Qual a melhor sequncia de tratamento no

cncer da prstata resistente castrao

CPRC
Marcus V Sadi
Disciplina de Urologia
Escola Paulista de Medicina - Unifesp
Cncer da prstata resistente castrao
Sinonmia
Cncer da prstata andrgeno-independente
Cncer da prstata hormnio-resistente
Cncer da prstata hormnio-refratrio
Cncer da prstata resistente castrao (termo mais atual)
Tempo aps castrao para o desenvolvimento do CPRC
varivel
Progresso metasttica
PSA
Varcurg 1967:
10% falham tratamento hormonal nos primeiros 6 meses
50% falham tratamento hormonal entre 18-24 meses
Restantes falham tratamento hormonal entre 5->10 anos
> 5 anos
2 anos
Cap resistente a castrao - CPRC
CPRC representa um espectro de doena na qual, apesar de
bloqueio andrognico, os pacientes variam desde aqueles
assintomticos e sem metstases, com somente elevao
do PSA at os gravemente debilitados pelos sintomas e pelo
volume da doena metasttica
CPRC : definio na prtica clnica
Nveis de testosterona < 50 ng/ml
3 elevaes consecutivas do PSA, com intervalo mnimo de
uma semana entre elas, que resulte em aumento 50% acima
do nadir
Progresso do PSA aps manipulao hormonal secundria
retirada dos antiandrgenos (mnimo de 4 semanas para
flutamida e seis semanas para bicalutamida)
Aumento das leses sseas ou aparecimento de novas leses
sseas (>2) ou de partes moles ou de linfonodos > 2 cm
Cobeu 25 - 2011
0
20
40
60
80
100
Resposta do PSA retirada do antiandrognio
Paul & Breul 2000
* Durao mdia da resposta: 3-6 meses
** Durao mdia da resposta: 14 meses
> 50% de reduo
nos nveis de PSA
(%)
16/57*
8/35*
32/40**
4/14*
4/12*
flutamida
bicalutamida
acetato de ciproterona
Oh, 2002; Petrylak, 2004; Eisemberger, 2004
0 40 20 60 80 100
Estrognios
Cetoconazol
Corticosterides
Bicalutamida 150mg
Reduo >50% nos nveis de PSA (%)
4 estudos
4 estudos
3 estudos
3 estudos
Resposta do PSA a terapia hormonal secundria no cncer
da prstata hormnio refratrio (CAPHR)
Durao mdia da resposta limitada: 2-4 meses

Tratamento padro para o CPRC aps falha hormonal:
Docetaxel : TAX 327 e SWOG 9916

TAX 327* SWOG 99-16
Sobrevida Global - Docetaxel 19 meses 18 meses
Ganho de Sobrevida
(versus mitroxantona)
2.5 meses 2.0 meses
Risco Relativo
0.76
P= 0.009
0.80
P=0.01
*versus Mitoxantrona + Prednisona
CPRC: Indicao de QT 1 linha
NCCN guidelines
Sintomticos com metstases : SIM
Assintomticos com progresso clnica: PROVVEL SIM
progresso radiolgica
PSA-DT < 6meses
Assintomticos com elevao lenta do PSA ou PS ruim ou
co-morbidades significantes ou muito idoso: NO
CPRC: Indicao de QT precoce?
Fatores prognsticos que em anlise de sub grupos
demonstraram aumento de sobrevida global:
pacientes sem dor usaram docetaxel por mais tempo: 27
vs 21 semanas; p=0.0017 e tiveram sobrevida maior HR :
0.73 vs 0.85; p=0.01).
PSA < 114 e PSA-DT > 55 dias : maior sobrevida

Alfaradin Enzalutamida
Cabazitaxel
Sipuleucel
Abiraterona
Denosumab
Docetaxel
Tratamento no CPRC em 2013?
Sequncia de tratamento no CPRC em 2103
Cabazitaxel
Enzalutamida
Sipuleucel-T
Abiraterona
Alfaradin
Docetaxel
Abiraterona
Manuteno do bloqueio andrognico
Retirada do AA
Uso de bifosfonatos (ac. zolendr/denosumab
manipulao hormonal de 2
a
linha
Enzalutamida
??
Principais estratgias medicamentosas no CPRC em 2013
1. Inibidores dos sinais do RA
Abiraterona
Enzalutamida

2. QT citotxica
Docetaxel
Carbaxitaxel

3. Imunoterapia
Sipuleucel-T

4. Radiofrmacos com afinidade ssea
Alfaradin

5 alfa-R
hsp90
DNA
dimerizao
NCLEO
CITOPLASMA
Controle andrognico da prstata
RA
ARE
SHBG
ALBUMINA
mRNA
T
promotor
DHT
Cncer da prstata: andrgenos circulantes pr e ps-castrao
Estrutura do receptor andrognico
PM: 110kd
918 aminocidos
Gln
11- 31
Pro
8
Gly
23 556 623 666 918
NH2 COOH 5' 3'
exon 1 exon 2-3- 4 exon 5-6-7-8
A-B C
homologia: 80%
D E
homologia: 55%
DL-DNA
DL-Esteride
617-633: tranferncia nuclear
Mecanismos de independncia hormonal utilizados pelo
receptor andrognico (RA)
RA independente: funciona sem o esteride
RA promscuo: funciona com outros esterides ou molculas
no andrognicas
RA hipersensvel: amplificao para pegar qualquer
andrgeno residual ou emitir mensagem para aumento de T-
DHT
RA com bypass: interage com mecanismos de sinalizao
celular alterando a funo de co-ativadores para fugir do
caminho convencional
stem cell": outros caminhos para crescimento de clulas
independentes de andrgeno
* Somente 60% dos pacientes haviam recebido docetaxel
Agentes relacionados a ganho de sobrevida global no CPRC aps
falha do docetaxel
Estudo/N Mecanismo Comparao Sobrevida
mediana
(meses)
p
AFFIRM - Enzalutamida
2012
N=1199
Inibidor do
Sinal do
Receptor de
Andrgeno

Placebo

18.4 vs 13.6 HR=0.63
p=0.0001
COU-AA-301 -
Abiraterona +
Prednisona 2011
N=1195
Inibidor (CYP17)
da sntese de
andrgenos
Placebo +
Prednisona
15.8 vs 11.2

HR=0.74
p=0.0001
TROPIC - Cabazitaxel
2012
N=755
Inibidor do
microtbulo
Mitoxantrona
+ Prednisona
15.1 vs 12.7 HR=0.70
P= 0.0001
ALSYMPCA -
Alfaradin 2011 *
n=922
Radiofrmaco
emissor de
partcula alfa
Placebo 14.9 vs 11.3
HR=0.70
p=0.0018
* 40% dos pacientes no haviam recebido docetaxel
* Assintomticos ou minimamente sintomticos
** 40% dos pacientes no haviam recebido docetaxel
Agentes relacionados a ganho de sobrevida global no
CPRC pr- docetaxel
Estudo/N Mecanismo Comparao Sobrevida
mediana
(meses)
P
IMPACT -
Sipuleucel T

2009
N=512*
Imunoterapia
autloga obtida por
leucoferese
(PAP-GMCSF)
Placebo

25.8 vs 21.7 HR=0.68
p=0.03
COU-AA-302 -
Abiraterona +
Prednisona 2011
N=1088
Inibidor (CYP17) da
sntese de andrgenos

Placebo +
Prednisona
Ainda no
atingido vs
27.2

HR=0.75
P=0.01
ALSYMPCA -
Alfaradin 2011**
n=922
Radiofrmaco emissor
de partcula alfa
Placebo 14.9 vs 11.3
HR=0.70
p=0.0018
NCCN guidelines para CPRC - 2013
CPRC: Dificuldade na identificao da sequncia ideal
de drogas
1. Suporte econmico para estudos de sequncia de drogas menos
comum: geralmente head to head
Alternativa : adaptative trial

2. N
o
de novos agentes que surgem muito grande e muitas combinaes
so possveis
resultado pode ser genrico: sugerir qual o melhor sequncia mas
no qual a melhor droga

3. Conhecimento incompleto da ao da droga e da populao a ser
utilizada
novas drogas so testadas inicialmente no "fim da linha"

4. Mecanismo de resistncia cruzada entre as novas drogas no
conhecido adequadamente


To maximize the chances of receiving 3 active agents (docetaxel,
cabazitaxel, abiraterone), cabazitaxel should be given in 2nd line:

Retrospective analysis of treatment
patterns from a large community-
based cohort (McKesson Specialty
Health database) in the US

Sequencing
DCBZAA : 31% receive
abiraterone in 3rd line
DAACBZ: only 12% receive
cabazitaxel in 3rd line.



Schnadig et al, ASCO GU 2013, Abs 79
Como selecionar a melhor terapia para CPRC em 2013?
Resposta inicial ao tratamento andrognico superior a 16
meses fator preditivo de maior efetividade de
manipulaes hormonais subsequentes nos pacientes com
CPRC
Loriot Y. & Al, J Clin Oncol 30, 2012 ( suppl5; abstr 213)
PSA como fator prognstico nas resposta aos diferentes
tratamentos no CPRC
Schellhammer Et al. Urology 2013
Sipuleucel-T: sobrevida maior
quando o PSA < 22 ng/ml
Cabaxitaxel: sobrevida maior
nos tumores mais agressivos
Qual tratamento aps falha ao Docetaxel?
Usar Cabazitaxel se:
1. Doena agressiva (GS alto)
2. Metstases viscerais
3. Dor ssea severa
4. Baixa sensibilidade hormonioterapia prvia
5. Fosfatase alcalina elevada
6. Piora radiolgica
7. PSA-DT curto


Qual tratamento aps falha ao Docetaxel?
No usar Cabazitaxel se:
1. PS ruim ( muitas comorbidades)
2. Reserva medular pobre
3. Contraindicaes medicao
4. Efeitos colaterais persistentes (neutropenia)
Estudos de associao com inibidores do sinais do receptor
andrognico
RCT j iniciados
Abiraterona + enzalutamida
Abiraterona + diferentes Tkis
Abiraterona + Taxanos (docetaxel e carbaxitaxel)
Enzalutamida + Taxanos

Toxicidade aceitvel?
Opinio dos oncologistas sobre os parmetros mais importantes na
escolha do tratamento de segunda linha no CPRC em 2103
(20-50)
(60-100)
(100-200)
(200-300)
(400-800)
Qual a sequncia ideal de tratamento no CPRC em 2013?
Medicina personalizada!
Diferente da conduta para o tumor metasttico sem bloqueio
andrognico anterior, provavelmente no existir uma conduta
nica no CPRC mas sim vrias opes individualizadas
Cabazitaxel
Enzalutamida
Sipuleucel
Abiraterona
Alfaradin
Docetaxel
Obrigado