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Tossicit dei Farmaci Antipsicotici

Dipartimento di Scienze Biomediche


Sezione di Neuropsicofarmacologia
Corso di Laurea in Tossicologia
Tossicologia Generale e del Farmaco
A.A. 2013 - 2014
Dott. Sandro Fenu
Universit di Cagliari
La schizofrenia
La schizofrenia una malattia neuropsichiatrica debilitante che
colpisce di norma i soggetti giovani, proprio nella fase di passaggio
allet adulta
Disturbo a eziologia sconosciuta, caratterizzato da sintomi psicotici
che compromettono significativamente linterazione del soggetto con
lambiente e con se stesso, il soggetto perde ogni capacit lavorativa e
presenta disturbi dellaffettivit, del pensiero e del comportamento.
Il processo schizofrenico destruttura lintegrit del se psichico del
soggetto facendo perdere oltre che alcune singole funzioni superiori,
quali il pensiero inferenziale e astratto, la continuit tra le stesse,
necessaria per elaborare le strategie di comportamento e adattamento
La schizofrenia
E uno dei disturbi psichici pi gravi e viene classificata come psicosi

PSICOSI disturbo mentale caratterizzato da compromissione del
giudizio di realt con deliri e allucinazioni:
DELIRIO falsa convinzione, cio non condivisa da altri, che viene
tenacemente mantenuta anche se contraddetta dalla realt sociale (delirio
di grandezza, di gelosia, di infedelt, di persecuzione)
ALLUCINAZIONE percezione sensoriale alla quale non corrisponde uno
stimolo esterno (allucinazione gustativa, tattile, uditiva, ecc.)
La schizofrenia
E ritenuta un disturbo dello sviluppo neurologico, associato a significative
anomalie delle strutture e delle funzioni cerebrali.
E considerata una sindrome dissociativa , che riflette un disturbo di base dei
circuiti neuronali, causata da molti fattori che alterano lo sviluppo cerebrale
La schizofrenia
CAUSE
Fattori genetici
Fattori ambientali
particolare vulnerabilit e/o alterazioni
nella migrazione cellulare nervosa fetale
INCIDENZA 15 nuovi casi/100.000 persone/anno (1-1.5% della
popolazione mondiale va incontro alla schizofrenia nel corso della
vita)
PREVALENZA 0,5-1%
SEX RATIO rapporto uomini:donne = 1:1
Nessun singolo fattore eziologico pu essere considerato come la sola e vera causa
della malattia
La schizofrenia si manifesta con due diverse e complesse categorie di
sintomi
SINTOMI POSITIVI distorsione o esagerazione del comportamento
normale, iperattivit del soggetto
SINTOMI NEGATIVI diminuzione o perdita della normale
funzione, ipoattivit del soggetto che tende ad isolarsi, diminuzione
delleloquio, il paziente tende alla catatonia

A questi si aggiungo i DEFICIT COGNITIVI.
Disturbi della memoria soprattutto per quelle forme controllate dalla
PFCx e lobo frontale
La schizofrenia
La schizofrenia
Si assiste ad un progressivo deterioramento del funzionamento del
soggetto in termini intellettivi, relazionali, vocazionali e lavorativi
Il disturbo cronico e generalmente costituito da
una fase prodromica
una fase acuta
una fase cronica
una fase residua in cui pu esserci la remissione
Nel decorso della schizofrenia sono presenti esacerbazioni e
remissioni.
Altissimo il rischio di suidicio: circa il 10-15% dei soggetti si toglie
la vita entro i primi 10 anni dallesordio della malattia.
Recenti studi di popolazione hanno rilevato che lassociazione tra
schizofrenia e comportamenti aggressivi e violenti debole a meno
del concomitante abuso di sostanze

La schizofrenia
FASE PRODROMICA pu durare da alcuni giorni ad alcuni mesi,
talvolta segue eventi stressanti precipitanti. Lento cambiamento del
soggetto in senso deteriore rispetto al funzionamento sociale, al
rendimento scolastico o lavorativo, alla cura di s. Il paziente diventa
apatico, isolato, anergico, spesso manifesta anomalie
comportamentali.
FASE ACUTA sintomi positivi e negativi diventano chiari e sono
ingestibili senza una terapia farmacologica.
FASE CRONICA i sintomi positivi risultano attenuati mentre
permangono i sintomi negativi residui. Si manifestano esacerbazioni
acute sovrapposte.
FASE RESIDUA permangono stabilmente sintomi negativi e
deficitari; spesso in questa fase la terapia diviene poco utile.
La schizofrenia
Ruolo della Dopamina: ipotesi dopaminergica
Ruolo del Glutammato: ipotesi glutammatergica-NMDA
Antagonisti dei recettori NMDA (es. Ketamina e PCP) provocano
sintomi simil-schizofrenici in soggetti normali e aggravano i
sintomi nei pz. schizofrenici.
Ruolo della serotonina Antagonisti dei recettori per la serotonina
hanno un ruolo terapeutico nella schizofrenia. LLSD agisce come
agonista dei recettori 5HT2A, inducendo allucinazioni quindi il
blocco di tali recettori pu essere responsabile di alcune degli
effetti benefici degli antipsicotici pi recenti
Ruolo e ipotesi sul coinvolgimento dei differenti neurotrasmettitori
La schizofrenia
Riduzione dellattivit GABAergica che determina aumento dellattivit dopaminergica
I Cannabinoidi possono slatentizzare psicosi nei soggetti normali e peggiorano i sintomi
nei pz. schizofrenici; i sintomi dellintossicazione acuta sono simili a quelli della
schizofrenia
La schizofrenia
Ipotesi dopaminergica: prove a favore
L-DOPA aggrava la sintomatologia in pazienti schizofrenici; pu determinare insorgenza
di allucinazioni in pazienti parkinsoniani
Lamfetamina pu produrre in soggetti sani una reazione psicotica che pu essere
contrastata da antagonisti della DA; inoltre anfetamina e cocaina peggiorano i sintomi
psicotici, ma non inducono nuovi sintomi

Antagonisti dei recettori della DA sono efficaci nella terapia della schizofrenia;

Si osserva un aumento dei livelli di DA e HVA nel corpo striato e nella corteccia cerebrale
di pazienti schizofrenici (post-mortem);

Si osserva un aumento dei recettori D
2
della DA a livello limbico e striatale nel cervello
degli schizofrenici (post-mortem);

Studi PET in vivo mostrano, seppure con una certa variabilit, un aumento dei recettori
D
2
nel cervello degli schizofrenici e un aumento del rilascio di DA in risposta
allapomorfina, rispetto ai controlli;
La schizofrenia
Ipotesi dopaminergica: critiche
I farmaci antipsicotici non sono in grado di curare i sintomi negativi della schizofrenia

E stata accertata la presenza di ipoattivit dopaminergica nei pz. schizofrenici (collegata
ai sintomi negativi e deficitari)

La clozapina, farmaco efficace sui sintomi positivi e negativi, ha ridotta capacit di
blocco dei recettori D
2

La schizofrenia
PAZIENTI SCHIZOFRENICI
2 diverse alterazioni dei sistemi dopaminergici
RIDUZIONE ATTIVITA
DOPAMINERGICA AREA
PREFRONTALE
Responsabile dei sintomi negativi
scarsa risposta al trattamento con
gli antipsicotici
AUMENTO ATTIVITA
SISTEMA MESOLIMBICO
Responsabile dei sintomi positivi
buona risposta al trattamento con
gli antipsicotici

La schizofrenia
Ipotesi dopaminergica
Deficit corteccia
dorsolaterale
prefrontale
Ipertono
dopaminergico
mesolimbico
Ipotono dopaminergico
mesocorticale
Sintomi negativi
Sintomi cognitivi
Iperstimolazione dei recettori
D
2
mesolimbici
Sintomi positivi
La schizofrenia
La schizofrenia
MANCANZA INIBIZIONE PREFRONTALE
IPERATTIVITA DOPAMINERGICA
DELLA VIA MESOLIMBICA
tipica della schizofrenia
La schizofrenia
I neurolettici, detti anche farmaci antipsicotici tranquillanti
maggiori o neuroplegici sono tra gli psicofarmaci quelli pi pesanti
per l'organismo e, quelli pi discussi nella pratica psichiatrica.

Il termine neurolettico significa: "farmaco con forte azione sedativa
sul sistema nervoso, un termine che si riferisce alla loro capacit di
ridurre selettivamente lemotivit e lattivit psicomotoria
La terapia sedativa non ha alcuna logica terapeutica se non quella del
controllo dei sintomi.

I neurolettici sono tipicamente usati in psichiatria per controllare e
contenere le persone che vengono definite "schizofreniche",
"psicotiche", "maniaco depressive", "paranoiche".
La schizofrenia
Farmaci Antipsicotici
ANTIPSICOTICI
I farmaci antipsicotici sono costituiti da un gruppo eterogeneo di
composti chimici che hanno in comune la capacit di indurre effetti
biochimici, farmacologici e comportamentali attribuibili in gran
parte allinterazione con i recettori dopaminergici del Sistema
Nervoso Centrale
Gli antipsicotici agiscono inoltre su altre famiglie recettoriali quali i
recettori muscarinici, 1-adrenergici, istaminergici e serotoninergici.
Gli antipsicotici si suddividono in tipici e atipici
La schizofrenia
Farmaci Antipsicotici
Tipici
Atipici
Fenotiazine alifatiche
(clorpromazina)
Fenotiazine piperidiniche
(tioridazina)
Fenotiazine piperiziniche
(flufenazina)
Tioxanteni (flupentizolo)
Butirrofenoni (aloperidolo)
Benzamidi (sulpiride)
Difenilbutilpiperazine (pimozide)
Dibenzoxapine (clozapina e
olanzapina)
Benzisoxazoli (risperidone)
La schizofrenia
Farmaci Antipsicotici
La distinzione tra i due tipi di antipsicotici basata sia su
criteri farmacologici che clinici
Antipsicotici tipici
Molto efficaci sui sintomi produttivi
marcato effetto sedativo
Effetto prevalente di blocco sui recettori D2
La schizofrenia
Farmaci Antipsicotici
Antipsicotici atipici
Marcato effetto sui sintomi negativi (effetto sui recettori D
1
, D
4
)
Significativa riduzione degli effetti collaterali di tipo extrapiramidale
Bloccanti recettori 5HT
2

Maggiori effetti anticolinergici centrali
Rapporto 5HT
2
/D
2
molto basso
Lefficacia degli antipsicotici atipici sui sintomi negativi della schizofrenia non dipende dalla
semplice affinit per i recettori D
1
, D
4
e 5HT
2
, ma piuttosto dal basso rapporto tra il blocco
di questi recettori e quelli D
2
. La clozapina e il risperidone sono 1000 volte pi affini per il
recettore 5HT
2
rispetto al recettore D
2
, in confronto allaloperidolo
La schizofrenia
Farmaci Antipsicotici
Alleviano i sintomi della schizofrenia
Aiutano a prevenire le recidive
Non guariscono la malattia
Controllano prevalentemente i sintomi positivi
(effetto allucinolitico, deliriolitico)
Il 30% dei pazienti risponde scarsamente
Hanno un notevole carico di effetti collaterali
La schizofrenia
Sindromi schizofreniche sia episodi acuti che cronici
Sindromi schizoaffettive
Fase maniacale delle sindromi bipolari
Psicosi organiche
Psicosi associate allinvecchiamento (m. di Alzheimer)
Sindrome di Gilles de la Tourette
Neuroleptoanalgesia
Emesi, nausea, disturbi motilit tratto gastrointestinali
La schizofrenia
A causa dellinterazione con differenti tipi recettoriali gli antipsicotici inducono
numerosi e pesanti effetti collaterali
La schizofrenia
Recettore Effetti
D
2
dopaminergici Sintomi extrapiramidali, aumento di prolattina

1
noradrenergici Ipotensione posturale
H
1
istaminergici Sedazione/sonnolenza, aumento del peso corporeo
M
1
colinergici muscarinici Deficit mnemonici, costipazione/ritenzione
urinaria, tachicardia, visione confusa, secchezza dl
cavo orale
La cloropromazina, sintetizzata a Parigi nel 1950, il capostipite di questi
composti.

Utilizzata in sala operatoria per potenziare l'anestesia.

Aveva una propriet particolare, detta "lobotomia farmacologica", induceva
uno stato di ottundimento di sensi, riflessi e pensiero.

Introdotti nella pratica psichiatrica nel 1953, i neurolettici diventarono presto
la "camicia di forza chimica" utilizzata in tutti i manicomi, prendendo cos il
posto dei barbiturici, degli shock da insulina, degli elettroshock e della
lobotomia.
Antipsicotici tipici
La schizofrenia
La tossicit dei neurolettici piuttosto bassa, hanno infatti un
margine terapeutico abbastanza ampio

Possiedono per tutta una serie di effetti collateral che
possono sconfinare nelleffetto tossico creando un serio ostacolo
alla terapia

Epidemiologicamente stato osservato che solo nel 20% dei
casi tali effetti sono trascurabili, mentre l80% richiede precisi
interventi
La schizofrenia
La tossicit da sovradosaggio particolarmente rilevante nei
bambini nei quali sono stati descritti casi letali

Clinicamente il sovradosaggio si manifesta con sedazione,
che pu portare a coma, ipotensione, convulsioni, aritmie

La letteratura riporta scarse evidenze sulla teratogeneicit dei
neurolettici. E per evidente che le alterazioni ormonali indotte
dai neurolettici rendono difficile lo svilupparsi di una
gravidanza
La schizofrenia
Gli antipsicotici sono assorbiti irregolarmente, hanno elevato
volume di distribuzione e sono generalmente privi di metaboliti
reattivi

Dopo somministrazione orale raggiungono il picco
plasmatico in 2-4 ore, per via parenterale circa in 30 min

Circa l80% si lega alle proteine plasmatiche, sono molto
lipofili e diffondono facilmente nei tessuti (volume di
distribuzione tra 8 e 30 l/kg)

Tendono allaccumulo e superano facilmente la barriera
placentare
La schizofrenia
Sono metabolizzati dagli enzimi microsomiali epatici mediante
reazioni di ossidazione che formano prodotti idrofili che vengono
glucuronati ed eliminati per via renale e in piccola parte per via
biliare

Il feto, i bambini e gli anziani hanno minore capacit di
metabolizzare tali farmaci

Non inducono dipendenza, ma soprattutto nel caso della
clorpromazina e della tioridazina documentata una tolleranza
agli effetti sedativi, probabilmente dovuta allinduzione di enzimi
microsomiali epatici
La schizofrenia
Alcune reazioni dei neurolettici sono dovute ad azioni idiosincrasiche
sindrome maligna
epatotossicit
mielotossicit
La schizofrenia
Gli effetti tossici dei neurolettici sono direttamente
collegati alla loro azione neurochimica
Epatite tossica
Iperprolattinemia
Retinite pigmentosa
Fotosensibilizzazione
Manifestazioni extrapitramidali
Distonia acuta
Acatisia
Sindrome simil parkinsoniana
Discinesie tardive
Tremori periorali
Manifestazioni non extrapiramidali come la grave sindrome maligna del neurolettico
Iperglicemia/diabete mellito (antipsicotici atipici)
La schizofrenia
La schizofrenia
Neuroleptics can cause degenerative retinopathies with histological, electrophysiological and
symptomatological features similar to those of primary retinitis pigmentosa. It was formerly suggested
that these retinopathies are due to drug absorption by melanin of the eye which damages the
choriocapillaris first and subsequently the photoreceptors and the retinal pigment epithelium. An
alternative explanation of the still unclear mechanisms involved in the pathogenesis of thioridazine and
other phenothiazines retinopathies has underlined the role of the drug effects on the activity of some
retinal enzymatic systems which can lead to retinal dystrophy. More recent data on the complex role of
dopamine (DA) and of its receptor subtypes in the retina has provided evidence that the D2 family of
DA receptors, in particular the D4 receptor, is involved in the control of the synthesis of melatonin, a
factor that has been shown to regulate several aspects of retinal physiology and to increase
photoreceptor susceptibility to be damaged by light. Based on this knowledge, as well as on clinical data
and on pharmacological considerations concerning the differences recently shown to exist among the
various antipsychotics as regards their affinity for the DA receptor subtypes, we hypothesize that
neuroleptic induced blockade of retinal D2/D4 receptors is among the initial events of these drug-
induced degenerative retinopathies. Clinicians should be aware of the retinotoxic effects not only of
thioridazine and some others phenothiazines, but also of those possibly caused by other typical and
atypical antipsychotics. By evaluating the retinal status and function before and during the treatment of
psychiatric patients, it should be possible to choose more accurately the safest drugs, particularly when
treating predisposed subjects.
Pathogenesis of degenerative retinopathies induced by thioridazine and other antipsychotics:
a dopamine hypothesis.
Fornaro P, Calabria G, Corallo G, Picotti GB.
Doc Ophthalmol. 2002 Jul;105(1):41-9.
Disturbi extrapiramidali

Sono gli effetti di pi comune riscontro. I disturbi
extrapiramidali indotti dai neurolettici sono:

Distonia acuta
Acatisia
Parkinsonismo
Discinesia tardiva
Rabbit syndrome
La schizofrenia
Distonia acuta

E' rara ma dolorosa e debilitante. Insorge precocemente (secondo alcune stime nel
90% dei casi entro i primi 5 giorni dall' inizio del trattamento).
E' caratterizzata da:
torcicollo doloroso
movimenti degli occhi verso l'alto
tic della palpebra
contrazioni dolorose della schiena con difficolt a camminare
raramente contrazioni dei muscoli laringei con difficolt a parlare (intesa
come voce rauca, sino all'afonia) e a respirare, fino al soffocamento.
Sbilanciamento del tono dopaminergico e colinergico a livello dei nuclei della
base
Trattamento agonisti DAergici di breve durata apomorfina (non provoca nei
pazienti neurolettizzati nausea e vomito)
Diazepam e fisostigmina
La schizofrenia
Acatisia
Insonnia per incapacit di attendere il sonno
Interessa il 20-30% dei pazienti dopo una terapia di 2 mesi, colpisce pi le
donne degli uomini ed l'incapacit di stare fermi, l'individuo si muove
continuamente e con dondolamenti, battendo i piedi o le dita, spostando il
peso del corpo da una parte all'altra mentre sta in piedi.
Non risponde ai farmaci antiparkinsoniani

Trattamento: benzodiazepine
Ipotesi: blocco dei recettori D2 presinaptici presenti sui neuroni
noradrenergici che indurrebbe iperattivazione del sistema,
confermato dallefficacia dei beta bloccanti nella terapia di questo
quadro
La schizofrenia
Parkinsonismo

I segni pi tipici sono rigidit, tremori e bradicinesia (movimenti lenti) come
avviene nei soggetti affetti da malattia di Parkinson. Possono inoltre essere presenti
scialorrea (eccesso di salivazione), disturbi del linguaggio e disturbi della scrittura.
Un'estrema forma di parkinsonismo l'"effetto zombie'' dato da portamento
rigido, quasi mutismo, apatia, sguardo assente.
L'incidenza della sindrome parkinsoniana varia, a seconda degli studi considerati,
dal 20 al 50% dei casi (prevalenza anziani e donne)
Di solito reversibile dopo alcune settimane dalla sospensione del trattamento con
neurolettici, ma in certi casi pu persistere per mesi o anni.
Per controllare i sintomi parkinsoniani vengono usati farmaci antiparkinsoniani,
ma questa associazione, soprattutto se prolungata nel tempo pu aumentare il
rischio di discinesia tardiva.
La schizofrenia
Discinesie tardive

E' il pi grave degli effetti extrapiramidali.

Movimenti stereotipati involontari (discinetici) a carico della muscolatura
della bocca, delle labbra (succhiarsi o far schioccare il labbro) e della lingua
(acchiappamosche).
Spesso possono essere colpiti anche i muscoli degli arti e del tronco.
Tali movimenti si attenuano o scompaiono durante il sonno, mentre
aumentano in condizioni di tensione emotiva.

La schizofrenia
Discinesie tardive

Clinicamente si possono individuare 3 modalit di presentazione della
discinesia tardiva:

Focali se riguardano una sola parte corporea
Segmentali se interessano da 2 a 4 parti
Generalizzate se coinvolgono la faccia, il collo, il tronco e almeno
un arto superiore e uno inferiore
La schizofrenia
Discinesie tardive

Le discinesie sarebbero dovute ad una sensitizzazione recettoriale dei
neuroni del sistema nigro-striatale dei gangli della base, conseguente al
blocco cronico del recettore D2

Ipersensibilit dei recettori dopaminergici e squilibrio rapporto D1/D2.
Il neurolettico tipico (blocco selettivo D2) lascerebbe la dopamina libera
di agire sul recettore D1 aumentandone lazione inibitoria sul GABA che
non sarebbe pi in grado di controllare negativamente le proiezioni
motorie sul talamo e al tronco encefalico

I neurolettici atipici (clozapina) i quali hanno azioni sui D1 inducono
pi raramente le discinesie
La schizofrenia
Discinesie tardive

Fattori di rischio, che favoriscono la possibilit di sviluppare questo
disturbo, tra cui:
sesso femminile
ogni gruppo di et, ma compare con pi frequenza oltre il 60 anni (pi
del 50%)
dose e assunzione prolungata del neurolettico (pi di due anni)
associazione con composti antiparkinsoniani
uso di farmaci depot (ovvero iniezioni a lento rilascio).

La schizofrenia
Rabbit Syndrome

E' un particolare tipo di disturbo (tremore periorale) che pu
insorgere tardivamente, la "sindrome del coniglio" che
consiste in contrazioni involontarie e continue dei muscoli
periorali (ovvero intorno alla bocca), sono invece assenti i
movimenti della lingua come invece avviene nella discinesia
tardiva. E' un disturbo quasi sempre reversibile.
La schizofrenia
Fegato
Epatite colestatica, per ostruzione delle vie biliari.
Ittero (0,1 %), cio cute ed occhi gialli.
Cute
Fotosensibilit, alopecia, orticaria, maculopapule e acne
Apparato respiratorio
Spasmi di laringe e bronchi.
Broncopolmonite.
Sistema endocrino
Ginecomastia
Irregolarit nel ciclo mestruale.
Impotenza
Iperglicemia. Si pu instaurare insulino resistenza che sopra i 40 anni indipendente
dallaumento di peso del soggetto
La schizofrenia
Cuore e vasi
Fenotiazine e clozapina in virt dei loro effetti 1 bloccanti posso indurre
ipotensione ortostatica soprattutto nei primi giorni di trattamento
Occhio
Colorito brunastro della congiuntiva.
Depositi pigmentosi ed opacit con calo della vista
Sangue
Agranulocitosi. La mortalit diminuita grazie al monitoraggio dellemocromo
Termoregolazione
I neurolettici interferiscono con i centri ipotalamici della regolazione
termica e possono alterarla diminuendo o aumentano la temperatura corporea
Lipotermia si manifesta al freddo mentre lipertermia al caldo ed
molto pi grave ed associata a episodi infettivi banali.
La schizofrenia
Sindrome Maligna da Neurolettici
E' una sindrome tossica piuttosto rara (si verifica nello 0,02- 2,4% dei casi),
ma potenzialmente mortale e pu insorgere nelle persone che fanno uso di
neurolettici, con un'incidenza tra gli uomini doppia rispetto alle donne.
Fattori di rischio
Condizioni di clima caldo umido-temperato
Cause predisponenti la sindrome
presenza di malattie organiche concomitanti
malattie cerebrali
storia di schizofrenia catatonica
esaurimento fisico e disidratazione
uso di neurolettici depot
assunzione di dosi molto elevate di neurolettici in brevi periodi.
La schizofrenia
Si manifesta in genere dopo i primi 30 giorni di trattamento
con un neurolettico (entro una settimana nel 60% dei casi). Se
l'esito favorevole questa sindrome recede generalmente senza
conseguenze, ma, se compare, mortale nel 12-25% dei casi.

Una sindrome simile si pu avere anche dopo la sospensione
della terapia con L-Dopa nella Malattia di Parkinson

Tutti i farmaci dotati di antagonismo verso i recettori D2
sono responsabili della genesi della sindrome anche se gli atipici
sembrano maggiormente sicuri

blocco a livello ipotalamico e nigro-striatale
La schizofrenia
La manifestazione clinica tipica prevede un esordio con
rigidit e turbe della coscienza (80% dei casi) seguite da
alterazione del sistema nervoso autonomo e ipertermia
La diagnosi dovrebbe essere sempre sospettata in presenza di
questi segni e confermata o smentita in pi precocemente
possibile
La schizofrenia
Farmaci pi
comunemente associati
con la sindrome
maligna da neurolettici
La schizofrenia
Criteri diagnostici per definire la sindrome maligna da neurolettici
1. Somministrazione di psicofarmaci attivi sui recettori D
2

2. Ipertermia (>38C) causa dellalta mortalit
3. Rigidit muscolare a tubo di piombo
4. Cinque delle seguenti condizioni
Alterazioni della coscienza
Tachicardia
Iper/ipotensione
Tachipnea/ipossiemia
Sudorazione/scialorerea
Tremore
Incontinenza
Acidosi metabolica
CPK elevate
leucocitosi
5. Esclusione di altre forme di ipertermia
La schizofrenia
Le complicanze che possono portare alla morte sono

insufficienza renale acuta a causa dellostruzione dei tubuli
renali da parte degli aggregati di mioglobina
insufficienza polmonare con embolie
polmonite
infarto
sepsi (infezione generalizzata)
Coma
Mortalit elevata (dal 20 al 30%)
Possibilit di recidive
La schizofrenia
La schizofrenia
La clozapina un "antipsicotico" che ha il vantaggio, rispetto agli
antipsicotici tradizionali, di avere ridotti effetti collaterali extrapiramidali (che
si verificano in 60 pazienti su 100 assuntori di antipsicotici tradizionali), ma
chi fa uso di clozapina pu incorrere nel rischio di agranulocitosi dose-
indipendente
Nel 1975 in Finlandia, si verific questo fenomeno in ben 16 casi di cui 8
furono fatali. Dopo questi 16 casi il commercio della clozapina fu ristretto e
furono bloccate le procedure di registrazione laddove non era ancora in
vendita.
antipsicotico atipico
alta affinit recettori 5HT
2A
bassa affinit recettori D
2
recettori D
4
presenti in aree limbiche
Clozapina
La schizofrenia
Il trattamento con clozapina richiede:

attento monitoraggio ematologico

l'agranulocitosi, se si verifica, si pu osservare nelle fasi iniziali del
trattamento;

nelle prime 18 settimane bene sottoporsi ad un controllo settimanale
del sangue per rilevare il livello dei globuli bianchi (la pericolosit
dell'agranulocitosi e i decessi dovuti ad essa sono determinati dal fatto
che nelle prime fasi della malattia non vi sono segni visibili, ma solo
segni riscontrabili attraverso esami del sangue), mentre dopo le prime
18 settimane il rischio di agranulocitosi tale e quale a quello degli altri
neurolettici: ci si pu sottoporre ad un controllo mensile del sangue.
La schizofrenia
Scialorrea, vale a dire la perdita involontaria di saliva
dalla bocca, persistente e soprattutto notturna;

pi rara la iperidrosi (ovvero eccessiva sudorazione che
si verifica in assenza di calore o di attivit fisica) il cui
trattamento solito con anticolinergici (farmaci che
usualmente si usano contro la iperidrosi), non porta a
benefici, ma aggrava il rischio di effetti collaterali;
La schizofrenia
aumento di peso anche elevatissimo (10-50 Kg)

Il meccanismo dellaumento di peso deve essere ancora
chiarito, anche se sembra che esso sia dovuto ad una attivit
anti istaminergica degli antipsicotici di seconda generazione.
E stata trovata una correlazione tra lattivazione di una
protein chinasi ipotalamica attivata dallAMP importante per
il mantenimento del bilancio energetico e legato alla
regolazione dellingestione di cibo. Il blocco dellattivit
istaminergica stimola tale enzima, stimolo bloccato
dallistamina. Nei topi trattati con clozapina la quantit
dellenzima si quadruplica.
Hamptom T (2007) Antipssychotics link to weight gain
found. JAMA 297:1305-6
La schizofrenia
nelle primissime fasi del trattamento possono verificarsi effetti
collaterali cardiovascolari quali tachicardia (aumento della
frequenza del battito del cuore), ipotensione (ovvero bassa
pressione arteriosa) e pi raramente ipertensione (ovvero alta
pressione arteriosa);

possono verificarsi anche febbre, problemi gastroenterici,
eruzioni cutanee, problemi al fegato e costipazione: sintomi a cui
si pu contrapporre una dieta liquida e ricca di fibre;

possono, anche se in misura minore rispetto gli altri farmaci,
verificarsi convulsioni.
La clozapina induce scarsi effetti extrapiramidali e di
discinesia tardiva e, sempre rispetto agli altri neurolettici,
provoca un rischio minore di innalzamento dei livelli di
prolattinemia che un ormone la cui sovraproduzione nella
donna pu causare sterilit, scomparsa del ciclo mestruale, e
produzione spontanea di latte in un periodo diverso dalla
gravidanza o dall'allattamento, nell'uomo pu causare
impotenza, ingrossamento di una o entrambe le mammelle e
in entrambi i sessi pu causare cefalee e diabete insipido
La schizofrenia
Alla clozapina non vanno assolutamente associati alcuni
farmaci che combinati con essa possono portare alla
agranulocitosi:

Cloramfenicolo
Sulfamidici
Analgesici
Pirazolinici
Penicillamina,
Carbamazepina,
Agenti antineoplastici

La schizofrenia
I neurolettici depot (iniezioni intramuscolari a lento rilascio)
vanno sospesi almeno 6 settimane prima dell'assunzione di
clozapina.

Pu essere pericoloso associare alla clozapina alcool, farmaci
depressori del sistema nervoso centrale come i narcotici, le
benzodiazepine, gli antistaminici, gli anticolinergici, gli
antidepressivi e i depressori delle funzioni respiratorie.
La schizofrenia
In caso di intossicazione pura, il quadro clinico raramente si
manifesta preoccupante, anche se associato a intossicazione
da benzodiazepine che tendono anzi ad attenuare il quadro
eccitatorio indotto dagli antipsicotici

In caso di combinata assunzione con antidepressivi il quadro
clinico pi grave perch si potenzia leffetto eccitatorio
neuromuscolare e la cardiotossicit
Intossicazione acuta da neurolettici
La schizofrenia
La sindrome anticolinergica centrale il quadro clinico dominante
nellintossicazione da antipsicotici
La sindrome anticolinergica periferica con midriasi, rallentamento della
peristalsi, ritenzione urinaria e tachicardia e ipotensione da blocco 1-
adrenergico
Ridotta sudorazione , diminuita termodispersione, conseguente
ipertermia
Frequente ipotermia da attivit diretta sul centro della termoregolazione
Rigidit extrapiramidale da blocco dopaminergico
Depressione del SNC tipica dei neurolettici atipici in genere dose-
dipendente
I neurolettici abbassano la soglia convulsivante.
Amnesia
confusione mentale
allucinazioni e torpore
La schizofrenia
Leffetto tossico sul sistema cardiovascolare la complicazione pi grave da
sovradosaggio, si manifesta con ipotensione e aritmie

Fenotiazine piperidiniche (tioridazina) e butirrofenoni (aloperidolo)
determinano un blocco a livello dei canali al sodio specialmente sul
miocardio ventricolare e sul tessuto di conduzione con rallentamento della
conduzione e della ripolarizzazione

Questa azione in combinazione con lazione antimuscarinica periferica
probabilmente alla base delle alterazioni sul sistema cardiovascolare indotta
dai neurolettici tipici

Si pu avere morte improvvisa specie in et pediatrica dopo assunzione di
alte dosi di neurolettici, anche se non si mai stabilito se il decesso
conseguente ad un precedente arresto respiratorio in caso di episodi
convulsivi generalizzati
La schizofrenia
MODELLI SPERIMENTALI
I modelli sperimentali di schizofrenia sono importanti per la conoscenza
delle basi neurochimiche e genetiche della malattia e per lo sviluppo di
nuovi farmaci.

Il limite pi importante di tali modelli rappresentato dal fatto che questi
possono cogliere soltanto un aspetto della patologia.


I potenziali modelli animali sviluppati si basano sulle diverse ipotesi
eziopatologiche della malattia
La schizofrenia
Ipotesi dopaminergica
Ipotesi glutamatergica
Ipotesi del neurosviluppo
Psicosi indotta da anfetamina
Effetti psicomimetici della
fenciclidina
Induzione di stress prenatale
Separazione temporanea dalla madre
Lesione ippocampale di ratti di 7 gg
La schizofrenia
MODELLI SPERIMENTALI
Reazione tossica ad alte dosi di eccitanti del SNC
Negli animali gli psicostimolanti sono in grado di produrre aumento
dellattivit locomotoria a basse dosi e stereotipie a dosi elevate .

Le stereotipie rappresentano un valido esempio delle reazioni compulsive
presenti nei soggetti umani.
La schizofrenia
Si pu anche valutare la curva dose-
risposta dellinibizione dellattivit
locomotoria indotta dal farmaco
antipsicotico e la somministrazione
di Apomorfina.


Il farmaco antipsicotico induce
catalessia e contrasta lattivazione
indotta dallApomorfina
La schizofrenia
Vi una correlazione importante tra i farmaci efficaci nel ridurre i sintomi
psicotoci nelluomo e lazione di questi sul comportamento animale:
i composti che hanno azione sulluomo sono anche in grado di ridurre
lattivit di corsa indotta dallapormorfina e le stereotipie prodotte
dallanfetamina nel ratto.

Le curve dose-risposta per inibire lattivit dellapomorfina da parte
dellaloperidolo e la capacit di indurre catalessia sono simili, indicando
che le dosi efficaci nel ridurre lattivit locomotoria sono quasi identiche a
quelle che inducono catalessia.
Da ci deriva che i neurolettici che non producono catalessia nei ratti hanno
una bassa incidenza di effetti collaterali motori.
La schizofrenia
La schizofrenia
Reazione tossica ad alte dosi di eccitanti del SNC
Fenciclidina o PCP o angel dust produce una psicosi simile ad un
episodio acuto di schizofrenia con alterazione degli schemi corporei e
profonde alterazioni cognitive, agitazione, smorfie, catalessi e rigidit,
tremori e occasionalmente deliri paranoidi.


Diversamente dallanfetamina la PCP in grado di bloccare la trasmissione
glutamatergica.
La schizofrenia
La schizofrenia
Prepulse inhibition
I pazienti schizofrenici non hanno la capacit di filtrare la maggior parte
degli stimoli che ricevono.
Tale modello si basa sul fatto che un individuo normale produce una
risposta debole quando uno stimolo forte (impulso), viene preceduto da uno
stimolo anticipatore debole.
Lo stimolo anticipatore attiva un circuito nervoso che inibisce il riflesso
diretto al secondo stimolo.
Nei pazienti schizofrenici la prepulse inhibition diminuita
La schizofrenia
Nelluomo si valuta il
riflesso di ammiccamento
mentre nellanimale il
sussulto.
La clozapina ripristina la
prepulse inhibition
La schizofrenia
Latent inhibition
la capacit della semplice pre-esposizione del soggetto ad uno stimolo, di
ridurre o ritardare il condizionamento sia appetitivo che avversivo dello
stimolo stesso.
Lesposizione dellanimale ad uno stimolo visivo, uditivo, tattile e
gustativo, ben riconoscibile ma privo di conseguenze, fa si che lo stimolo
acquisisca deboli propriet condizionate ad una successiva associazione.
La riduzione della Latent Inhibition prevenuta dallaloperidolo


La schizofrenia
Alterazioni del neurosviluppo
somministrazione di anfetamina durante la gestazione oppure somministrazione di
metanfetamina nel primo periodo post-natale

somministrazione di metilasossimetanolacetato (MAM) durante il 15gg di
gestazione nellippocampo e nella corteccia prefrontale.

ipossia

lesioni con acido ibotenico nellippocampo ventrale al 7gg di vita post-natale
inducono comportamenti assimilabili alla schizofrenia che si verificano in et adulta
come aumentata attivit locomotoria, sia spontanea sia indotta da anfetamina,
aumentata vulnerabilit allo stress e riduzione della Prepulse Inhibition.

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