterial y/o la actividad de la renina plasmtica, tanto en varones
normotensos como en pacientes con hipertensin esencial [1,26-28].
Ms recientemente, en una muestra representativa de poblacin adulta, Sabanayagam y col. encontraron que los niveles
ms bajos de VitD srica estaban asociados con prehipertensin, con un riesgo relativo de 1,48 (IC 1,16-1,90)[29].
Otros estudios han mostrado una reduccin en la presin arterial en pacientes con hipertensin primaria que reciban
suplementos de VitD [30,31], y una reduccin de la presin arterial, la renina plasmtica, y la concentracin de AngII en
pacientes con hiperparatiroidismo secundario [32,33].
Krause y col. [4] realizaron un estudio en el que los participantes fueron expuestos a radiacin UV-B en cama solar 3
veces por semana durante 3 meses. Los sujetos experimentaron un aumento del 180% en su produccin de VitD y una
reduccin de 6mmHg tanto en presin arterial sistlica como diastlica. Un pequeo estudio aleatorizado, controlado
contra placebo, en pacientes con diabetes tipo 2 y con niveles basales bajos de VitD mostraron que una sola dosis de
100.000 UI de VitD reduce la presin arterial sistlica en una media de 14 mmHg, y la misma dosis mejoraba
significativamente la funcin endotelial, medida por el flujo sanguneo del antebrazo [34].
Scragg y col. [35] estudiaron los datos del NHANES 3 (Third National Health and Nutrition Examination Survey) y
encontraron una relacin inversa estadsticamente significativa entre los niveles de VitD y los valores de presin arterial
que era evidente incluso despus de ajustar por variables como edad, sexo, etnia y actividad fsica. La presin arterial
sistlica media fue aproximadamente 3 mmHg menor en los individuos en el quintil ms alto de VitD srica en
comparacin con los del quintil ms bajo [35].
Judd y col. [36] tambin analizaron datos del NHANES 3 y mostraron una relacin inversa estadsticamente significativa
entre las concentraciones de VitD circulantes y la presin arterial sistlica. Martins y col. [37], tambin sobre datos del
NHANES 3, encontraron que un nivel bajo de VitD estaba asociado con un mayor riesgo de padecer hipertensin arterial.
Un posible mecanismo que podra relacionar estos resultados se analiz en el estudio LURIC (Riesgo Cardiovascular
Ludwigshafen y el estudio de la Salud). Este trabajo tuvo como objetivo documentar una posible asociacin entre los
distintos tipos de VitD y los SRA circulantes en una gran cohorte de pacientes (n= 3316) con derivacin para angiografa
coronaria. Despus de medir 25(OH)D, 1,25(OH)2D (ambas distintas formas de VitD) , renina plasmtica y concentracin
de AngII, lograron mostrar, por vez primera en seres humanos, una asociacin independiente entre ellos[38].
DEBERAMOS RECOMENDAR SUPLEMENTOS DE VITD PARA LA PREVENCIN DE HIPERTENSIN Y DE
ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR?.
Como se mencion arriba, muchos estudios epidemiolgicos y observacionales relacionan la deficiencia de VitD con
hipertensin; sin embargo, los resultados de ensayos aleatorizados se han mostrado conflictivos [39-41]. Hay estudios,
tanto in vitro como in vivo, que avalan que esta posible relacin entre la VitD y la hipertensin sera debido a la inhibicin
del SRA, resaltando el rol potencial del VDR como modulador de la actividad de renina, particularmente en los pacientes
hipertensos [19,23].
Forman y col. [42] examinaron la respuesta del flujo plasmtico renal a la infusin de AngII en 184 individuos
normotensos estratificados segn sus niveles de VitD, y luego los evaluaron durante una dieta rica en sodio. Todos los
sujetos afroamericanos que participaron en el estudio tenan insuficiencia o deficiencia de VitD. La respuesta obtenida fue
contundente en participantes con deficiencia de VitD. Los niveles circulantes de AngII, pero no la actividad renina
plasmtica, fueron mayores en participantes con insuficiencia o deficiencia. La mayor actividad del SRA podra ser
resultado de los niveles bajos de VitD plasmtica.
Los estudios prospectivos que evaluaron VitD y riesgo cardiovascular resultan menos convincentes. Wang y
col. [43]realizaron un meta-anlisis sobre 17 estudios de cohorte prospectivos y trials randomizados, y encontraron que la
suplementacin con dosis moderadas y altas de VitD podan disminuir el riesgo de enfermedades cardiovasculares,
beneficiando mayormente a pacientes bajo tratamiento dialtico. Solo un estudio sobre poblacin general demostr una
reduccin en enfermedades cardiovasculares luego de la suplementacin de VitD [44]. Otro meta-anlisis reciente de 51
estudios que examinaron los efectos de la VitD a nivel cardiovascular mostr los datos de estos estudios no podan
demostrar una reduccin de mortalidad o riesgo cardiovascular estadsticamente significativo en relacin con el estatus
de VitD [45].
Wang y col. tambin examinaron los niveles de VitD de ms de 1700 participantes del estudio de familiares Framingham
quienes no tenan antecedentes de previos de enfermedad cardiovascular [46]. Los participantes con niveles <37 nmol/L
tuvieron un aumento en su riesgo de incidencia de eventos cardiovasculares de 1,62 (95% IC) comparados con aquellos
participantes con niveles mayores de VitD. Sin embargo, anlisis posteriores revelaron que los hallazgos positivos fueron
encontrados en pacientes hipertensos, lo que llev a los investigadores a proponer que la hipertensin podra intensificar
los efectos adversos de la deficiencia de VitD.
Un importante estudio prospectivo, con casos controlados y sobre 18.000 hombres, mostr una correlacin significativa
entre los niveles bajos de VitD y el aumento de riesgo de infarto de miocardio, luego de ajustar por los factores
tradicionales de riesgo [47]. Ms recientemente, el efecto de la droga paricalcitol (una forma activada de VitD) sobre los
cambios de la relacin de albmina/creatinina urinaria (RACR) fue comparado contra placebo en un estudio aleatorizado
doble-ciego que inclua pacientes con diabetes tipo 2 y albuminuria (estudio VITAL) [48]. Luego de 24 semanas, no se
pudo detectar diferencia entre ambos grupos. Sin embargo, la presin arterial sistlica se redujo significativamente de 3
mmHg hasta 9 mmHg (pero fluctuando durante el estudio) comparado con el grupo placebo.
Como vemos, todava no resulta muy claro si los suplementos de VitD podran proteger contra las enfermedades
cardiovasculares, ni tampoco cul seran los niveles sricos ptimos para conferir proteccin a los individuos.
Los posibles mecanismos que subyacen a esta relacin se podran explicar por un lado por los efectos que tiene la VitD
sobre el balance del SRA, y por otro por los efectos antioxidantes, antiinflamatorios, inmunolgicos, y sobre los niveles
de PTH. Estos efectos protectores de la VitD parecen extenderse a otros campos de la medicina como el cncer y las
infecciones.
Cul podra ser algn punto de coincidencia que pudiera explicar todos estos efectos que la convertiran en una
Panacea Teraputica? Nuestra interpretacin es que la VitD podra ser un regulador del funcionamiento mitocondrial[49-
51] y este sera el eje fundamental de muchos de sus efectos. Est demostrado que el dficit de VitD afecta la estructura
y funcionamiento de estas organelas, y que habra receptores en las mitocondrias; por tanto el uso teraputico de la VitD
protegera a las mitocondrias del dao. Contestando la pregunta, tendramos que decir que la VitD no es una droga
antihipertensiva. Sin embargo, probablemente juegue un rol fundamental como hormona reguladora en el aparato
cardiovascular. Por este motivo, conocer los valores plasmticos de VitD de nuestros pacientes y el uso posterior de
suplementos para normalizar bajos niveles podra tener enorme importancia en la evolucin de la hipertensin arterial y
de la enfermedad cardiovascular.

BIBLIOGRAFA.
1. Lind L, Hanni A, Lithell H, et al. Vitamin D is related to blood pressure and other cardiovascular risk factors in middle-aged men.
Am J Hypertens 1995; 8: 894-901.
2. Muller DN, Kleinewietfeld M, Kvakan H. Vitamin D review. J Renin Angiotensin Aldosterone Syst 2011;12: 125-128.
3. Holick MF. Vitamin D deficiency. N Engl J Med 2007; 357: 266-281.
4. Krause R, Buhring M, Hopfenmuller W, et al. Ultraviolet B and blood pressure. Lancet 1998; 352: 709-710.
5. Peterson CA, Heffernan ME. Serum tumor necrosis factor-alpha concentrations are negatively correlated with serum 25(OH)D
concentrations in healthy women. J Inflamm (Lond) 2008; 5: 10.
6. Rostand SG. Ultraviolet light may contribute to geographic and racial blood pressure differences. Hypertension 1997; 30: 150-
156.
7. McGreevy C, Williams D. New insights about vitamin D and cardiovascular disease: a narrative review. Ann Intern Med2011; 155:
820-826.
8. Isakova T, Gutierrez OM, Patel NM, et al. Vitamin D Deficiency, Inflammation, and Albuminuria in Chronic Kidney Disease:
Complex Interactions. J Ren Nutr 2011; 21: 295-302.
9. Bader M, Ganten D. Regulation of renin: new evidence from cultured cells and genetically modified mice. J Mol Med 2000; 78:
130-139.
10. Pan L, Gross KW. Transcriptional regulation of renin: an update. Hypertension 2005; 45: 3-8.

http://dialnet.unirioja.es/buscar/documentos?querysDismax.DOCUMENTAL_TODO=hipertension+arterial+&filtros.D
OCUMENTAL_FACET_ENTIDAD=artrev&registrosPorPagina=20&camposOrdenacion=%7BDOCUMENTAL_SORT_SCOR
E%3DDESC%7D