3 4 1 Farmacología de Los Curares

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Introduccin
Han pasado ms de cuatro siglos desde que Sir Walter
Raleigh descubri un veneno con el que los indios sudame-
ricanos impregnaban sus flechas hasta que en 1942, Griffith
y Johnson empezaron a utilizar la intocostrina o d-tubocu-
rarina para conseguir una relajacin muscular durante la
anestesia general. En 1943, Wintersteiner y Dutcher logra-
ron extraer cantidades suficientes de d-tubocurarina a par-
tir de chondodendron tomentosum para poder empezar a
comercializarlo, lo que permiti el desarrollo de la aneste-
sia balanceada. Despus de la d-tubocurarina han aparecido
numerosos curares, pero la mayora de las molculas que se
utilizan actualmente en el hombre son derivados de snte-
sis. El margen de seguridad de los curares ha mejorado en
estos ltimos 50 aos gracias a la sntesis de molculas con
efectos secundarios reducidos o nulos. El empleo de los
curares se limita a la anestesia y la reanimacin, siendo indis-
pensable disponer de todo lo necesario para la intubacin
y la asistencia ventilatoria antes de proceder a su adminis-
tracin.
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Farmacologa de los curares
Los curares bloquean la transmisin neuromuscular fijndose a los receptores colinr-
gicos postsinpticos de la placa motora. Desde la aparicin de la d-tubocurarina se han
obtenido numerosas molculas de sntesis. Los curares no despolarizantes se dividen
en dos grandes categoras: las bencilisoquinolinas, derivadas de la d-tubocurarina, y los
curares esteroideos, derivados del pancuronio. Las molculas que han aparecido estos
ltimos aos tienen menos efectos secundarios que sus predecesores. Dependiendo
de la duracin de su efecto clnico, se distinguen: curares de accin ultracorta (menos
de 8 minutos): Org 9487; de accin corta (de 8 a 20 minutos): el mivacurio; de accin
intermedia (de 20 a 50 minutos): atracurio, cisatracurio, vecuronio, rocuronio; y de
accin prolongada (ms de 50 minutos): pancuronio. El suxametonio es el nico cura-
re despolarizante que se sigue utilizando a pesar de sus efectos secundarios, ya que
todava no se ha conseguido igualar su perfil farmacocintico. Es el curare de eleccin
cuando hay que anestesiar a un paciente con el estmago lleno.
C. Meistelman
B. Debaene
F. Donati
Claude MEISTELMAN: Professeur des Universits, praticien hospitalier, chef
du service danesthsie-ranimation chirurgicale des hpitaux de Brabois,
centre hospitalier universitaire de Nancy, rue du Morvan, 54500
Vanduvre.
Bertrand DEBAENE: Mdecin des centres anticancreux, chef du service da-
nesthsie, Institut Gustave Roussy, Villejuif.
Franois DONATI: Professeur luniversit de Montral, chef du dpartement
danesthsie, Montral, Canada.
Curares no despolarizantes
Propiedades generales
Mecanismo de accin
Los curares actan fundamentalmente fijndose a los recep-
tores colinrgicos nicotnicos de la unin neuromuscular.
Receptor colinrgico (fig. 1)
El receptor nicotnico postsinptico est constituido por
cinco subunidades proteicas organizadas en forma de rose-
ta y cuyo centro se vuelve permeable por efecto del agonis-
ta apropiado. Comprende dos subunidades idnticas
separadas por una subunidad ; las otras dos subunidades
reciben los nombres de y . Los receptores fetales y extra-
sinpticos poseen una unidad en lugar de la unidad .
Cada una de estas subunidades es una protena que atravie-
sa la membrana de lado a lado. Cuando el receptor est en
reposo, las porciones de las cinco subunidades que estn
incluidas en la membrana se tocan entre s, de tal modo que
el receptor o canal est cerrado. La parte extracelular tiene
forma de embudo y constituye aproximadamente la mitad
del receptor. Cuando el receptor est abierto, la parte ms
estrecha del embudo mide 0,65 nm, lo que permite justo el
paso de iones positivos como el Na
+
y el K
+
. El receptor tiene
un peso molecular de aproximadamente 250 kDa [
151
]. En la
placa motora los receptores colinrgicos alcanzan una den-
sidad cercana a 10 000/m
2
en las crestas de los pliegues.
Por el contrario, la densidad de los receptores extrasinpti-
cos es baja (20/m
2
) [
198
].
La molcula de acetilcolina tiene una gran afinidad por las
subunidades . El receptor slo se activa si se unen dos mo-
lculas de acetilcolina simultneamente a cada una de estas
pgina 2
dos subunidades. Esta unin modifica la configuracin de
las protenas del receptor, induciendo la apertura del cen-
tro de la roseta y permitiendo el paso de los iones. El canal
tarda en abrirse unos 10 microsegundos y permanece abier-
to 1 milisegundo. La concentracin de iones Na
+
es muy
superior en el exterior y son atrados hacia el interior debi-
do al potencial negativo intracelular, por una parte, y al gra-
diente de concentracin favorable, por otra parte. El poten-
cial elctrico negativo frena la salida de iones K
+
. La entra-
da de iones positivos provoca una despolarizacin cuya
amplitud depende del nmero de receptores activados y,
por consiguiente, del nmero de vesculas de acetilcolina
liberadas durante la estimulacin nerviosa. Un cuanto de
acetilcolina (aproximadamente 10 000 molculas) activa
alrededor de 1 700 receptores [
24
]. Teniendo en cuenta que
se necesitan dos molculas de acetilcolina por cada recep-
tor, se emplean unas 3 400 molculas para producir una
despolarizacin de 0,5 a 1 mV; las dems molculas de ace-
tilcolina son hidrolizadas por la acetilcolinesterasa o difun-
den hacia el exterior de la hendidura sinptica [
64
]. Cuando
llega un potencial de accin a la terminacin nerviosa se libe-
ran por trmino medio 200 cuantos de acetilcolina, lo que
permite activar unos 340 000 receptores de la placa motora,
una cantidad ms que suficiente para provocar un cambio de
potencial en la placa motora: es lo que se conoce como
potencial de placa [
120
]. Este potencial tiene una amplitud
que supera en 40-50 mV, como mnimo, el potencial de repo-
so [
24
]. Este potencial de placa es el que origina un potencial
de accin en la fibra muscular. Adems de los fenmenos de
liberacin por quantums, la acetilcolina extravascular podra
acceder a la placa motora por un proceso de fuga [
121
].
Canales inicos
El potencial de placa se extiende hacia la zona periunional,
que se caracteriza por la presencia de una gran cantidad de
canales para el sodio que pueden activarse por un cambio
de potencial elctrico pero son insensibles a la acetilcolina.
A diferencia del receptor colinrgico, estn orientados
hacia el interior de la clula y no dejan pasar los iones Na
+
.
En posicin de reposo, el canal para el sodio est cerrado.
Se activa con la despolarizacin, lo que atrae todava ms
Na
+
hacia el interior de la clula e induce la activacin de
un mayor nmero de canales. La activacin de esos canales
provoca un potencial de accin que se va propagando pro-
gresivamente por la activacin de otros canales para el
sodio a lo largo de toda la fibra muscular. El proceso con-
cluye con una inactivacin de los canales para el sodio 1
2 milisegundos despus de su activacin y con la apertura
de los canales para el potasio, que permite una salida muy
rpida de iones K
+
y la repolarizacin de la membrana. El
potencial de accin se propaga hacia los dos extremos de la
fibra muscular, provocando la apertura de los canales para
el calcio y dejando entrar el calcio a la fibra muscular. Los
canales para el calcio se localizan en la membrana celular,
en las invaginaciones de la misma, y tambin en la mem-
brana del retculo endoplsmico. La apertura de los canales
para el calcio provoca una llegada muy brusca de Ca
++
al
interior de la clula que inhibe la accin de la troponina,
una protena intracelular cuya funcin es impedir la inte-
raccin entre los filamentos de actina y de miosina. De este
modo, estas dos protenas pueden formar puentes entre s,
produciendo un acortamiento de los filamentos, que se
aglomeran y provocan la contraccin muscular [
60
].
Efectos postsinpticos de los curares
no despolarizantes
Los curares no despolarizantes tienen un mecanismo de
accin competitivo y se unen a las subunidades en los
mismos lugares de accin que la acetilcolina [
184
]. La admi-
nistracin de curare reduce gradualmente el potencial de la
placa motora. Cuando el potencial de placa ya no alcanza el
umbral dejan de producirse potenciales de accin y con-
tracciones musculares. Es un fenmeno de todo o nada
en cada fibra muscular. Basta que una de las dos subunida-
des est ocupada por una molcula de curare para que el
receptor quede bloqueado. Este tipo de interaccin recibe
el nombre de competitiva debido a que es posible contra-
rrestar el efecto de los curares con un exceso de acetilcoli-
na. En tal caso, existen ms probabilidades de que se pro-
duzca la interaccin entre la acetilcolina y el receptor nico-
tnico que entre el curare y el mismo receptor debido a la
mayor concentracin de acetilcolina. Los curares no despo-
larizantes tambin podran obstruir el receptor colinrgico
en posicin abierta, ya que son molculas que poseen una
o dos cargas positivas y son atradas hacia el interior de la
placa motora, pero son demasiado voluminosas y no pue-
den pasar por el canal [
24
]. Es probable que este efecto sea
despreciable con las concentraciones utilizadas habitual-
mente ya que, en promedio, hay entre 140 000 y 1 400 000
ms iones Na
+
que molculas de curare no despolarizante
en la hendidura sinptica.
Se denomina margen de seguridad a la presencia de ms
receptores de los necesarios para alcanzar el umbral para la
propagacin de un potencial de accin. Un curare tiene
que unirse a un gran nmero de receptores antes de poder
producir un bloqueo neuromuscular (cuadro I). En el gato
es necesario ocupar como mnimo el 75 % de los recepto-
res del msculo tibial posterior para instaurar la parlisis, y
slo se alcanza un bloqueo completo cuando se ocupan
aproximadamente el 92 % de los receptores [
183
]. Aunque
las cifras exactas puedan variar dependiendo de las especies
y/o de los msculos estudiados [
239
], el principio es siempre
el mismo: la curarizacin se produce dentro de un margen
de porcentaje de ocupacin de los receptores relativamen-
te estrecho [
24
].
Efectos presinpticos de los curares no despolarizantes
En las terminaciones nerviosas presinpticas existen recep-
tores nicotnicos colinrgicos. La funcin de estos recepto-
res consistira en permitir un retrocontrol positivo y la movi-
lizacin de las molculas de acetilcolina presinpticas para
que se mantenga su liberacin durante las estimulaciones a
frecuencia elevada [
25
]. La acetilcolina incrementara su pro-
pia movilizacin a travs de una activacin de los canales
para el calcio, con entrada de Ca
++
que se combinara con la
calmodulina para inhibir la sinapsina I e inducir un despla-
zamiento de las vesculas hacia las zonas activas [
25
]. Existen
diversos factores que favorecen la funcin de estos recepto-
res. La aplicacin de acetilcolina directamente sobre la placa
motora no conlleva una disminucin del potencial de placa
cuando la frecuencia es elevada. Igualmente, la cantidad de
1 Receptor colinrgico nicotnico.

Anestesia FARMACOLOGA DE LOS CURARES
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acetilcolina disminuye poco cuando se estimula a alta fre-
cuencia, mientras que la presencia de un curare no despola-
rizante acenta esta disminucin [
94
]. Estos hechos indicar-
an que el agotamiento en presencia de dosis reducidas de
curare no despolarizante no es un fenmeno postsinptico,
sino que es secundario al bloqueo de los receptores presi-
npticos.
Efectos sobre el sistema nervioso autnomo (cuadro II)
Todos estos efectos dependen de la dosis empleada y son
aditivos. Su intensidad no disminuye al reducir la velocidad
de inyeccin.
Efecto gangliopljico
Este efecto es secundario al bloqueo de los receptores nico-
tnicos postsinpticos situados en la zona ganglionar. En el
gato se puede demostrar midiendo la contraccin de la
membrana nictitante secundaria a una estimulacin simp-
tica y la inhibicin de la bradicardia inducida por una esti-
mulacin vagal. El efecto gangliopljico ha sido observado
sobre todo con la d-tubocurarina: con este frmaco se mani-
fiesta con dosis cercanas a las dosis curarizantes [
110
]. Casi
no existe con los curares esteroideos, el atracurio o el miva-
curio, ya que se necesitan dosis como mnimo 50 veces supe-
riores a las dosis curarizantes.
Efectos sobre los receptores muscarnicos
La inhibicin de los receptores muscarnicos M2 del ndulo
sinusal puede provocar una taquicardia. Este efecto puede
evidenciarse en el gato, midiendo la intensidad de la bradi-
cardia secundaria a una estimulacin vagal [
110
] o a la admi-
nistracin de un agonista muscarnico como la metacolina
[
23
]. Se pueden apreciar las eventuales propiedades vagolti-
cas de un curare mediante la relacin DA50 vagoltica/DA50
curarizante. Esta relacin es aproximadamente de 4 para el
pancuronio, de 25 para el atracurio [
111
] y de 80 para el vecu-
ronio [
221
]. De todos los curares no desporalizantes, la gala-
mina es el ms vagoltico: tiene una relacin de 0,6 [
110
]. Los
efectos vagolticos de la galamina empiezan a manifestarse a
dosis inferiores a las curarizantes. La relacin DA50 vagolti-
ca/DA50 curarizante de la d-tibocurarina es de 0,6, pero se
debe a su efecto gangliopljico sobre el sistema colinrgico.
Esta relacin es superior a 20 cuando se utiliza la metacolina
para determinar el efecto vagoltico [
24
]. No se ha demostra-
do que los curares tengan efectos sobre los receptores mus-
carnicos de tipo M3 situados en los vasos sanguneos e impli-
cados en los fenmenos de vasodilatacin.
Existen tambin receptores presinpticos muscarnicos
de tipo M2 en las terminaciones noradrenrgicas. Estos
receptores se encargaran de limitar la liberacin de nora-
drenalina. Al bloquear estos receptores, el pancuronio y la
galamina incrementaran la liberacin de noradrenalina,
potenciando la taquicardia secundaria a sus propiedades
vagolticas [
24, 232
].
Se pueden encontrar otros receptores muscarnicos de tipo
M2 en las interneuronas dopaminrgicas de tipo SIF (small
intensely fluorescent). Estas neuronas son activadas por la ace-
tilcolina liberada por las colaterales de las fibras colinrgi-
cas preganglionares. La dopamina liberada por estas neu-
ronas induce una hiperpolarizacin de las neuronas pos-
ganglionares adrenrgicas, con la consiguiente inhibicin
de la transmisin ganglionar [
23, 24
]. El bloqueo que inducen
la galamina y el pancuronio en estos receptores muscarni-
cos favorece la transmisin ganglionar y la actividad simp-
tica [
91, 92
].
Efectos sobre la liberacin y la recaptacin
de noradrenalina
El pancuronio y el fazadinio bloquean la recaptacin neuro-
nal de la noradrenalina [
57, 196
] (tipo I) en el msculo carda-
co y las fibras lisas. Aunque este efecto slo aparece con dosis
elevadas, ste es el mecanismo que explicara el posible
aumento de la concentracin plasmtica de catecolaminas
que se puede observar en algunos pacientes [
173
], como los
portadores de un feocromocitoma. Este efecto sera igual-
mente el causante de las interacciones que se observan con
otros frmacos capaces de bloquear la recaptacin de las
catecolaminas, como los imipramnicos. Se han observado
taquicardias e incluso alteraciones del ritmo en pacientes tra-
tados de forma crnica con imipramina y que son anestesia-
dos con una combinacin de halotano y pancuronio [
78
].
El atracurio puede inhibir la recaptacin de tipo 1 y de
tipo 2 (extraneuronal) pero a concentraciones muy supe-
riores a las que producen bloqueo neuromuscular [
24
].
Liberacin de histamina
Liberacin de histamina no especfica
Numerosos compuestos bsicos de carga positiva pueden
inducir una liberacin histamnica. El mecanismo es conse-
cuencia de la fijacin y la accin directa del curare sobre la
superficie de los mastocitos y los basfilos, lo que induce
una liberacin de histamina; en este mecanismo participa el
calcio. La liberacin de histamina no especfica representa
una exageracin del efecto farmacolgico. No est mediada
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Cuadro I. Definicin de los parmetros de un bloqueo neuro-
muscular.
Dosis activa 50 % Dosis responsable de una depresin de la fuerza
(DA50) muscular del 50 %
Dosis activa 95 % Dosis responsable de una depresin de la fuerza
(DA95) muscular del 95 %
Latencia de instauracin Intervalo de tiempo que transcurre entre el final de
la inyeccin de un curare y la aparicin del bloqueo
mximo
Duracin del efecto clnico Intervalo de tiempo que transcurre entre el final de
la inyeccin y la recuperacin espontnea del 25 %
de la fuerza muscular inicial
Duracin total del efecto Intervalo de tiempo que transcurre entre el final de
la inyeccin y la recuperacin espontnea del 90 %
de la fuerza muscular inicial
ndice de recuperacin Intervalo de tiempo que transcurre entre la recupe-
(TH 25-75) racin del 25 % y del 75 % de la fuerza muscular
inicial
Cuadro II. Efectos de los curares sobre el sistema nervioso aut-
nomo y la histaminoliberacin.
Efectos sobre Efectos
Curares
Efectos los receptores simpatico- Liberacin
ganglionares muscarnicos mimticos de histamina
cardacos
Org 9487 +
Mivacurio +
Atracurio +
Cisatracurio
Rocuronio
Vecuronio
Pancuronio +
Sumametonio Transmisin Estimulacin +
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por anticuerpos y aparece sin necesidad de una exposicin
previa al producto. Est favorecida por la velocidad de inyec-
cin del curare, la dosis [
200
] y la existencia de un terreno at-
pico [
133
]. La manifestacin clnica de una liberacin de his-
tamina no especfica suele ser menos intensa que la que se
observa durante una reaccin inmunolgica, ya que la libe-
racin de histamina no es tan masiva [
133
]. La d-tubocurarina
tiene un potente efecto histaminoliberador, que puede mani-
festarse con dosis cercanas a las curarizantes. Una dosis de
500 a 600 g/kg en 30 segundos multiplica por 4-6 las con-
centraciones plasmticas de histamina. Las dems benciliso-
quinolinas (atracurio, mivacurio) inducen liberacin de his-
tamina con dosis tres veces superiores a la DA95. El cisatra-
curio es el primer curare de este grupo que prcticamente
carece de efectos histaminoliberadores a las dosis habituales.
Los curares esteroideos no producen liberacin de histami-
na. Los curares parecen inducir una liberacin de histamina
preferentemente a partir de los mastocitos cutneos, ms
bien que a partir de los pulmonares, como puede ocurrir con
el propofol [
150
]. Esto se puede traducir clnicamente en una
erupcin cutnea pasajera en la cara y el cuello, taquicardia
e incluso un descenso transitorio de la presin arterial duran-
te los 5 minutos posteriores a la inyeccin.
Anafilaxia
Cualquier curare puede provocar un accidente alrgico. Se
trata de reacciones de hipersensibilidad inmediata (tipo I)
secundarias a la produccin de IgE (inmunoglobulinas E)
especficas que se unen a receptores de membrana especfi-
cos de los mastocitos tisulares y de los basfilos circulantes, as
como a receptores especficos de las plaquetas y los eosinfi-
los [
133
]. La parte alergnica de los curares es el grupo amo-
nio cuaternario. Los pacientes pueden haberse sensibilizado
tras una exposicin previa a un curare o a sustancias porta-
doras de un amonio cuaternario (cosmticos, desinfectantes,
etc.). Estos mecanismos de sensibilizacin explican la gran
frecuencia de reacciones cruzadas entre curares (70 %) y
tambin la posibilidad de que se produzcan accidentes en
pacientes que nunca haban sido anestesiados antes. Al admi-
nistrar el alergeno, ste reacciona con las IgE y provoca el
accidente anafilctico mediante una activacin de la mem-
brana de los basfilos y los mastocitos que desencadena una
liberacin masiva de mediadores presintetizados (histamina,
triptasa, serotonina) y neosintetizados (prostaglandinas, leu-
cotrienos, factor de agregacin plaquetaria). En caso de acci-
dente anafilctico, los signos clnicos suelen ser completos y a
menudo de mayor gravedad que los de los accidentes anafi-
lactoides [
133
]. Los curares no activan la va del complemento.
Actividad anticolinestersica
Debido a su similitud estructural con la acetilcolina, los
curares pueden fijarse a los sitios activos de las colinestera-
sas e inhibir eventualmente su actividad. Los curares inhi-
ben la acetilcolinesterasa globular a concentraciones muy
superiores a las que producen el bloqueo neuromuscular y,
por consiguiente, no tienen ninguna repercusin clnica.
Igualmente, inhiben la butirilcolinesterasa plasmtica slo
a dosis muy elevadas, con la excepcin del pancuronio [
220
].
El pancuronio inhibe la butirilcolinesterasa a concentracio-
nes 1 000 veces menores a las necesarias con los dems cura-
res no despolarizantes [
24
]. El cociente entre las concentra-
ciones que inhiben el 50 % de la actividad de las colineste-
rasas (I
50
AChE/I
50
BuChE) es aproximadamente de 5 000
para el pancuronio y oscila entre 2 y 12 para la mayora de
los dems curares no despolarizantes. El efecto inhibitorio
del pancuronio sobre la butirilcolinesterasa explica la
gran duracin de accin de una dosis reducida de miva-
curio (10 g/kg) inyectada al final de la intervencin a un
paciente previamente curarizado con pancuronio [
80
].
Relacin entre estructura y actividad
Todos los curares despolarizantes incluyen al menos un
grupo amonio cuaternario (generalmente incluyen dos), lo
que les permite fijarse a los mismos sitios del receptor coli-
nrgico que ocupa la acetilcolina. Los dos amonios estn
separados por una estructura lipoflica de dimensiones
variables. Durante mucho tiempo se consider que la dis-
tancia entre los dos tomos de nitrgeno deba estar com-
prendida entre 12 y 14 [
21
]. Este concepto tiene menos
importancia con los curares no despolarizantes que con los
despolarizantes, ya que la distancia es de 10 a 11 para
determinados curares esteroideos. Por el contrario, en
determinados derivados de las bencilisoquinolinas la dis-
tancia entre los dos amonios es de 18 a 21 . Adems, no es
indispensable que existan dos amonios cuaternarios; el
segundo tomo de nitrgeno puede encontrarse en forma
terciaria y no cuaternaria a pH fisiolgico (d-tubocurarina,
vecuronio). La gallamina es el nico curare que presenta
tres amonios cuaternarios [
22
]. Todos los curares no despo-
larizantes son molculas hidrosolubles que difunden poco
fuera de la zona hdrica extracelular debido a su grado de
ionizacin a pH fisiolgico. Debido a ello, atraviesan poco
las barreras hematoenceflica y fetoplacentaria.
Existen dos grandes grupos de curares no despolarizantes:
los derivados esteroideos y las bencilisoquinolinas. Los cura-
res esteroideos comprenden el pancuronio, el pipecuronio,
el vecuronio, el rocuronio y el Org 9487. Estos agentes tie-
nen en comn que carecen de efectos histaminoliberado-
res. Algunos pueden tener propiedades vagolticas (pancu-
ronio). Todos se eliminan por va renal; adems, el vecuro-
nio y el rocuronio son metabolizados por el hgado. Las
bencilisoquinolinas tienen una estructura muy parecida a la
de la d-tubocurarina. Este grupo comprende la metocurina,
el atracurio, el doxacurio, el mivacurio y el cisatracurio.
Estos frmacos carecen de efectos vagolticos, pero a veces
pueden provocar una liberacin de histamina farmacolgi-
ca a dosis teraputicas. Su forma de eliminacin vara segn
las molculas, aunque todos ellos son excretados por el
rin. El mivacurio es degradado por las seudocolinestera-
sas plasmticas, el atracurio y el cisatracurio siguen la va de
degradacin de Hofmann.
Influencia de los parmetros farmacocinticos
y farmacodinmicos (cuadro III)
La velocidad de instauracin de la curarizacin depende
fundamentalmente de factores circulatorios y de la poten-
cia de la molcula, mientras que la duracin del efecto
depende sobre todo de la velocidad de eliminacin.
Velocidad de instauracin de la curarizacin
Por definicin, la latencia de instauracin del bloqueo neu-
romuscular equivale al tiempo que transcurre entre el final
de la administracin y la obtencin del bloqueo mximo.
Parmetros hemodinmicos
Existe una relacin directa entre el gasto cardaco y la laten-
cia de instauracin de la parlisis. Esta relacin explica por
qu los curares actan antes en los lactantes y nios que en
los adultos [
209
] y ms tarde en los pacientes mayores que en
los ms jvenes [
93, 128
]. Tambin influye el anestsico utiliza-
do para la induccin. Gill y Scott han demostrado que la
parlisis provocada por el vecuronio comienza antes tras la
induccin con etomidato que cuando se usa propofol o tio-
pental. Existe una correlacin directa entre el descenso de
la presin arterial y la latencia de instauracin del bloqueo
neuromuscular [
95
].
pgina 5
Tambin puede influir el flujo sanguneo muscular. En el
perro, la parlisis se instaura antes en el msculo tibial
anterior tras la inyeccin de galamina si se incrementa el
flujo sanguneo muscular, mientras que la recuperacin no
vara [
98
]. Se ha demostrado la existencia de una correlacin
entre el tiempo necesario para la aparicin de verde de indo-
cianina en la arteria radial y la latencia de instauracin del
bloqueo [
104
]. Tambin puede influir la actividad metablica
del msculo. Tras la administracin de un bolo de 400 g/kg
de atracurio, el tiempo que transcurre entre la inyeccin y
una disminucin del 90 % de la fuerza del aductor del pul-
gar es de aproximadamente 2 minutos en el brazo estimula-
do por un tren de cuatro y de 3,4 minutos en el brazo con-
tralateral estimulado mediante estimulacin simple [
47
]. Este
efecto se debe probablemente a que la estimulacin me-
diante tren de cuatro incrementa la actividad muscular y las
necesidades de oxgeno, lo que induce un aumento del flujo
sanguneo regional. En el hombre, el bloqueo neuromuscu-
lar aparece antes en el diafragma [
65
] y los msculos aducto-
res de la laringe [
66, 162
] que en el pulgar, a pesar de su resis-
tencia a los curares no despolarizantes. Tras la administra-
cin de una dosis de 40 g/kg de vecuronio, latencia de ins-
tauracin de la parlisis es de 3,3 minutos en los msculos
larngeos y de 5,7 minutos en el aductor del pulgar [
66
]. Estos
resultados, aparentemente contradictorios, se explican por
el hecho de que los msculos respiratorios estn mejor vas-
cularizados que los perifricos y reciben una cantidad impor-
tante de molculas, lo que acelera la aparicin de la parlisis
a pesar de su resistencia [
104
].
Constante de transferencia (k
e0
)
La aparicin del bloqueo neuromuscular est retrasada con
respecto a la evolucin de las concentraciones arteriales
plasmticas de curare, que alcanzan un valor mximo a los
25-35 segundos despus de la inyeccin, mientras que la
curarizacin no se puede detectar todava [
67
]. Este fen-
meno pone de manifiesto el papel que desempean las con-
centraciones en la unin neuromuscular en relacin con las
concentraciones plasmticas. Para intentar resolver este
problema, Hull y Sheiner han propuesto la hiptesis de que
el lugar de accin poda estar constituido por un comparti-
miento terico denominado compartimiento efecto, rela-
cionado con el compartimiento central y en el cual la con-
centracin de curare estara directamente relacionada con
el efecto, es decir, con el bloqueo neuromuscular [
112, 206
].
Este modelo permite determinar la velocidad de equilibrio
entre el plasma y la unin neuromuscular y definir una
constante de transferencia o k
e0
. Con este parmetro se
puede calcular la vida media de instauracin del efecto o
T
1/2ke0
. El valor de k
e0
es terico, pero permite estimar la
velocidad de instauracin de la curarizacin. Depende fun-
damentalmente de los parmetros circulatorios y del coefi-
ciente de particin del curare entre la sangre y los mscu-
los estriados. Stanski ha demostrado que la k
e0
de la d-tubo-
curarina equivale al flujo sanguneo muscular dividido por
su coeficiente de particin [
219
]. Se ha obtenido un valor
comparable (de 5 a 7 minutos para T
1/2ke0
) para la mayo-
ra de los curares no despolarizantes en el aductor del pul-
gar. El doxacurio es el curare que tiene la vida media de ins-
tauracin del efecto ms larga (de 14 a 20 minutos) [
93
], esto
concuerda con su caracterstica de ser el curare no despo-
larizante que tarda ms en hacer efecto de todos los agen-
tes utilizados en el hombre. Por el contrario, el rocuronio
tiene la vida media de instauracin del efecto ms corta (4
minutos) en el pulgar [
187
]. sta es significativamente menor
en los msculos aductores de la laringe (2,7 minutos), lo
que confirmara la influencia de los factores circulatorios a
la hora de explicar la latencia de instauracin del bloqueo
ms breve en los msculos respiratorios.
Acceso al receptor
Es probable que el tiempo de difusin a travs de la hendi-
dura sinptica no influya en la latencia de accin. Se ha
demostrado que las molculas de d-tubocurarina podran
entrar y salir de la hendidura sinptica en algunos milise-
gundos. Asimismo, el tiempo necesario para la unin a los
receptores colinrgicos, desde que las molculas penetran
en la hendidura sinptica, es ms corto y no repercute en la
instauracin de la parlisis [
7
].
Potencia
Cada vez es mayor el nmero de argumentos que parecen
demostrar una relacin entre la latencia de instauracin de
la parlisis y la potencia de los curares. En caso de propie-
dades fisicoqumicas parecidas, los curares menos potentes
tienen la latencia de accin ms breve. Bowman ha demos-
trado igualmente la existencia de una relacin inversa en el
gato entre la latencia de instauracin del bloqueo mximo
y la DA50 para los curares esteroideos (fig. 2) [
26
]. En el
hombre, Kopmnan ha demostrado que si se administran
dosis equipotentes de d-tubocurarina, pancuronio y galla-
mina, la parlisis alcanza una intensidad comparable pero
la latencia de instauracin de la misma depende del curare
empleado. Se consigue un bloqueo del 50 % en el aductor
del pulgar ms rpidamente con el curare menos potente,
la galamina (66 segundos), mientras que se necesitan
99 segundos con la d-tubocurarina y 141 segundos con el
pancuronio, que es el ms potente de los tres [
127
]. De todos
los curares no despolarizantes que se utilizan en el hombre,
el doxicurio, que es el ms potente (DA95: 25 g/kg),
posee la mayor latencia de instauracin de la parlisis (de
10 a 15 minutos) [
9, 93
]. Por el contrario, el rocuronio, que
es siete veces menos potente que el vecuronio, posee a dosis
equipotentes una latencia de instauracin de la parlisis
ms corta que la del vecuronio, tanto en el aductor del pul-
gar (2,4 frente a 5,7 minutos) como en los msculos aduc-
tores de la laringe (1,4 frente a 3,3 minutos) [
162
]. El Org
9487, que es 30 veces menos potente que el vecuronio, es
el primer curare no despolarizante con una latencia de
accin comparable a la del suxametonio [
248
]. Estas obser-
vaciones pueden explicarse mediante la teora de la ocupa-
cin de los receptores y el concepto del margen de seguri-
dad de la unin neuromuscular. Independientemente de la
potencia de un curare, ste debe ocupar un nmero crtico
de receptores para que se instaure el bloqueo neuromuscu-
lar. La parlisis del aductor del pulgar es completa cuando
las molculas de curare no despolarizante han ocupado
36-355-A-10
Cuadro III. Parmetros farmacocinticos de los curares no despo-
larizantes en el adulto.
Aclaramiento Volumen Vida media
Curares plasmtico de distribucin de eliminacin
(ml/kg/min) (ml/kg) (min)
Org 9487 11,1 457 88
Mivacurio
- ismero cis-trans 105 290 1,8
- ismero trans-trans 56 150 1,9
- ismero cis-cis 4,6 340 53
Atracurio 5 87-141 20
Cisatracurio 5,3 144 22-25
Vecuronio 3-5 480 116
Rocuronio 4 270 131
Pancuronio 1,7-1,9 260 110-140
pgina 6
aproximadamente el 92 % de los receptores. Una vez que
llegan a la hendidura sinptica, prcticamente todas las
molculas de curare se unen a los receptores [
7
]. Si no exis-
ten diferencias farmacocinticas, cuando se utiliza un cura-
re potente el nmero de molculas que llega a la unin
neuromuscular es bajo con respecto a un curare menos
potente, debido a las concentraciones plasmticas inferio-
res. Por consiguiente, el tiempo necesario para saturar los
receptores ser mayor con un curare potente y la latencia
de instauracin de la parlisis ser importante [
63, 97, 130
].
Dosis
La intensidad del bloqueo neuromuscular depende de la
dosis empleada, pero esta relacin no es lineal. Si se admi-
nistran dosis reducidas puede ocurrir que ni siquiera aparez-
ca el bloqueo neuromuscular, mientras que por encima de
una determinada dosis, todo aumento de posologa slo pro-
ducir una variacin moderada de la intensidad del bloqueo.
Cuando la parlisis llega casi al 100 % es necesario un
aumento relativamente importante de las concentraciones
para reducir de un 1 % la fuerza muscular. La latencia de ins-
tauracin de la parlisis no depende de la dosis con las poso-
logas que proporcionan un bloqueo inferior al 100 % [
128
]
para una molcula determinada. Por el contrario, es posible
disminuir la latencia administrando dosis elevadas de curare
para obtener ms rpidamente un grado de saturacin de los
receptores de la unin neuromuscular que permita obtener
un bloqueo completo. La latencia de accin del vecuronio
pasa de 208 segundos tras la administracin de un bolo de
100 g/kg a 106 segundos tras una dosis de 400 g/kg (ocho
veces la DA95) [
96, 228
]. Con dosis elevadas es probable que el
factor limitante est relacionado con los parmetros circula-
torios (gasto cardaco, flujo sanguneo muscular). La utiliza-
cin eventual de dosis elevadas entraa dos problemas: el
aumento de la duracin de accin y la posible aparicin de
efectos secundarios cardiovasculares. Slo el vecuronio
puede utilizarse en dosis comprendidas entre 6 y 8 veces la
DA95, ya que hasta hace poco tiempo era el nico curare no
despolarizante que careca totalmente de efectos secundarios
cardiovasculares; ya no ocurre lo mismo desde la aparicin
del cisatracurio. Los dems curares no pueden utilizarse en
esas dosis debido al riesgo de efectos secundarios. As, por
ejemplo, el atracurio o el mivacurio no pueden emplearse en
dosis superiores a 600 y 200 g/kg [
200
], respectivamente,
debido a los problemas de liberacin de histamina. La admi-
nistracin de dosis de vecuronio 6 a 8 veces superiores a la
DA95 para disminuir la latencia de accin, prolonga consi-
derablemente la duracin de accin [
96, 228
]. La duracin del
efecto clnico sobre el aductor del pulgar pasa de 42 minutos
tras la administracin de un bolo de 100 g/kg a 115 minu-
tos, con un intervalo de 35 a 191 minutos, tras la inyeccin
de una dosis de 400 g/kg [
228
].
Duracin de accin
Los curares pueden clasificarse en cuatro grupos atendien-
do a la duracin de su efecto clnico en el aductor del pul-
gar tras la administracin de una dosis dos veces superior a
la DA95 [
12
]. Esta duracin es inferior a 8 minutos para los
curares de accin ultracorta. Oscila entre 8 y 20 minutos
para los curares de accin corta y entre 20 y 50 minutos
para los de accin intermedia. Los curares de accin pro-
longada tienen un efecto clnico superior a 50 minutos.
Parmetros farmacocinticos
Contrariamente a lo que sucede con la latencia de la ins-
tauracin de la parlisis, la duracin de accin depende en
gran medida de la reduccin de las concentraciones plas-
mticas. Esta ltima depende de los procesos de redistribu-
cin, metabolizacin y eliminacin. El efecto de un curare
empieza a disminuir cuando las concentraciones plasmti-
cas arteriales caen por debajo de las concentraciones en la
unin neuromuscular [
58
]. Para los curares de accin pro-
longada (d-tubocurarina, pancuronio), la descurarizacin
coincide con la fase de eliminacin, una vez que se ha alcan-
zado el seudoequilibrio entre las concentraciones en el
plasma y en la unin neuromuscular. En este caso existe
una relacin entre la disminucin de las concentraciones
plasmticas y la vida media de eliminacin. Al incrementar
las dosis aumenta la duracin del efecto, ya que se prolon-
ga el tiempo necesario para alcanzar una concentracin
que conlleve la descurarizacin. Por el contrario, el ndice
de recuperacin es relativamente constante y est en rela-
cin con la constante de eliminacin de la molcula en
cuestin. El atracurio tiene una vida media de eliminacin
corta (20 minutos); debido a ello, la descurarizacin se pro-
duce durante la fase de eliminacin predominante. En cam-
bio, el vecuronio y el rocuronio tienen un comportamiento
diferente. Aunque tienen una vida media de eliminacin
comprendida entre 1 y 2 horas, la duracin de su efecto y la
velocidad de descurarizacin son comparables a las del atra-
curio. Estas aparentes discordancias en relacin con el atra-
curio se deben a la importante redistribucin que experi-
mentan estos dos curares [
59
]. Las concentraciones plasm-
ticas disminuyen hasta valores compatibles con la descura-
rizacin durante la fase de distribucin, razn por la que los
fenmenos de eliminacin tienen menos importancia que
con los dems curares. Por esto, a pesar de las diferencias
2 Relacin entre la potencia y la latencia de accin de diferentes curares no despolarizantes esteroideos [
26
]. Las abscisas indican la dosis res-
ponsable de un bloqueo del 50 % en el msculo tibial anterior y las ordenadas representan la latencia de instauracin del bloqueo neuromus-
cular. La figura b es la representacin logartmica de la figura a. A: pipecuronio; C: pancuronio; D: vecuronio.
a b
mg/kg (escala logartmica) g/kg
pgina 7
entre sus perfiles farmacocinticos, el atracurio, el vecuro-
nio y el rocuronio tienen una duracin de sus efectos y una
velocidad de descurarizacin muy parecidas (fig. 3) [
59
].
Parmetros farmacodinmicos
Tras la administracin de un curare no despolarizante, el dia-
fragma o los msculos aductores de la laringe se descurarizan
ms rpidamente que los msculos perifricos, como el aduc-
tor del pulgar. Estos resultados se deben a la resistencia de los
msculos respiratorios. Plaud ha podido demostrar que duran-
te un bloqueo con rocuronio la concentracin terica en el
compartimento efecto que induce una reduccin del 50 % de
la fuerza muscular es de 1 424 g/l para los msculos larn-
geos y slo de 823 g/l para el aductor del pulgar [
187
]. En un
paciente sensible a los efectos de los curares, la duracin de
accin es mayor que en otros pacientes, ya que es necesario
alcanzar concentraciones plasmticas menores antes de que
aparezcan los primeros signos de descurarizacin.
Interacciones farmacolgicas
Anestsicos halogenados
Los anestsicos halogenados potencian los efectos de los
curares no despolarizantes. Desplazan la curva de dosis-
/accin hacia la izquierda. Entre los anestsicos halogenados
el enflurano es el que tiene los efectos ms marcados, pro-
duciendo una disminucin de la DA50 del 30 al 40 % a 1
CAM (concentracin alveolar mnima). El isoflurano tiene
un efecto intermedio entre el del halotano y el del enflura-
no. Los nuevos anestsicos halogenados (desflurano, sevo-
flurano) tienen efectos comparables a los del isoflurano.
Esta potenciacin depende de la concentracin alveolar del
agente halogenado. Al aumentar de 1,2 a 2,2 CAM la con-
centracin de isoflurano, la DA50 del vecuronio disminuye
de 15 a 10 g/kg [
193
]. No se conoce bien el mecanismo exac-
to de esta potenciacin, y probablemente no es unvoco [
147
].
Se ha sugerido que el incremento del flujo sanguneo mus-
cular aumentara el aporte de curare a los msculos, pero
este mecanismo no explica la potenciacin que se observa in
vitro. Basndose en que los efectos son ms marcados en
caso de estimulacin tetnica o de tren de cuatro que con la
estimulacin simple, se ha propuesto que los anestsicos
halogenados tendran un efecto presinptico, disminuyendo
la liberacin de acetilcolina en la hendidura sinptica [
147
].
Los agentes halogenados reducen la despolarizacin postsi-
nptica inducida por el carbacol, lo que traduce su efecto
postsinptico [
240
]. Podran actuar modificando la configura-
cin alostrica del receptor nicotnico [
251
]. Los otros meca-
nismos considerados son una accin directa sobre la con-
traccin muscular o una inhibicin de los desplazamientos
del calcio en el retculo sarcoplsmico [
147
].
Otros frmacos
En el hombre se ha evidenciado que el xido nitroso poten-
cia los efectos del suxametonio. Con una dosis submxima
de suxametonio (0,3 mg/kg) se obtiene un bloqueo mxi-
mo del 45 % en el aductor del pulgar en el grupo control y
del 74 % en el grupo al que se administr xido nitroso.
Para que se produzca esta potenciacin es necesario admi-
nistrar xido nitroso al menos durante 6 minutos [
222
], lo
que se aleja de las condiciones clnicas de empleo del suxa-
metonio.
Son numerosos los estudios que se han publicado sobre las
posibles interacciones entre los anestsicos intravenosos y
los curares. Aunque se ha podido demostrar una potencia-
cin in vitro o en animales con muchos agentes, las conse-
cuencias clnicas son despreciables en comparacin con los
efectos de los anestsicos halogenados. Estos anestsicos
podran actuar estabilizando la membrana.
Los anestsicos locales pueden potenciar los efectos de los
curares no despolarizantes bloqueando los canales del
sodio, o incluso bloqueando los receptores colinrgicos en
posicin abierta [
147
].
Debido a la aparicin de varios casos de curarizacin pro-
longada tras la administracin de aminoglucsidos o poli-
mixinas durante el perodo peroperatorio se han investiga-
do las interacciones entre antibiticos y curares. Aparen-
temente, los aminoglucsidos reducen la liberacin de ace-
tilcolina en la hendidura sinptica [
226
]; actuaran de forma
parecida al magnesio [
208
] y tambin en los receptores coli-
nrgicos postsinpticos. La neomicina es el antibitico para
el que se ha observado el mayor efecto potenciador, segui-
da, por orden decreciente, por la estreptomicina, la genta-
micina y la kanamicina [
68, 208, 226
]. La netilmicina es el nico
aminoglucsido con el que no se ha observado potencia-
cin de la curarizacin. El magnesio incrementa esta poten-
ciacin y el calcio y la 4-aminopiridina la antagonizan. Las
polimixinas y las lincosaminas (lincomicina, clindamicina)
potencian igualmente la curarizacin. No es fcil antagoni-
zar el bloqueo que inducen [
208
], lo que traducira un meca-
nismo de accin muy complejo con efectos a distintos nive-
les, como un bloqueo de los receptores colinrgicos, un
efecto de estabilizacin de las membranas e incluso un efec-
to directo sobre la contractilidad muscular [
147
]. En el hom-
bre, la potenciacin se manifiesta clnicamente sobre todo
en caso de sobredosificacin, de insuficiencia renal y de
administracin intraperitoneal o intrapleural.
En los animales, la administracin de inhibidores del calcio
como el verapamilo o la nifedipina puede potenciar un blo-
queo no despolarizante. Estos productos actuaran bloquean-
do los canales del calcio en distintos puntos, pero se descono-
ce el lugar exacto de la interaccin. Este bloqueo puede anta-
gonizarse en el gato con 4-aminopiridina [
1
]. En el hombre se
ha podido demostrar una resistencia al pancuronio y al vecu-
ronio [
177, 225
], y tambin al atracurio[
177
], en caso de trata-
miento prolongado con difenilhidantona o carbamacepina.
Aparentemente, el mecanismo principal de esta resistencia
inducida por los antiepilpticos sera de tipo farmacocintico.
La administracin prolongada de difenilhidantona podra
antagonizar el efecto pre y postsinptico de la acetilcolina, lo
que inducira una proliferacin de los receptores extrasinp-
ticos, como ocurre en los sndromes de denervacin, y la apa-
ricin de una resistencia a los curares [
153
]. Igualmente se ha
sugerido que la resistencia podra deberse a una induccin de
las enzimas hepticas, o incluso a un incremento del aclara-
miento de determinados curares [
153, 177
].
36-355-A-10
3 Evolucin de las concentraciones plasmticas de diferentes cura-
res no despolarizantes en funcin del tiempo.
C
o
n
c
e
n
t
r
a
c
i
n

p
l
a
s
m
t
i
c
a

(
e
s
c
a
l
a

l
o
g
a
r
t
m
i
c
a
)
Tiempo (min)
Bloqueo 75 %
Bloqueo 25 %
Pancuronio
Vecuronio
Atracurio
pgina 8
Interacciones entre curares
Administrados simultneamente, el vecuronio y el pancuro-
nio tienen efectos curarizantes aditivos, lo mismo que la
asociacin de d-tubocurarina y metocurina [
189
]. En cambio,
se ha demostrado una sinergia al administrar simultnea-
mente d-tubocurarina y galamina y tambin al combinar el
vecuronio o el pancuronio con la d-tubocurarina. Se haba
propuesto el empleo de asociaciones clnicas sinrgicas
para reducir las dosis y los efectos secundarios de algunas
molculas. Este mtodo ha cado en desuso debido a su
escaso inters clnico y a la aparicin de curares con pocos
efectos secundarios hemodinmicos. No parece que la
administracin simultnea de dos curares no despolarizan-
tes modifique su farmacocintica o su grado de unin a pro-
tenas plasmticas. La potenciacin se explicara por los
efectos ms marcados de uno de los curares no despolari-
zantes en la regin presinptica o por una unin diferente
de las dos molculas a las dos subunidades del receptor
colinrgico [
189
].
La administracin previa de suxametonio incrementa la in-
tensidad y la duracin del bloqueo no despolarizante [
48, 189
].
Un bolo de 40 g/kg de vecuronio administrado ms de
30 minutos despus de la administracin de suxametonio
tiene una duracin de accin total de 26 minutos, frente a
12 minutos en el grupo control que no ha recibido suxame-
tonio [
48
]. No se conoce todava el mecanismo de esta poten-
ciacin [
28
]. Por el contrario, si se administra previamente
una dosis reducida de curare no despolarizante para preve-
nir las fasciculaciones, el suxametonio es menos potente y
su efecto dura menos [
189
]. Podra tratarse de una compe-
tencia entre el curare no despolarizante y el suxametonio
en los receptores colinrgicos postsinpticos.
Administracin prolongada
No es frecuente administrar curares de forma prolonga-
da, pero a veces es necesario en reanimacin. Es corrien-
te que aparezca taquifilaxia al cabo de 2-4 das, lo que
obliga a duplicar o triplicar las dosis. Este fenmeno se
debera al aumento del nmero de receptores colinrgi-
cos extrasinpticos, incluso en ausencia de inmoviliza-
cin. Se han observado algunos casos de parlisis prolon-
gada tras la interrupcin de la administracin prolonga-
da de curares. Los primeros casos de tetraparesia con
arreflexia se observaron tras la administracin prolonga-
da de pancuronio [
175
], pero posteriormente se han des-
crito cuadros parecidos tras el empleo de vecuronio [
203
]
o de atracurio. Estos trastornos musculares se acompaan
de atrofia muscular y pueden afectar incluso a los mscu-
los respiratorios. El tiempo necesario para la recupera-
cin es muy variable de un paciente a otro. Segn los
casos, se puede observar una atrofia de etiologa neur-
gena, necrosis muscular o lesiones similares a las que apa-
recen en las miopatas. En algunos pacientes se ha obser-
vado una asociacin de curares esteroideos y corticoste-
roides en dosis elevadas (estado de mal asmtico, tras-
plante de rganos). Los curares actuaran bloqueando la
transmisin neuromuscular, lo que favorecera la prolife-
racin de los receptores extrasinpticos [
109
] y la denerva-
cin de un determinado nmero de fibras musculares.
Esta patologa es diferente a la polineuropata de reani-
macin o critical illness neuropathy que aparece en caso de
sepsis y sin que se hayan administrado curares. La apari-
cin de hipermagnesemia, acidosis metablica o insufi-
ciencia renal con acumulacin de metabolitos como el 3-
desacetilvecuronio son factores que pueden agravar este
cuadro [
203
].
Propiedades especficas
Curare de accin corta
Mivacurio
El mivacurio pertenece al grupo de las bencilisoquinolinas
(fig. 4). Esta nueva molcula experimenta una hidrlisis plas-
mtica muy rpida, lo que explica, por una parte, su efecto
tan breve y, por otra, la ausencia de efectos acumulativos.
Metabolismo y farmacocintica
El mivacurio, al igual que el suxametonio, es hidrolizado en
el plasma por las butirilcolinesterasas. La velocidad de
metabolizacin y, por consiguiente, la vida media del miva-
curio dependen directamente de la actividad de estas enzi-
mas. Cuanto menor sea sta, mayor ser la vida media del
frmaco [
39
]. Sus dos metabolitos, un monoster y un ami-
noalcohol cuaternario, incluyen un grupo NH
4
+
. No atra-
viesan la barrera hematoenceflica, no tienen ningn efec-
to sobre el sistema nervioso central y tampoco poseen efec-
tos curarizantes ni hemodinmicos [
199
]. El mivacurio est
constituido por tres ismeros: trans-trans, cis-trans y cis-cis. El
ismero cis-cis representa slo un 4-6 % del total de mivacu-
rio y es 13 veces menos potente que los otros dos ismeros.
Los ismeros cis-trans y trans-trans tienen un aclaramiento
plasmtico en el hombre de 105 y 56 ml/kg/min, respecti-
vamente [
142
]. Estas cifras tan altas demuestran la importan-
cia del metabolismo por las seudocolinesterasas plasmti-
cas. Los ismeros cis-trans y trans-trans tienen un volumen de
distribucin muy bajo (290 y 150 ml/kg respectivamente),
lo que indica que su difusin es muy limitada. La existencia
de un aclaramiento muy alto y un volumen de distribucin
reducido explica que los ismeros cis-trans y trans-trans ten-
gan una vida media de eliminacin tan corta (1,8 y 1,9
minutos, respectivamente). Estos valores se aproximan a los
observados in vitro. Por el contrario, el ismero cis-cis tiene
un aclaramiento (4,6 ml/kg/min) y una vida media de eli-
minacin (53 minutos) comparables a los de los curares de
accin intermedia (fig. 5) [
142
]. Este ismero podra excre-
tarse sin modificar por va heptica y renal. Aunque no es
muy potente, se podra acumular en los pacientes con insu-
ficiencia renal grave y contribuir a prolongar el bloqueo
neuromuscular. Se han comparado los parmetros farma-
4 Estructura qumica de las bencilisoquinolinas.
A. Mivacurio.
B. Atracurio.
C. Cisatracurio.
A
B
C
pgina 9
cocinticos del mivacurio en pacientes normales y pacientes
con insuficiencia heptica o renal [
38
], pero sin haber deter-
minado el ismero cis-cis. Quince minutos despus de la
inyeccin de una dosis nica, no se poda detectar ya la con-
centracin de los dos ismeros activos en el plasma de los
pacientes normales y con insuficiencia renal (lmite de
deteccin: 10 ng/ml). En los pacientes con insuficiencia
heptica, la concentracin plasmtica de los ismeros acti-
vos haba disminuido a los 30 minutos del 95 % en relacin
con la concentracin mxima. En estos pacientes, el rea
bajo la curva de las concentraciones plasmticas es, en pro-
medio, dos veces mayor que en los pacientes normales o
con insuficiencia renal.
Farmacologa clnica (cuadro IV)
Potencia
En el adulto, el mivacurio tiene una DA95 de unos 75 g/kg
[
56, 90, 199
]. Por consiguiente, es cuatro veces ms potente que
el atracurio. Los anestsicos halogenados potencian los
efectos del mivacurio. La DA95 disminuye a 45 g/kg con
isoflurano (0,5-0,75 %) [
241
] y a 52 g/kg con enflurano
(0,9-1,2 %) [
33
]. La dosis de intubacin del mivacurio debera
ser de unos 150 g/kg debido a la resistencia de los msculos
aductores de la laringe y el diafragma a los curares no despo-
larizantes. Sin embargo, Plaud ha comprobado que una dosis
de 140 g/kg de mivacurio slo bloquea los aductores de la
laringe un 90 % en promedio, y slo uno de los once pacien-
tes estudiados experiment una parlisis total de las cuerdas
vocales [
186
]. En la prctica, la dosis de intubacin de mivacu-
rio parece acercarse ms a 200 g/kg que a 150 g/kg, dado
que existe una variabilidad interindividual considerable [
32
].
Latencia de instauracin de la curarizacin
Para una dosis de 150 g/kg, la latencia media de instaura-
cin es de 3,3 minutos en el aductor del pulgar. Disminuye
al aumentar la dosis: 2,3 minutos con 250 g/kg [
199
]. Por
consiguiente, la instauracin de la curarizacin con el miva-
curio es ms lenta que con la succinilcolina. Es comparable
a la del atracurio, que oscila entre 2 y 3 minutos [
32
]. La
latencia de la curarizacin de las cuerdas vocales es de 2,2
minutos tras la administracin de un bolo de 140 g/kg; es
decir, mayor que con una dosis equipotente de succinilcoli-
na (0,9 minutos).
Duracin del efecto
El efecto dura por trmino medio unos 20 minutos tras la
administracin de un bolo de 200 g/kg [
199
]. Incluso con
dosis superiores al triple de la DA95 (250 g/kg), el miva-
curio tiene un efecto breve sobre el aductor del pulgar (21
minutos) en comparacin con el de otros relajantes muscu-
lares no despolarizantes. El efecto clnico del mivacurio es
en promedio tres veces mayor que el de la succinilcolina y
la mitad que la del atracurio [
32, 199
].
En caso de administracin repetida, la duracin del efecto
clnico de cada dosis reinyectada permanece constante, ya
que la hidrlisis plasmtica impide los efectos acumulativos.
Con dosis de reinyeccin de 44 g/kg, cada dosis acta
durante unos 9 minutos hasta la sexta reinyeccin [
56
].
La duracin total de accin es de unos 30 minutos tras la admi-
nistracin de un bolo de 200 g/kg [
199
]. La duracin total de
accin del mivacurio, incluso en dosis superiores al triple de la
DA95, es inferior a la de los dems miorrelajantes no despola-
rizantes utilizados. El halotano (0,4-0,6 %) prolonga el efecto:
30 minutos con el halotano frente a 24 minutos sin el mismo,
para una dosis de 150 g/kg [
90
].
Recuperacin espontnea
El tiempo necesario para la descurarizacin es de 6 7
minutos, independientemente de la dosis nica inyectada,
debido a la ausencia de efecto acumulativo [
199
]. Los anes-
tsicos halogenados reducen significativamente la veloci-
dad de recuperacin espontnea. La recuperacin espont-
nea con una dosis de 200 a 250 g/kg de mivacurio es, por
trmino medio, 1,5 veces ms rpida que con el atracurio
(500 g/kg) y dos veces ms lenta que con la succinilcolina
(1 mg/kg).
Infusin continua
El mivacurio es el curare de eleccin como miorrelajante
no despolarizante en infusin continua, ya que carece de
efecto acumulativo. Para conseguir un bloqueo del 95 % en
el aductor del pulgar se debe emplear una velocidad media
de infusin de 6 a 8 g/kg/min. Se debe efectuar sistem-
ticamente una monitorizacin de la curarizacin debido a
las importantes diferencias interindividuales. El isoflurano y
el enflurano potencian la curarizacin y permiten reducir
la velocidad de infusin. Tras una infusin de una duracin
comprendida entre 35 y 324 minutos, el ndice de recupe-
racin es comparable al observado con una dosis nica [
199
].
Una vez iniciada la descurarizacin espontnea, la veloci-
dad de recuperacin es independiente de la duracin de la
infusin [
6, 37
]. Tras la infusin continua, la velocidad de des-
curarizacin con el mivacurio es superior a la del atracurio
y el vecuronio. Para una infusin de una duracin compa-
rable (de 90 a 100 minutos), el ndice de recuperacin del
mivacurio es ms corto que el del atracurio (11 minutos) o
del vecuronio (12 minutos) [
6
].
Neutralizacin
Es posible inhibir de forma parcial y transitoria la actividad
de las seudocolinesterasas mediante la neostigmina o el
edrofonio [
105, 224
]. En la prctica clnica, la neutralizacin
del bloqueo neuromuscular inducido por el mivacurio no
suele plantear problemas, sobre todo si se administra el
anticolinestersico cuando la fuerza del aductor del pulgar
es como mnimo el 10 % del valor control. Se ha observado
que la curarizacin residual es ms frecuente cuando no se
neutraliza el bloqueo del mivacurio [
18
]. Tras la administra-
cin de neostigmina a pacientes con un bloqueo compren-
dido entre el 67 % y el 93 % en el momento de administrar
este frmaco, se consigue recuperar el 95 % de la fuerza
muscular en 6,3 minutos, mientras que el tiempo asciende
a 10,3 minutos en caso de recuperacin espontnea [
199
].
Por consiguiente, se ganan 4 minutos. Tras la administra-
cin en infusin continua, la neostigmina inyectada cuando
la descurarizacin espontnea equivale al 12 % del valor
36-355-A-10
5 Farmacocintica de los tres ismeros del mivacurio en un pacien-
te normal [
142
].
Tiempo (min)
C
o
n
c
e
n
t
r
a
c
i
n

p
l
a
s
m
t
i
c
a

(
n
g
/
m
l
)
pgina 10
control, permite obtener una descurarizacin completa en
8 minutos, mientras que se necesitan 17 minutos sin antago-
nizacin [
99
]. Se han comparado los efectos de la neostigmi-
na y el edrofonio con la recuperacin espontnea tras la
administracin de mivacurio en infusin continua [
100
]. La
infusin dur, en promedio, 58 minutos. El tiempo ganado
tras la antagonizacin para obtener un cociente T4/T1 > 70
% fue de 6-8 minutos en relacin con la recuperacin espon-
tnea (11 minutos con neostigmina, 8 minutos con edrofo-
nio y 17 minutos con recuperacin espontnea).
Influencia de las condiciones
Edad
La DA95 del mivacurio es mayor en el lactante que en el re-
cin nacido [
250
]. En nios de 2 a 12 aos es de 110 g/kg [
101
].
Bajo anestesia con halotano (1 %), la DA95 es de 95 g/kg
[
101, 197
]. La velocidad de perfusin necesaria para mantener
un bloqueo del 95 % es mayor en el nio que en el adulto:
del orden de 15 g/kg/min cuando no se utiliza anestsico
halogenado [
30
].
La latencia media de instauracin de la curarizacin tras la
administracin de una dosis de 150 g/kg a un recin naci-
do es de 1,6 minutos. Tras la administracin de 200 g/kg
a un nio pequeo, esta latencia es de 1,5 minutos [
250
]. Esta
reduccin de la latencia de accin en el nio pequeo sera
debido al incremento relativo del gasto cardaco en compa-
racin con el del adulto.
Tras la administracin de un bolo de 200 g/kg, el efecto
clnico dura unos 10 minutos en el nio pequeo [
250
].
Independientemente de la dosis empleada, el efecto clnico
dura menos en el nio que en el adulto. Tras la administra-
cin de una dosis nica de 150 g/kg, la duracin de
accin total es de 16 minutos en el recin nacido (de 2 a 6
meses de edad) o el lactante (de 7 a 11 meses) [
102
]. Si se
administra una dosis de 200 g/kg a un nio (de 2 a 12
aos), la duracin de accin total de 17,9 minutos bajo
anestesia con halotano (1 %) y de 18,4 minutos con aneste-
sia equilibrada. Como sucede con todos los curares no des-
polarizantes, la descurarizacin espontnea es ms rpida
en el nio que en el adulto.
Dficit de seudocolinesterasas
El mivacurio es hidrolizado por las seudocolinesterasas plas-
mticas; por consiguiente, cualquier dficit adquirido o
congnito puede inducir alteraciones farmacocinticas y
farmacodinmicas.
La sntesis heptica de las seudocolinesterasas plasmticas
est regulada por dos genes alelos autosmicos localizados
en el cromosoma 3. El gen U (usual) o normal est presen-
te en la mayor parte de la poblacin; los otros tres genes
identificados reciben los nombres de A (resistente a la dibu-
cana), F (resistente al flor) y S (silencioso) en funcin de
su respuesta a inhibidores (dibucana, flor). En un primer
momento se identificaron cuatro fenotipos de seudocoli-
nesterasas en la poblacin, pero con el descubrimiento de
nuevos genes anormales pero poco frecuentes (Kalow,
Hammersmith, James) se conocen ya ms de 20 genotipos
[
116
]. El genotipo normal U-U est presente en el 96 % de la
poblacin europea y se acompaa de una actividad de la buti-
rilcolinesterasa de 3 000 a 7 000 unidades internacionales
(UI)/litro [
71
]. Esta sustitucin reduce la afinidad de la buti-
rilcolinesterasa por la dibucana. Si se constata una disminu-
cin de la actividad por debajo de 1 500 UI/l se puede afir-
mar que existe un dficit de butirilcolinesterasa, pero no
se puede precisar si es homocigtico o heterocigtico. Tras
la administracin de una dosis reducida de mivacurio
(30 g/kg) a cinco pacientes heterocigticos U-A y cinco
homocigticos A-A para el gen anormal A, el bloqueo mxi-
mo alcanzado fue del 91 % (intervalo 69-100 %) en los
pacientes U-A y del 100 % en los pacientes A-A [
178
]. El tiem-
po medio necesario para conseguir una recuperacin
espontnea del 90 % respecto del valor control fue de
24 minutos (intervalo 14-31,3 minutos) en los pacientes
U-A, mientras que el tiempo necesario para recuperar un
50 % de la fuerza muscular en los pacientes A-A era de 95
minutos. No es frecuente encontrar el fenotipo homocig-
tico para el gen anormal (1 de cada 2 500 pacientes), pero
prolonga considerablemente la duracin del efecto del
mivacurio [
158
]. Se han descrito casos de curarizaciones que
podan prolongarse hasta 6 horas tras la administracin de un
bolo de 200 g/kg a pacientes con dficit homocigtico [
234
].
Adems de estos dficits congnitos existen tambin defectos
adquiridos. Las seudocolinesterasas son sintetizadas por el
hgado, y la causa ms frecuente de dficit adquirido es la
insuficiencia hepatocelular. Devlin ha estudiado los efectos
miorrelajantes de una dosis de 150 g/kg de mivacurio en
pacientes cirrticos; para valorar la gravedad de la cirrosis
emple la clasificacin de Child-Pugh. La actividad colineste-
rsica disminua con la gravedad de la cirrosis: 687 UI/l para
las cirrosis de clase A, 595 UI/l para las de clase B, 275 UI/l
para las de clase C y 1 125 UI/l para los pacientes normales.
Observ una correlacin entre la actividad colinestersica y la
duracin de accin del mivacurio. En los pacientes con cirro-
sis moderada (clase A) el mivacurio dejaba de ser un agente
de accin corta. En estos casos, el mivacurio tena una dura-
cin de accin clnica comparable al del atracurio. En caso de
trastorno hepatocelular grave (clase C de Child), el efecto cl-
nico duraba 43 minutos. El ndice de recuperacin era com-
parable entre el grupo de control (8,3 minutos) y los pacien-
tes Child A (9,9 minutos), pero aumentaba considerable-
mente en las formas ms graves (27,8 minutos) [
55
].
Cuadro IV. DA95 y parmetros farmacodinmicos en el aductor del pulgar correspondientes a los curares no despolarizantes para una
dosis de intubacin.
Curares DA95 (g/kg)
Dosis de intubacin Latencia de la Duracin de accin ndice de recuperacin
(g/kg) instauracin (minutos) total (minutos) T25-T75 % (minutos)
Accin ultracorta
Org 9497 1 200 1 500 1 17 6
Accin corta
Mivacurio 80 200 3 30 6-7
Accin Intermedia
Atracurio 250 400-500 3,5 50-60 11-12
Cisatracurio 50 150 4-5 70-80 12-15
Vecuronio 40 80-100 3,5 50-60 12
Rocuronio 300 600 2 60-70 14
Accin prolongada
Pancuronio 50 70-100 3,5 120 50
pgina 11
Las otras posibles causas de dficit adquirido son el shock
sptico, la desnutricin, las quemaduras extensas y deter-
minadas patologas tumorales (carcinomas). La plasmafre-
sis y determinados frmacos pueden reducir la actividad de
la butirilcolinesterasa. La disminucin puede deberse al
empleo de antimitticos como la ciclofosfamida [
235
], el eco-
tiopato o los agentes organofosforados. El pancuronio y el
propranolol slo reducen ligeramente la actividad sin nin-
guna repercusin clnica. La gestacin se acompaa de una
disminucin de la actividad de la butirilcolinesterasa del
25 %, lo que tampoco tiene consecuencias clnicas. La acti-
vidad en el neonato es aproximadamente la mitad de la que
se observa en el adulto, pero se normaliza en los 6 primeros
meses de vida.
Insuficiencia renal
En caso de insuficiencia renal, el bloqueo mximo y la
latencia de instauracin tras la inyeccin de un bolo de
150 g/kg seguido de una infusin continua no difieren
mucho entre los pacientes normales y los que tienen una
insuficiencia renal terminal [
185
]. La descurarizacin espon-
tnea tras el bolo es ms lenta en los pacientes con insufi-
ciencia renal (15,3 minutos) que en el grupo control (9,8
minutos). La velocidad de infusin del mivacurio para man-
tener un bloqueo neuromuscular del 95 % es menor en los
pacientes con insuficiencia renal que en los pacientes nor-
males. La neostigmina acelera la recuperacin en ambos
grupos con la misma eficacia [
185
]. Estas alteraciones seran
debidas a la posible acumulacin del ismero cis-cis, que se
elimina por va renal.
Efectos secundarios
Liberacin de histamina
Al igual que todos los relajantes musculares del grupo de las
bencilisoquinolinas, el mivacurio es histaminoliberador. Se
ha propuesto un ndice que permite comparar las propie-
dades histaminoliberadoras de los diferentes relajantes
musculares, teniendo en cuenta su potencia miorrelajante.
Este ndice es igual al cociente entre la dosis de miorrela-
jante que incrementa en un 100 % la histaminemia en el
50 % de los pacientes (DA50 histamina) y la dosis necesaria
para conseguir un efecto curarizante del 95 % en el aduc-
tor del pulgar (DA95). Cuanto menor es este ndice, mayor
es el efecto histaminoliberador del relajante muscular. Para
el mivacurio, la DA50 histamina es de 243 g/kg y la DA95
curarizante es de 80 g/kg. Por consiguiente, el ndice es
de aproximadamente 3. El mivacurio tiene un efecto hista-
minoliberador parecido al del atracurio pero menos poten-
te que el de la d-tubocurarina [
200
]. Cuanto mayor es la
dosis, mayor es la incidencia de efectos secundarios. Con
una dosis inferior a 150 g/kg no se observa ningn efecto
secundario. Con una dosis superior a 200 g/kg los efectos
secundarios (eritema facial y cambios hemodinmicos)
afectan por trmino medio al 50 % de los pacientes. Con
una dosis de 300 g/kg prcticamente todos los pacientes
presentan manifestaciones clnicas. Con una dosis de
250 g/kg se puede reducir considerablemente la inciden-
cia de efectos clnicos debidos a la liberacin de histamina
aumentando el tiempo de inyeccin (de 30 a 60 segundos)
[
200
]. Inyectando dosis inferiores al triple de la DA95 (es
decir, 250 g/kg) en 30 segundos como mnimo se consi-
guen una liberacin de histamina no especfica y una inci-
dencia de manifestaciones clnicas aceptable.
Efectos hemodinmicos
Los efectos hemodinmicos estn relacionados con la libe-
racin de histamina. Por lo tanto, dependen de la dosis y de
la velocidad de inyeccin. Hasta una dosis de 150 g/kg la
presin arterial no vara significativamente. Con dosis supe-
riores a 150 g/kg, el descenso de la presin arterial en
tanto mayor cuanto mayor es la dosis [
200
]. Con una dosis de
200 g/kg, la presin arterial media disminuye cerca de un
15 %; con 250 g/kg puede descender un 20 %. La presin
arterial disminuye todava ms (un 30 %) con una dosis de
300 g/kg. Si se inyecta ms lentamente (30-60 segundos),
la presin arterial media no vara significativamente respec-
to de los valores control [
200
].
Uso clnico
La dosis mnima recomendada para la intubacin es de
150 g/kg. Se puede aumentar esta dosis, pero nunca se
debe superar 200 g/kg para limitar los efectos hemodin-
micos. Debido al efecto tan breve del mivacurio es necesa-
rio administrar el primer bolo de mantenimiento entre
15 y 25 minutos despus de una dosis inicial de 150 a
200 g/kg. Si la dosis de mantenimiento es de 100 g/kg,
su efecto slo durar unos 10 minutos. Aun cuando existen
importantes variaciones interindividuales, la duracin de
accin de cada bolo ser siempre constante en un mismo
paciente. Debido a la breve duracin y a la ausencia de efec-
tos acumulativos, el mivacurio se puede administrar en infu-
sin continua. Se debe iniciar la administracin continua
slo una vez que haya reaparecido al menos una respuesta
al tren de cuatro, debido a la posible existencia de un dfi-
cit de colinesterasa [
158
]. En el adulto la infusin se comien-
za a un ritmo de 10 g/kg/min, mientras que en el nio la
velocidad inicial es de 15 g/kg/min. Posteriormente hay
que adaptar la velocidad en funcin de los datos de la moni-
torizacin. Es habitual tener que adaptar la posologa
durante los 15 primeros minutos de perfusin. Transcurri-
do ese tiempo, el ritmo de infusin vara poco.
En caso de que se produzca una curarizacin prolongada,
se debe continuar la ventilacin controlada y la sedacin.
La neostigmina slo puede utilizarse tras el principio de la
descurarizacin espontnea cuando reaparece la cuarta res-
puesta al tren de cuatro.
Curares de accin intermedia
Atracurio
El atracurio es un curare no despolarizante del grupo de las
bencilisoquinolinas. Representa una mezcla de diez isme-
ros. Su originalidad radica en su metabolismo plasmtico
no enzimtico: a travs de la va de Hofmann.
Metabolismo y farmacocintica (cuadro V)
El atracurio se degrada en el plasma en laudanosina y
monoacrilato por la va de Hofmann (fig. 6) [
111
]. La veloci-
dad de degradacin por esta va depende del pH y de la
temperatura. El atracurio tiene una vida media de degrada-
cin de 71 minutos a pH 7,4 en un medio tampn. La velo-
cidad de degradacin se multiplica por 4 cuando el pH pasa
de 6,9 a 7,6 [
164
]. La laudanosina representa ms del 60 %
de los metabolitos totales, y carece de efectos curarizantes
pero puede provocar convulsiones en los animales. En el
hombre, su aclaramiento es de unos 10 ml/kg/min y su
vida media de eliminacin es de cerca de 200 minutos. Se
han determinado concentraciones mximas de 1,45 g/ml
despus de 4 horas de administracin continua [
76
], es
decir, por debajo del umbral convulsivo (15 g/ml en el
perro). El otro metabolito que se forma por la va de
Hofmann es un monoacrilato cuaternario que carece de
actividad farmacolgica en las concentraciones observadas
en el hombre. El atracurio puede ser hidrolizado tambin
en el hgado y el plasma por mediacin de esterasas no
36-355-A-10
pgina 12
especficas, dando origen a un cido y un alcohol cuaterna-
rio. En el hombre, esta hidrlisis es independiente de la
actividad de las seudocolinesterasas plasmticas. No existe
unanimidad sobre la proporcin relativa de cada una de
estas dos vas de degradacin del atracurio [
84
]. La va de
Hofmann parece predominar cuando el pH es elevado y la
hidrlisis cobra mayor importancia cuando desciende el
pH. La vida media de degradacin del atracurio es la misma
en el plasma de los sujetos normales y en el de pacientes
afectados por un dficit de seudocolinesterasas [
76
]. Los
productos de degradacin obtenidos por esta va poseen
efectos gangliopljicos y miorrelajantes, pero en dosis muy
superiores a las que se pueden detectar tras la administra-
cin de las dosis habituales de atracurio.
Para describir la disminucin de las concentraciones plasmti-
cas se puede utilizar un modelo abierto bicompartimental con
degradacin por la va de Hofmann en ambos compartimien-
tos. Su aclaramiento plasmtico es de unos 5 ml/min/kg [
84, 236
].
El volumen de distribucin en el equilibrio vara segn los
estudios entre 87 y 141 ml/kg. Estos parmetros explican la
vida media de eliminacin tan breve del atracurio, que es
de unos 20 minutos, inferior a la de los dems curares no
despolarizantes de accin intermedia, con la excepcin de
cisatracurio. Slo se ha publicado un estudio sobre los tres
grupos de ismeros (cis-cis, cis-trans, trans-trans), sin que se
hayan observado diferencias farmacocinticas entre los mis-
mos [
227
].
Farmacologa clnica
La DA50 del atracurio es de unos 130 g/kg en el hombre,
y su DA95 para el aductor del pulgar de unos 200 g/kg
durante la anestesia balanceada. Con esta dosis, la latencia
de accin es de 4 minutos en el pulgar, y tras la administra-
cin de un bolo de 300 g/kg tarda entre 3 y 4 minutos [
8
].
En las cuerdas vocales la latencia de accin es de 2,2 minu-
tos tras la inyeccin de un bolo de 500 g/kg [
229
]. La laten-
cia de accin en el diafragma (fig. 7) [
181
] es comparable a
la de los msculos larngeos. Por el contrario, los msculos
de las vas respiratorias altas son muy sensibles a los efectos
de los curares no despolarizantes. Tras la administracin de
una dosis reducida de atracurio (50 g/kg) se observa una
parlisis incompleta de los msculos de las vas respiratorias
que intervienen en la deglucin, mientras que los msculos
perifricos (como los de la mano) no experimentan ningu-
na curarizacin [
52
]. Estos resultados explican por qu en
caso de curarizacin residual de los msculos perifricos,
aunque sea mnima, existe el riesgo de que se produzca un
distrs respiratorio por obstruccin de las vas respiratorias
altas, ya que algunos msculos que intervienen en la aper-
tura de estas vas se descurarizan ms tardamente que el
aductor del pulgar.
La duracin de accin total en el aductor del pulgar es de
unos 30 minutos con una dosis de 200 g/kg [
8
], y asciende
a 50-60 minutos tras la inyeccin de un bolo de 500 g/kg.
El ndice de recuperacin no vara en funcin de la dosis y
es, en promedio, de 11 a 12 minutos.
Las reinyecciones de 100 a 200 g/kg tienen una duracin
de accin clnica de 20 a 35 minutos. Ni esta duracin ni el
ndice de recuperacin aumentan al repetir las inyecciones;
por consiguiente, no existe ningn efecto acumulativo [
5
].
Gracias a ello, el atracurio puede utilizarse en infusin con-
tinua. Tras la administracin de un bolo, la velocidad de
infusin necesaria para mantener un bloqueo del 90 % en
el aductor del pulgar oscila entre 4 y 10 g/kg/min. El ndi-
ce de recuperacin y la velocidad de infusin se mantienen
constantes independientemente de la duracin de la perfu-
sin, incluso en pacientes mayores de 60 aos [
50
].
La curarizacin inducida por el atracurio puede neutrali-
zarse fcilmente con los anticolinestersicos. Administran-
do una dosis de 2,5 mg de neostigmina cuando el aductor
del pulgar est paralizado un 90 % se puede conseguir un
cociente T4/T1 del 70 % en 8 minutos, mientras que se
necesitan hasta 25 minutos en caso de descurarizacin
espontnea [
107
]. Aunque el edrofonio es de accin ms
rpida que la neostigmina, sus efectos desaparecen con
mayor rapidez. Se requiere una recuperacin mnima del
25 % de la fuerza muscular del pulgar (cuatro respuestas al
tren de cuatro) para neutralizar completamente con el
edrofonio el bloqueo inducido por el atracurio [
89
]. Como
sucede con cualquier otro curare no despolarizante, no se
puede acelerar la descurarizacin administrando un antico-
linestersico en caso de curarizacin profunda. La inyec-
cin de neostigmina, cuando slo se obtienen cinco o seis
respuestas en el recuento postetnico, conlleva una recupe-
racin del cociente T4/T1 en 23 minutos, con un intervalo
de 19 a 41 minutos [
79
].
Edad
En el nio, la DA95 del atracurio oscila entre 170 y 280 g/kg.
Los valores determinados en el lactante son algo menores:
entre 156 y 230 g/kg dependiendo del tipo de anestesia
empleada. La dosis recomendada para la intubacin es de
500-600 g/kg. La DA95 del atracurio es menor en el recin
nacido que en el nio mayor [
157
], lo que obliga a reducir la
velocidad de infusin en un 25 % para conseguir el mismo
grado de bloqueo [
118
]. El efecto dura menos en el nio o el
lactante que en el adulto; el efecto de un bolo de 300 g/kg
tiene una duracin total de 32 minutos [
29
]. No se han obser-
vado diferencias farmacocinticas entre nios y adultos; el
Cuadro V. Metabolismo y eliminacin de los curares.
Eliminacin
Curares Metabolismo
Renal
(%)
Heptica
(%)
Org 9497 Heptico (40-60 %) 20 80
Mivacurio Seudocolinesterasas (95-99 %) < 5
Atracurio Va de Hofmann e hidrlisis (60-90 %) 10-40
Cisatracurio Va de Hofmann esterasas plasmticas ? ?
Vecuronio Heptico (40 %) 20-30 70-80
Rocuronio < 10 % 30 70
Pancuronio Heptico (10-20 %) 70 30
Suxametonio Seudocolinesterasas (90 %) 1-2
6 Vas de degradacin del atracurio.
Atracurio
Laudanosina
Hidrlisis ester
cido cuaternario
Va de Hofmann
Monoacrilato
cuaternario
pgina 13
volumen de distribucin en el equilibrio y el aclaramiento
son de 129 ml/kg y 6,8 ml/kg/min en el nio, respectiva-
mente. El aumento del volumen de distribucin en el lac-
tante (210 ml/kg) se contrarresta con un aumento del acla-
ramiento (7,9 ml/kg/min); de ah que la vida media de eli-
minacin del atracurio no vare (20 min) [
83
].
No existen diferencias significativas en la duracin de
accin, la velocidad de infusin y el ndice de recuperacin
entre los pacientes mayores de 60 aos y los adultos ms
jvenes [
50
]. El mantenimiento del aclaramiento plasmtico
en las personas mayores se debe probablemente al meca-
nismo de degradacin del atracurio, que no depende de la
funcin renal.
Insuficiencia renal
No se han observado diferencias farmacocinticas o farma-
codinmicas importantes en caso de insuficiencia renal [
54, 82
].
La laudanosina se elimina por va renal y puede acumularse en
caso de insuficiencia renal grave, pero las concentraciones
alcanzadas se mantienen muy por debajo del umbral convulsi-
vante. La vida media de eliminacin asciende a 234 minutos en
caso de insuficiencia renal grave [
236
]. De acuerdo con los par-
metros farmacocinticos de la laudanosina, la administracin
de atracurio durante varias horas dara lugar a una concentra-
cin de laudanosina de aproximadamente 1,6 g/ml, muy por
debajo del umbral convulsivante [
236
].
Insuficiencia heptica
La duracin del efecto del atracurio no vara en caso de
insuficiencia heptica [
13, 207
], debido a que su eliminacin
no depende de la funcin heptica. La vida media de eli-
minacin del atracurio en los pacientes con hepatitis ful-
minante es de 23 minutos. En estos pacientes se observa un
aumento del 30 % en el volumen de distribucin, lo que
traduce el incremento del componente hdrico extracelu-
lar [
237
].
Temperatura
La temperatura puede repercutir en la curarizacin induci-
da por el atracurio debido a que influye en la velocidad de
degradacin por la va de Hofmann. Durante la circulacin
extracorprea, la velocidad de infusin necesaria para man-
tener una curarizacin profunda disminuye del 40 % cuan-
do la temperatura central desciende a 25-26 C [
87
].
Efectos secundarios
En el hombre, la administracin de una dosis de 600 g/kg
duplica las concentraciones plasmticas de histamina. El
ndice DA50 histamina/DA95 en el aductor del pulgar es de
2-3, aproximadamente [
10
]. La liberacin de histamina pro-
duce manifestaciones clnicas comparables a las observadas
con el mivacurio. Se pueden prevenir inyectando el pro-
ducto lentamente a lo largo de 30 segundos. Adems, no
conviene superar una dosis de 600-800 g/kg de atracurio.
El atracurio carece de efectos gangliopljicos o simpatico-
mimticos, incluso en dosis muy superiores a las curarizan-
tes [
106
]. Su efecto vagoltico es muy escaso; en el gato el
cociente DA50 vagoltica/DA50 curarizante es de 24. En el
hombre, la presin arterial media y la frecuencia cardaca
no varan tras la inyeccin de un bolo de 600 g/kg, mien-
tras que la presin capilar pulmonar disminuye del 16 %.
Hay que administrar una dosis de 1 200 g/kg para inducir
una disminucin transitoria de la presin arterial media
(10 %), un aumento de la frecuencia cardaca (10 %) y una
disminucin de las resistencias arteriales sistmicas (16 %),
debido presumiblemente a la liberacin de histamina [
103
].
Uso clnico
La dosis recomendada para la intubacin es de 400-500 g/kg.
Para mantener la curarizacin se pueden administrar bolos
de 100 g/kg, cuya duracin de accin clnica es de aproxi-
madamente veinte minutos. Tambin es posible mantener la
curarizacin mediante la infusin continua de atracurio, ya
que es de duracin de accin intermedia y carece de efectos
acumulativos. La velocidad necesaria para mantener una
parlisis del 90 % en el aductor del pulgar mediante infusin
continua oscila entre 5 y 10 g/kg/min. En caso de adminis-
tracin continua, las diferencias interindividuales de sensibi-
lidad obligan a efectuar sistemticamente una monitoriza-
cin de la curarizacin para regular la velocidad de infusin
y evitar cualquier posibilidad de dosificacin insuficiente o
excesiva. Slo se debe iniciar la infusin una vez que haya
comenzado la recuperacin espontnea (por ejemplo, con
una respuesta en el tren de cuatro), para poder conocer la
sensibilidad del paciente y la velocidad de infusin necesaria.
La velocidad de infusin puede regularse en funcin de la
respuesta al tren de cuatro y de la profundidad de curariza-
cin deseada. Con el atracurio se puede obtener una veloci-
dad de infusin estable en unos 30 minutos [
49
]. Si se em-
plean anestsicos halogenados (sobre todo en intervencio-
nes prolongadas) hay que reducir la velocidad de infusin
para conseguir el mismo grado de parlisis.
Adems de las indicaciones habituales de los curares no des-
polarizantes, el atracurio est especficamente indicado en
caso de insuficiencia renal o heptica, ya que su elimina-
cin no depende de ninguno de estos dos rganos. En los
pacientes mayores resulta muy interesante debido a que no
aumenta la velocidad de descurarizacin.
Se debe utilizar con prudencia en caso de terreno atpico
o alrgico, ya que estos pacientes estn ms expuestos a una
posible liberacin de histamina.
Cisatracurio
El cisatracurio es uno de los dos ismeros del atracurio
(fig. 4). Por consiguiente, forma parte del grupo de las ben-
cilisoquinolinas. Su mayor inters radica en que induce
menos liberacin de histamina que el atracurio. Debido a
ello, cabe esperar que esta nueva molcula provoque menos
efectos hemodinmicos en dosis elevadas que el atracurio.
Al igual que el atracurio, el cisatracurio es hidrolizado en el
plasma fundamentalmente a travs de la va de Hofmann,
con independencia de las funciones hepticas y renales. Por
el contrario, en el hombre, la va metablica de las esterasas
plasmticas tiene participacin limitada [
243
]. In vitro, el cisa-
36-355-A-10
7 Evolucin de la curarizacin en el diafragma y el aductor del pulgar
tras la administracin de un bolo de 0,6 mg/kg de atracurio [
181
].
Tiempo (min)
Diafragma
Aductor del pulgar
A
l
t
u
r
a

d
e
l

t
w
i
t
c
h
(
%
)
pgina 14
tracurio tiene una vida media de degradacin en el plasma
de 29 minutos. Los dos metabolitos terminales que se pro-
ducen son la laudanosina y un alcohol monocuaternario sin
efectos miorrelajantes. El alcohol monocuaternario resulta
de la hidrlisis por las esterasas plasmticas del acrilato gene-
rado inicialmente por la va de Hofmann. Como el cisatracu-
rio es cuatro o cinco veces ms potente que el atracurio, se
administra en dosis menores y su metabolismo produce
menos laudanosina que el del atracurio. En caso de infusin
continua durante ms de 24 horas a un paciente en reanima-
cin, la laudanosina alcanza una concentracin plasmtica de
4,4 g/ml si se utiliza el atracurio, mientras que dicho valor
slo asciende a 1,3 g/ml si se administra cisatracurio en
dosis equipotentes. En la orina se recupera menos del 15 %
de la dosis administrada de cisatracurio sin transformar. El
volumen de distribucin se limita al componente hdrico
extracelular (144 ml/kg), el aclaramiento plasmtico total es
de aproximadamente 5,3 ml/min/kg y la vida media de eli-
minacin oscila entre 22 y 25 minutos [
141
]. Estos valores son
comparables a los del atracurio. Las caractersticas farmaco-
cinticas no varan significativamente con la edad [
176
]. En
caso de insuficiencia renal el volumen de distribucin se man-
tiene estable, pero el aclaramiento plasmtico total aumenta
del 13 % en relacin con los pacientes normales [
75
].
Farmacologa clnica
La DA50 y la DA95 son, respectivamente, de 29 g/kg y
48 g/kg [
14
]. La dosis de intubacin debera ser igual a
100 g/kg. No obstante, la dosis recomendada es de unos
150 g/kg, es decir, el triple de la DA95; con esa dosis se
pueden conseguir unas condiciones adecuadas para la intu-
bacin 120 segundos despus de la inyeccin. La instaura-
cin de la curarizacin en el aductor del pulgar es ms
lenta con el cisatracurio (5,2 minutos) que con el atracurio
(3,2 minutos) en dosis equipotentes (100 g/kg y 500 g/kg
para el cisatracurio y el atracurio, respectivamente). Al
aumentar la dosis inicial se reduce la latencia de instaura-
cin. As, por ejemplo, despus de una dosis de 200 g/kg
(es decir, cinco veces la DA95), la latencia en el aductor del
pulgar es de 2,7 minutos [
14
].
El efecto clnico de un bolo de 100 g/kg dura 45 minutos,
tiempo comparable al del atracurio en dosis equipotentes.
Para una recuperacin del tren de cuatro superior al 70 % se
necesitan 67 minutos en promedio. La duracin del efecto
clnico asciende a 68 minutos con una dosis de 200 g/kg
[
14
]. Para mantener la curarizacin se pueden administrar
bolos repetidos (con un bolo de 30 g/kg se consigue un
bloqueo satisfactorio durante unos 20 minutos) o recurrir a
la infusin continua. La velocidad media de infusin para
mantener una parlisis del 90-99 % en el aductor del pulgar
es de 1,5 g/kg/min con una infusin continua con una
duracin entre 11 y 249 minutos. El ndice de recuperacin
se mantiene constante, independientemente de la duracin
de la administracin, lo que refleja la ausencia de efectos
acumulativos, debido presumiblemente a la degradacin
del cisatracurio por la va de Hofmann. En reanimacin se
puede obtener una respuesta al tren de cuatro superior al
70 % a los 68 minutos (por trmino medio) tras la inte-
rrupcin de una infusin de una duracin media de 80
horas [
190
].
La neostigmina antagoniza eficazmente el bloqueo neuro-
muscular inducido por el cisatracurio. Administrada cuan-
do el aductor del pulgar ha recuperado el 10 % de su fuer-
za muscular, la neostigmina permite recuperar el 95 % de la
fuerza muscular en 6,8 minutos; el ndice de recuperacin es
de unos 3 minutos [
14
]. Si se inyecta la neostigmina cuando
se ha recuperado el 10 % del bloqueo del aductor del pulgar,
se puede obtener un cociente T4/T1 superior al 70 %en 9,3
minutos, por trmino medio.
Edad
En el nio anestesiado con halotano, la DA95 del cisatracurio
es de 40 g/kg. Con una dosis de 100 g/kg, la latencia de
instauracin y la duracin del efecto clnico es, respectiva-
mente, de 4 y 30 minutos. Al igual que en el adulto, el cisa-
tracurio no tiene efectos acumulativos; el ndice medio de
recuperacin es de 11 minutos. Si se administra neostigmina
cuando el pulgar ha recuperado al menos el 25 % de su fuer-
za muscular se puede obtener un cociente T4/T1 superior al
70 % en 2,5 minutos. El cisatracurio no altera significativa-
mente los parmetros hemodinmicos en el nio.
En el anciano no varan mucho los parmetros farmacodin-
micos del cisatracurio. La latencia de instauracin de la cura-
rizacin tarda aproximadamente un minuto ms en las perso-
nas mayores que en los pacientes ms jvenes. En las personas
mayores, la k
e0
es un 15 % menor debido a la disminucin del
gasto cardaco con la edad; esto explica el alargamiento de la
duracin de accin que se observa con la edad [
217
]. La dura-
cin del efecto clnico tras la administracin de un bolo de
100 g/kg de cisatracurio es 4 minutos mayor en los pacientes
de edad avanzada, pero esta diferencia no es clnicamente sig-
nificativa. En las personas mayores existe un leve aumento de
la vida media de eliminacin que estara relacionado con el
incremento del volumen aparente de distribucin (+ 17 %).
El aclaramiento plasmtico no vara, lo que confirmara la
escasa intervencin del rin en la eliminacin del cisatracu-
rio [
176, 217
].
Insuficiencia renal
En caso de insuficiencia renal grave aumenta ligeramente la
latencia de instauracin de la parlisis. No aumenta la dura-
cin del efecto clnico, pero s lo hacen moderadamente la
duracin total de accin y el ndice de recuperacin: un 10 %
y un 34 %, respectivamente durante la insuficiencia renal [
27
].
Esto se debe a una disminucin del 13 % en el aclaramiento;
el volumen aparente de distribucin no vara. Esto incremen-
ta en 4 minutos la vida media de eliminacin del producto. En
caso de insuficiencia renal, las concentraciones plasmticas de
laudanosina se mantienen bajas tras la administracin de cisa-
tracurio (33 ng/ml) [
75
].
En los pacientes con insuficiencia hepatocelular, la latencia
de instauracin de la curarizacin es mayor que en los
pacientes normales (3,3 frente a 2,4 minutos). Tambin es
mayor la duracin del efecto clnico y la duracin total del
efecto en relacin con los pacientes normales (7 y 5 minu-
tos, respectivamente); el ndice de recuperacin se mantie-
ne constante. Igual que con los dems curares no despola-
rizantes, el volumen aparente de distribucin est aumen-
tado en un 21 %. La vida media de eliminacin no vara
debido a un aumento concomitante de un 16 % en el acla-
ramiento [
114
].
Efectos secundarios
Aunque el cisatracurio es uno de los dos ismeros que com-
ponen el atracurio, slo tiene un ligero efecto histaminolibe-
rador. Tras la inyeccin del cisatracurio, incluso en dosis 8
veces superiores a la DA95, el aumento de la concentracin
sangunea de histamina es muy inferior al que se observa con
el atracurio; ninguno de los pacientes de la serie estudiada
present signos clnicos de liberacin histamnica [
139
]. El cisa-
tracurio produce escasas variaciones hemodinmicas, incluso
en dosis elevadas. El cociente DA50 vagoltica/DA95 neuro-
muscular es de 27 en el gato. Ni la presin arterial ni la fre-
cuencia cardaca varan significativamente con dosis de cisa-
tracurio ocho veces superiores a la DA95 (400 g/kg) [
139
]. En
los pacientes que van a ser operados de una derivacin aorto-
pgina 15
coronaria, la administracin de 100 g/kg de cisatracurio o
de vecuronio provoca variaciones hemodinmicas compara-
bles. Adems, la inyeccin rpida de cisatracurio (5-10 segun-
dos) no altera la estabilidad hemodinmica [
126
].
Uso clnico
La dosis de cisatracurio recomendada para la intubacin es
de 150 g/kg. Con esta posologa, la latencia de accin y de
intubacin es comparable al del atracurio, pero la duracin
de accin es mayor que la del vecuronio o el atracurio. Es
de gran inters en las intervenciones prolongadas, dado
que no se acumula con la administracin de bolos repetidos
o en infusin continua, como demuestra su ndice de recu-
peracin independiente de la dosis. Al ser ms potente que
el atracurio, se pueden administrar dosis menores y se gene-
ra menos laudanosina que con el atracurio. Debido a que
no produce efectos secundarios, es un curare de eleccin
en caso de accidente cardiovascular o de shock. Se puede
utilizar en pacientes con insuficiencia heptica o renal
grave, ya que su metabolismo no depende de las funciones
hepticas y renales.
Se puede usar en pacientes en reanimacin cuando se nece-
sita una curarizacin, ya que sus metabolitos no tienen efec-
tos miorrelajantes y su degradacin no depende del estado
heptico o renal.
Vecuronio
El vecuronio es un curare esteroideo cuya estructura deriva
de la del pancuronio (fig. 8).
El vecuronio se une poco a las protenas plasmticas: apro-
ximadamente el 30 % [
73
]. Se metaboliza en el hgado por
desacetilacin en las posiciones 3 y 17. El 3-hidroxilvecuro-
nio posee propiedades curarizantes, tiene una potencia que
oscila entre el 50 % y el 100 % de la del vecuronio depen-
diendo de las especies [
34
]. El 3,17 hidroxilvecuronio tiene
propiedades curarizantes 60 veces menores que los del
vecuronio. El vecuronio es captado rpidamente por el
hgado; el rin interviene poco en su eliminacin. En el
hombre, tras la administracin de un bolo de 150 g/kg se
recupera aproximadamente el 40 % sin modificar en la bilis
[
15
]. Debido a la importante captacin heptica, la concen-
tracin plasmtica del vecuronio disminuye rpidamente
durante la fase de distribucin. La eliminacin renal no es
tan importante; por esta va se eliminara el 20-30 % de la
dosis administrada [
15
]. En el plasma de un paciente sano no
se puede detectar el 3-hidroxilvecuronio [
16, 15
], y en la orina
se recupera en esta forma menos del 5 % de la dosis de vecu-
ronio inyectada [
16
]. El aclaramiento del 3-hidroxilvecuronio
es un 50 % inferior al del vecuronio; esta circunstancia y su
volumen de distribucin mayor explican que el 3-hidroxil-
vecuronio tenga una vida media de eliminacin superior a la
del vecuronio [
34
]. La presencia de cantidades mnimas o
nulas de este metabolito en el plasma tras la administracin
de vecuronio sera debida a su eliminacin biliar o a su alma-
cenamiento heptico predominante. En el gato con insufi-
ciencia heptica, la administracin de 3-hidroxilvecuronio
conlleva una disminucin del aclaramiento y una prolonga-
cin del bloqueo neuromuscular [
204
]. En el hombre, el
3-hidroxilvecuronio no contribuye al bloqueo neuromuscu-
lar inducido por el vecuronio, salvo que se administren
dosis elevadas de vecuronio durante mucho tiempo a pa-
cientes en reanimacin, que tendran saturada su capaci-
dad de captacin heptica [
203
].
Tras la administracin del vecuronio, las concentraciones
plasmticas disminuyen ms rpidamente que con otros
curares esteroideos, como el pancuronio. Esta disminucin
se debe a una distribucin inicial ms rpida y un aclara-
miento importante, que oscila entre 3 y 5 ml/min/kg [
81, 216
].
El volumen aparente de distribucin es de unos 480 ml/kg,
mientras que el del pancuronio es de 290 ml/kg. El vecu-
ronio tiene una vida media de eliminacin de 116 minutos,
pero su duracin de accin comparable a la del atracurio,
debido a una importante distribucin inicial y el rpido des-
censo de sus concentraciones plasmticas que permiten
alcanzar rpidamente unas concentraciones a partir de las
cuales comienza la descurarizacin [
216
] (fig. 3).
Farmacologa clnica
En el hombre, durante una anestesia balanceada, la DA50
del vecuronio es de 24 g/kg y la DA95 en el aductor del
pulgar es de unos 40 g/kg [
129, 143
]. Tras la administracin
de un bolo de 100 g/kg, la latencia de accin es de 3,4
minutos [
96
]. La DA90 del vecuronio en los msculos aduc-
tores de la laringe es de unos 80 g/kg [
66
]. Tras la adminis-
tracin de un bolo de 100 g/kg, la latencia de accin en el
diafragma es de 1,6 minutos [
36
]. Como el atracurio, el vecu-
ronio en dosis reducidas (10 g/kg) produce una parlisis
parcial de los msculos de la deglucin, sin parlisis detec-
table de los msculos de la mano [
52
].
El efecto clnico sobre el aductor del pulgar es de 30 a 40
minutos tras la inyeccin de un bolo de 100 g/kg. El ndi-
ce de recuperacin del aductor del pulgar es de 12 minutos
con las dosis habituales, y se mantiene constante en funcin
de la dosis [
2, 16
]. Con una dosis de vecuronio de 70 g/kg se
observa una recuperacin del 25 % de la fuerza muscular
de los aductores de la laringe 12 minutos antes que la del
aductor del pulgar [
66
]. Se han obtenido resultados compa-
rables en el diafragma.
36-355-A-10
8 Estructura qumica de los curares esteroideos.
A. Vecuronio.
B. Rocuronio.
C. Pancuronio.
D. Org 9487.
A
B
C
D
pgina 16
Reinyectando 25 g/kg la duracin de accin clnica es de
15 a 20 minutos [
31
]. Este intervalo se mantiene constante
con cada reinyeccin, lo que confirma que el vecuronio
carece de efectos acumulativos. Asimismo, en caso de admi-
nistracin continua, la dosis necesaria para mantener una
curarizacin constante no vara con el tiempo.
El bloqueo neuromuscular inducido por el vecuronio
puede antagonizarse fcilmente con neostigmina. Adminis-
trando la neostigmina cuando reaparecen las cuatro res-
puestas al tren de cuatro se puede obtener un cociente
T4/T1 superior a 0,7 en menos de 4 minutos [
168
]. Como en
el caso del atracurio, el edrofonio acta antes que la neos-
tigmina, pero no permite obtener un cociente T4/T1 supe-
rior al 70 % en todos los pacientes [
168
].
Edad
La DA95 del vecuronio durante una anestesia balanceada es
de unos 80 g/kg en el nio de 3 a 10 aos, mientras que
en el adolescente es slo de 55 g/kg [
163
]. En el lactante, la
DA95 es un 40 % inferior a la del nio [
163
]. No se conocen
las razones de esta resistencia infantil al vecuronio y a los
dems curares no despolarizantes, pero estos valores justifi-
can el uso de una dosis de intubacin de 70 a 120 g/kg de
vecuronio en los pacientes peditricos. Tras la administra-
cin de un bolo de 100 g/kg, la latencia de accin es, en
promedio, de 70 segundos en el lactante y de 107 segundos
en el nio de 3 a 10 aos [
119
]. La disminucin de la laten-
cia observada en el lactante se debera al aumento relativo
del gasto cardaco durante los primeros meses de vida. Tras
la inyeccin de una dosis de 100 g/kg, se recupera un 10 %
de la fuerza muscular del pulgar al cabo de 15 minutos en el
nio de 3 a 10 aos, de 24 minutos en el nio de 1 a 3 aos y
de 42 minutos en el lactante [
119
]. Las diferencias farmacoci-
nticas entre nios y adultos son poco importantes; el volu-
men aparente de distribucin es un 30 % menor en el nio
que en el adulto, mientras que el aclaramiento es comparable
en ambos. Por el contrario, el volumen aparente de distribu-
cin es mayor en el lactante (360 ml/kg), lo que se debera a
la importancia del componente hdrico extracelular durante
el primer ao de vida [
85
]. El mayor volumen aparente del lac-
tante contribuye al aumento de la duracin de accin del
vecuronio que se observa en el primer ao de vida.
Las personas mayores no son ms sensibles al vecuronio. Por
el contrario, Lien ha comprobado que la duracin de accin
y el ndice de recuperacin en los pacientes mayores de 70
aos son superiores a los observados en los adultos jvenes.
Esta mayor duracin tiene una causa farmacocintica: se
debe a una disminucin del aclaramiento en las personas
mayores en comparacin con los pacientes ms jvenes. La
disminucin del aclaramiento se explica por los cambios
que produce el envejecimiento en el flujo y la funcin renal
y heptica. El volumen aparente de distribucin no vara,
pero la vida media de eliminacin aumenta del 60 % en el
paciente de edad avanzada [
140
]. En los pacientes mayores
de 60 aos es necesario reducir la velocidad de infusin del
30 % como mnimo [
51
].
Insuficiencia renal
Debido a su eliminacin fundamentalmente heptica, se ha
propuesto utilizar el vecuronio en pacientes con insuficien-
cia renal grave. La duracin de accin clnica de un bolo de
100 g/kg es moderadamente mayor en caso de insuficien-
cia renal grave (29,6 minutos) en comparacin con los suje-
tos sanos (23,6 minutos). Debido a la disminucin del 20 %
del aclaramiento en los pacientes con insuficiencia renal sin
ningn cambio concomitante en el volumen aparente de
distribucin, la vida media de eliminacin aumenta ligera-
mente (15 %) [
16
]. Si se inyecta repetidamente un cuarto de
la dosis inicial, se observa un incremento progresivo de la
duracin del efecto clnico, que pasa de 11 a 16 minutos
tras la sexta reinyeccin en el paciente con insuficiencia
[
137
]. Honneur ha demostrado que en caso de insuficiencia
renal se puede usar la neostigmina, que conservaba la
misma actividad que en los sujetos sanos tras la curarizacin
con vecuronio [
53
].
En caso de cirrosis, la vida media de eliminacin del vecu-
ronio aumenta de 55 a 73 minutos. Este incremento se debe
a una disminucin del aclaramiento; el volumen aparente
de distribucin [
135
] y la unin a las protenas plasmticas
[
73
] no varan. La respuesta de los pacientes cirrticos al
vecuronio depende de la dosis. Hasta 100 g/kg, el efecto
no se prolonga en estos pacientes [
115
]. Esto se debera a que
la distribucin es el principal factor que limita la duracin
del efecto a estas dosis. Por el contrario, con dosis superio-
res (200 g/kg) la duracin del efecto clnico pasa de 67 a
95 minutos y el ndice de recuperacin se duplica en los
pacientes cirrticos [
115, 135
]. El aclaramiento del vecuronio
disminuye del 45 % en caso de colestasis, mientras que el
volumen de distribucin no vara [
136
]. Tras la inyeccin de
un bolo de 200 g/kg, el efecto clnico se prolonga y puede
llegar a los 80 minutos en caso de colestasis, en lugar de los
53 minutos en el grupo de control. Estas alteraciones seran
secundarias a la acumulacin plasmtica de las sales bilia-
res, que reducen la captacin heptica y la eliminacin del
vecuronio [
244
].
Obesidad
En caso de obesidad, disminuyen el volumen aparente de
distribucin y el aclaramiento del vecuronio, calculados en
funcin del peso corporal. Pero si se normalizan estos valo-
res de acuerdo con la superficie corporal, no se aprecian
diferencias con los sujetos sanos. Tampoco se han observa-
do diferencias de sensibilidad en los obesos. El aumento de
la duracin de la curarizacin y del ndice de recuperacin
en los pacientes obesos se debe a que se prescriben dosis
superiores cuando se utiliza el peso corporal para calcular
la posologa [
202
].
Efectos secundarios
La liberacin de histamina farmacolgica es casi nula tras la
inyeccin de vecuronio, como sucede con los curares este-
roideos.
El vecuronio carece de efectos gangliopljicos, incluso en
dosis diez veces superiores a las curarizantes [
69
]. El vecuro-
nio tampoco tiene efectos simpaticomimticos, a diferencia
del pancuronio. Estos efectos aparecen con dosis 33 veces
superiores a las de pancuronio; adems, el vecuronio no
inhibe la recaptacin neuronal de catecolaminas [
152
]. El
cociente DA50 vagoltica/DA50 curarizante es de 96 en el
gato, lo que confirma la ausencia de efectos vagolticos [
70
].
En todas las especies estudiadas, el vecuronio tiene efectos
hemodinmicos muy moderados. En el hombre, la adminis-
tracin de dosis elevadas (hasta 300 g/kg) no modifica la
frecuencia cardaca ni la presin arterial [
144
]. Algunos auto-
res han publicado casos de bradicardia importante al utili-
zar el vecuronio durante la induccin anestsica. En todos
esos casos se haba utilizado para la anestesia morfinomi-
mticos, a veces en dosis elevadas; parece ms que probable
que la bradicardia se debiese a los mismos. No se han obser-
vado casos de bradicardia al utilizar morfinomimticos en
dosis moderadas [
45
].
Uso clnico
La dosis recomendada para intubar al adulto es de 70 a 100
g/kg. Con esta dosis, el efecto clnico dura unos 40 minutos.
Para mantener la curarizacin se pueden administrar bolos
con un cuarto de la dosis inicial o recurrir a la infusin con-
tinua con 1 a 2 g/kg/min. Para determinar las reinyeccio-
pgina 17
nes o la velocidad de infusin necesaria conviene realizar una
monitorizacin de la curarizacin. Como con todos los
dems curares no despolarizantes, es necesario disminuir la
velocidad de infusin si se utilizan anestsicos halogenados.
Debido a que carece de efectos hemodinmicos, el vecuro-
nio es el curare de eleccin en los pacientes en shock, con
trastornos coronarios o hipertensos. Tambin se recomien-
da su uso en caso de terreno atpico. Si est contraindica-
do el suxametonio, se puede administrar en dosis elevadas
(de seis a ocho veces la DA95) para anestesiar a los pacien-
tes con el estmago lleno. Pero a estas dosis el efecto clni-
co dura entre 90 y 120 minutos. El vecuronio debe usarse
con prudencia y bajo monitorizacin de la curarizacin en
caso de insuficiencia heptica o de colestasis.
Rocuronio
El rocuronio es un curare no despolarizante esteroideo
derivado del vecuronio (fig. 8); su principal diferencia con
ste radica en su escasa potencia, lo que explica la rapidez
de instauracin de la curarizacin. La menor potencia del
rocuronio se debera a su reducida afinidad por los recep-
tores colinrgicos nicotnicos.
Al igual que el vecuronio, el rocuronio es captado por el
hgado y se elimina por la bilis, esencialmente sin metaboli-
zar. En los animales, ms del 70 % se elimina sin metaboli-
zar por la bilis, y algo menos del 30 % se recupera en la
orina. Los metabolitos del rocuronio (17-hidroxilrocuronio
y 16 N-desalilrocuronio) tienen actividad farmacolgica
muy dbil y slo se detectan en el plasma en concentracio-
nes muy bajas [
167
].
El rocuronio tiene unos parmetros farmacocinticos muy
parecidos a los del vecuronio, con excepcin del volumen
de distribucin en el equilibrio, que es de 270 ml/kg para
el rocuronio y de 410 ml/kg para el vecuronio. El aclara-
miento plasmtico es de unos 4 ml/kg/min y la vida media
de eliminacin de 131 minutos, segn el estudio de Wielda
et al [
247
]. Al igual que con el vecuronio, la duracin del
efecto del rocuronio depende sobre todo de los procesos de
distribucin.
Farmacologa clnica
El rocuronio tiene una potencia entre cinco y ocho veces
inferior a la del vecuronio; la DA95 en el aductor del pulgar
es de unos 300 g/kg para el rocuronio [
246
]. Una dosis de
500 g/kg de rocuronio paraliza completamente el aductor
del pulgar, pero slo induce una parlisis del 80 % en los
msculos aductores de la laringe (fig. 9) [
162
]. Con una dosis
de 600 g/kg se obtiene un bloqueo casi completo de los
msculos respiratorios [
35
].
Debido a su escasa potencia, empieza a actuar rpidamente.
Con una dosis de 500 g/kg, la latencia de accin es de 2,4
minutos en el aductor del pulgar. Este valor es aproximada-
mente la mitad que el del atracurio o el vecuronio [
148
]. En el
estudio de Cooper, las condiciones para la intubacin eran
buenas o excelentes en 19 de los 20 pacientes estudiados a los
60 segundos de haber administrado 600 g/kg de rocuronio.
A los 90 segundos, eran buenas o excelentes en todos los
pacientes intubados [
41
]. Al aumentar la dosis disminuye la
latencia de accin en el aductor del pulgar, que pasa de 89
segundos tras la inyeccin de una dosis de 600 g/kg a 75 y
55 segundos tras la inyeccin de 900 y 1 200 g/kg, respecti-
vamente [
148
].
La duracin de accin clnica en el aductor del pulgar es de 42
minutos con una dosis de 600 g/kg, comparable a la de una
dosis equipotente de vecuronio [
20
]. El efecto clnico en el dia-
fragma es de aproximadamente 20 minutos tras la administra-
cin de 600 g/kg [
35
]. Al aumentar las dosis tambin aumen-
ta la duracin del efecto, que llega a los 53 minutos en el aduc-
tor del pulgar tras la inyeccin de un bolo de 900 g/kg. El
ndice de recuperacin oscila entre 8 y 14 minutos.
Si se repite la administracin, el efecto clnico de cada rein-
yeccin (150 g/kg) dura unos 15 minutos. Con una dosis
de 200 g/kg llega a los 20 minutos. Despus de la tercera
reinyeccin el efecto clnico apenas se prolonga, lo que
demuestra que el rocuronio se acumula muy poco en el
hombre [
125
]. En el estudio de Sparr et al [
218
] el ndice de
recuperacin espontnea fue de unos 17 minutos tras una
infusin de 138 minutos de duracin.
Para acelerar la descurarizacin se puede administrar neos-
tigmina. Al inyectar neostigmina cuando el aductor del pul-
gar ha recuperado el 25 % del valor control se puede con-
seguir una recuperacin del 90 % de la fuerza muscular de
ese msculo en unos 5 minutos [
230
]. Tras la inyeccin de
neostigmina cuando se ha recuperado un 25 % de la fuerza
muscular se puede obtener una respuesta del 70 % en el
tren de cuatro al cabo de 6-8 minutos.
Edad
En el nio de 1 a 5 aos, la DA95 del rocuronio en el aduc-
tor del pulgar es de 303 g/kg, comparable a la del adulto
joven. Tras la administracin de un bolo de 600 g/kg de
rocuronio se obtiene un bloqueo del 100 % en el aductor
del pulgar a los 78 segundos, por trmino medio, un tiem-
po significativamente inferior al medido en el adulto. Como
sucede con los dems curares no despolarizantes, esta dura-
cin de accin es an menor en el lactante (64 segundos,
con extremos de 20-120 segundos). Tras la administracin
de un bolo de 600 g/kg, el efecto clnico dura 27 minutos
y el ndice de recuperacin es de 11 minutos. El efecto cl-
nico es mayor en el lactante (42 minutos), y el ndice de
recuperacin asciende a 27 minutos. En el nio, al inyectar
neostigmina cuando el aductor del pulgar ha recuperado
un 25 % de su fuerza, el ndice de recuperacin desciende
de 7,1 a 3,3 minutos [
170
]. No se observan diferencias en la
potencia del rocuronio entre las personas mayores y los
adultos jvenes. Por el contrario, la duracin de accin en
el aductor del pulgar es significativamente superior en las
personas mayores (3,9 minutos) que en los jvenes (2,7
minutos), en relacin con la disminucin del gasto carda-
co con la edad. Una dosis de rocuronio de 300 g/kg tiene
un efecto clnico y total significativamente ms largo en las
personas mayores que en los adultos jvenes [
17
].
36-355-A-10
9 Evolucin de la curarizacin en los msculos aductores de la
laringe y el aductor del pulgar tras la administracin de un bolo de
500 g/kg de rocuronio [
162
].
Rocuronio 500 g/kg
Aductor del pulgar
Tiempo (min)
Laringe
pgina 18
Insuficiencia renal
Tras la administracin de un bolo de 600 g/kg de rocuro-
nio, Szenohradszky no ha observado ningn cambio en el
aclaramiento plasmtico durante el trasplante renal. Exista
un incremento moderado del volumen aparente de distri-
bucin (30 %) (fig. 10), con el consiguiente aumento de la
vida media de eliminacin durante el trasplante (97 minu-
tos) [
223
]. La latencia de instauracin de la parlisis en los
pacientes con insuficiencia renal no estaba modificada con
respecto a los sujetos sanos. En este estudio no se observ
aumento de la duracin del efecto, a diferencia del trabajo
de Cooper, que observ un incremento del 25 % en la dura-
cin total del efecto en pacientes con insuficiencia renal
grave; para obtener una respuesta del 70 % al tren de cua-
tro se necesitaron 99 minutos en los pacientes con insufi-
ciencia renal y 73 minutos en los sujetos normales [
40
]. Estos
resultados obligan a utilizar con prudencia el rocuronio en
los pacientes con insuficiencia renal grave, siendo especial-
mente necesario monitorizar la curarizacin para saber
cundo hay que reinyectar nuevas dosis.
En caso de cirrosis (tipo B de Child) aumenta la latencia de
instauracin de la parlisis (158 segundos frente a 108
segundos); como en el caso de los dems curares no despo-
larizantes, esto se debera a un aumento del volumen del
compartimiento central (35 %). Por el contrario, la sensibi-
lidad y el aclaramiento no varan significativamente. La vida
media de eliminacin es de 96 minutos en los cirrticos y
de 88 minutos en los pacientes normales. Tras la adminis-
tracin de un bolo de 600 g/kg, la duracin total del efec-
to aumenta moderadamente en los cirrticos [
124
]. En el
estudio de Magorian, en el que participaron sobre todo
pacientes del tipo C de la clasificacin de Child, se obtuvie-
ron una latencia de instauracin y un aclaramiento simila-
res. Por el contrario, se observ un aumento significativo de
la vida media de eliminacin, que pas de 75 a 111 minutos
en los pacientes cirrticos [
149
]. Estas modificaciones eran
secundarias a un aumento del volumen aparente de distri-
bucin en los cirrticos, como consecuencia del aumento
del compartimiento hdrico extracelular que se produce en
la cirrosis.
Efectos secundarios
El rocuronio, como los dems curares esteroideos, no indu-
ce liberacin de histamina en las dosis utilizadas en la prc-
tica clnica. Lvy et al han demostrado que la histaminemia
plasmtica no aumenta en los minutos posteriores a la
administracin de rocuronio, incluso en dosis que llegan a
1 200 g/kg [
138
]. En cambio, como cualquier otro curare,
puede provocar accidentes anafilcticos. En las pruebas efec-
tuadas en pacientes alrgicos al menos a un curare, la reacti-
vidad cutnea es semejante a la observada con los otros cura-
res no despolarizantes esteroideos. Laxenaire et al han
demostrado que se puede considerar como un indicador de
dbil reactividad cruzada una reaccin cutnea a una inyec-
cin intradrmica diluida a 10
-1
[
132
]. En los animales se ha
podido observar que el rocuronio no induce variaciones
hemodinmicas en las dosis habituales. Carece de efectos
gangliopljicos o simpaticomimticos y no inhibe la recapta-
cin de catecolaminas. En el perro puede producirse una
taquicardia (+ 5 %) con dosis iguales o superiores a cinco
veces la DA95. El cociente DA50 vagoltica/DA50 neuromus-
cular es de 7, y el cociente DA50 gangliopljica/DA50 neuro-
muscular de 22 [
171
]. En el hombre, la administracin de dosis
comprendidas entre dos y tres veces la DA95 para el aductor
del pulgar tiene muy pocos efectos hemodinmicos. En el
estudio de Cornet et al no se observaron fluctuaciones en la
presin arterial media, la frecuencia cardaca, la presin de
oclusin de la arteria pulmonar o el ndice cardaco, tras la
administracin de un bolo de 900 g/kg de rocuronio [
44
].
Uso clnico
El rocuronio puede utilizarse del mismo modo y con las mis-
mas indicaciones generales que el vecuronio o el atracurio,
pero con la ventaja de tener un efecto ms inmediato. La
dosis recomendada es de 600 g/kg; con esta dosis se consi-
guen condiciones adecuadas para la intubacin, comparables
a las obtenidas con la succinilcolina, en 60-90 segundos [
41
],
con un efecto clnico que dura unos 30 minutos. La curariza-
cin se puede mantener con reinyecciones de un cuarto de la
dosis inicial (150 g/kg) o con una infusin comenzando por
una dosis de 5 a 10 g/kg/min. Si se opta por la infusin con-
tinua, es indispensable efectuar una monitorizacin de la
curarizacin para adaptar la velocidad de infusin en funcin
de las diferencias individuales. Si se utiliza un anestsico halo-
genado, para poder garantizar el mismo grado de curariza-
cin hay que reducir la velocidad de infusin un 30-50 %,
dependiendo de la concentracin, la duracin de la adminis-
tracin y el agente halogenado empleado. En el nio mayor
de 1 ao las reinyecciones deben ser ms frecuentes que en el
adulto, debido a la menor duracin del efecto clnico.
Aunque es posible intubar al paciente en condiciones ade-
cuadas un minuto despus de administrar el rocuronio, ste
no representa una buena alternativa al suxametonio cuan-
do hay que anestesiar a un paciente con el estmago lleno,
debido a su duracin de accin y a los riesgos que se corren
si no se puede intubar al paciente. Se puede usar el rocuro-
nio eventualmente en los pacientes con el estmago lleno
cuando est contraindicado el suxametonio.
Curares de accin prolongada
Pancuronio (fig. 8)
El pancuronio es una molcula esteroidea que se une poco
a las protenas plasmticas (aproximadamente un 30 %) [
73
].
Ni la insuficiencia heptica ni la renal influyen en el meta-
bolismo de este frmaco. Es metabolizado en el hgado for-
mando 3-hidroxipancuronio, que tiene propiedades mio-
rrelajantes dos veces menores que las del pancuronio. Es el
nico metabolito detectable tras administrar pancuronio.
En la orina representa un 10-20 % de la dosis total y en la
bilis menos del 5 % [
3
]. En el individuo sano, el pancuronio
se elimina fundamentalmente por va renal; en la orina se
recupera entre el 40 % y el 70 % de la dosis administrada,
sobre todo sin modificar. La filtracin glomerular repre-
senta el principal mecanismo de eliminacin. Debido a su
importante grado de ionizacin en la orina, es poco proba-
ble que se reabsorba a travs de los tbulos. Asimismo, la
eliminacin biliar es muy escasa y apenas interviene en la
eliminacin del pancuronio.
Independientemente de que se emplee un modelo farma-
cocintico bi o tricompartimental para describir la cintica
10 Evolucin de las concentraciones plasmticas de rocuronio en
funcin del tiempo transcurrido en un grupo de control y un
grupo de pacientes sometidos a un trasplante renal [
223
].
C
o
n
c
e
n
t
r
a
c
i
n

p
l
a
s
m
t
i
c
a

(
n
g
/
m
l
)
Tiempo (min)
Trasplante renal
Funcin renal normal
pgina 19
del pancuronio, el volumen aparente de distribucin oscila
entre 260 y 284 ml/kg/min, es decir, cercano al comparti-
mento hdrico extracelular. El aclaramiento est comprendido
entre entre 1,7 y 1,9 ml/kg/min. La vida media de elimina-
cin oscila entre 110 y 140 minutos [
46, 74
]. Aunque el pancu-
ronio tiene una vida media de eliminacin comparable a la
del vecuronio, su efecto dura bastante ms debido a su distri-
bucin y a una disminucin ms lento de las concentraciones
plasmticas en los minutos posteriores a la inyeccin (fig. 3).
Farmacologa clnica
Durante la anestesia balanceada del hombre, el pancuro-
nio tiene una DA50 y una DA95 para el aductor del pulgar
de 30 y 53 g/kg, respectivamente. El cociente DA50 dia-
fragma/DA50 aductor del pulgar es de 2 [
61
], superior al de
los dems curares no despolarizantes. La DA50 del pancu-
ronio para el masetero es inferior en un 15 % a la del aduc-
tor del pulgar en el adulto [
212
]. Con una dosis cercana a la
DA95, tarda unos 5 minutos en hacer efecto en el aductor
del pulgar y entre 4,2 y 1,8 minutos tras la administracin
de 70 y 150 g/kg, respectivamente [
134
]. La latencia de
accin en el masetero es un 16 % inferior a la del aductor
del pulgar [
212
]. La duracin de accin clnica es netamen-
te superior a la de los curares no despolarizantes de accin
intermedia. Por trmino medio, es de 64 minutos tras la
administracin de un bolo de 70 g/kg y de 160 minutos
tras la administracin de 150 g/kg. La duracin total del
efecto de una dosis de 70 g/kg es de 99 minutos [
11
]. El
ndice medio de recuperacin tras la inyeccin de un bolo
de 70 g/kg es de 47 minutos.
El bloqueo inducido por el pancuronio puede antagonizar-
se con los anticolinestersicos, pero hay que tener en cuen-
ta que la descurarizacin espontnea es ms lenta con el
pancuronio que con los curares no despolarizantes de
accin intermedia. Si se administra neostigmina cuando se
ha recuperado un 10-20 % de la fuerza muscular original,
se necesitan entre 10 y 20 minutos para que el aductor del
pulgar recupere el 90 % de su fuerza muscular [
122
]. Aunque
el edrofonio acta con mayor rapidez que la neostigmina,
no se recomienda usar este frmaco para neutralizar los
efectos del pancuronio, ya que su efecto dura menos que el
de otros anticolinestersicos.
Edad
La DA95 del pancuronio durante la anestesia balanceada es
de 93 g/kg en el nio, de 77 g/kg en el adolescente y de
72 g/kg en el lactante. Tras la administracin de una dosis
de 70 g/kg, la parlisis tarda en instaurarse 2,4 minutos en
el nio y 4,3 minutos en el adulto. Durante la anestesia con
halotano en el nio, una dosis de 100 g/kg tiene un efec-
to que dura 92 minutos y el ndice de recuperacin es de 28
minutos. Los parmetros farmacocinticos del nio de 3 a
6 aos son comparables a los observados en el adulto [
159
].
Las personas mayores manifiestan una sensibilidad al pan-
curonio comparable a la de los adultos jvenes; las curvas
de dosis/actividad de ambos son superponibles [
74
]. El acla-
ramiento se reduce del 30 % en las personas mayores mien-
tras que el volumen aparente de distribucin vara poco. La
disminucin del aclaramiento parece deberse a la reduc-
cin de la filtracin glomerular que se observa en las per-
sonas mayores; este descenso prolonga la vida media de eli-
minacin del frmaco [
74
]. Las alteraciones farmacocinti-
cas explican el aumento de la duracin de accin (66 %) y
del ndice de recuperacin (59 %) en las personas mayores.
Insuficiencia renal
La vida media de eliminacin del pancuronio en los pacien-
tes con insuficiencia renal grave es un 500 % mayor que en
los sujetos sanos. Este incremento se debe fundamental-
mente al descenso del aclaramiento; la excrecin biliar no
puede compensar la menor eliminacin por va renal [
154
].
Se observa un aumento moderado del volumen del com-
partimiento central secundario a la hiperhidratacin que
conlleva la insuficiencia renal. Un bolo de 80 g/kg tiene
una duracin de accin total de 200 minutos en caso de
insuficiencia renal, mientras que en el grupo de control es
de 120 minutos.
Aunque el hgado no es el principal rgano implicado en la
eliminacin del pancuronio, en caso de cirrosis se observa
una disminucin del 25 % en el aclaramiento plasmtico,
que se acompaa de un aumento del 50 % en el volumen
aparente de distribucin, lo que explicara la resistencia y
el aumento de la latencia de accin cuando se administra
pancuronio a un cirrtico. La vida media de eliminacin
aumenta de 114 a 208 minutos en la cirrosis [
72
]. En caso de
colestasis, la vida media de eliminacin aumenta entre un
60 y un 100 % debido, segn los estudios, a un incremento
del volumen aparente de distribucin o a una disminucin
del aclaramiento cercana al 50 %. En la colestasis podra
disminuir la captacin heptica del pancuronio.
Efectos secundarios
El pancuronio carece de actividad gangliopljica en los ani-
males, incluso en dosis 8 veces superiores a las dosis miorre-
lajantes. El cociente DA50 vagoltica/DA50 curarizante es de
5,1 en el gato [
110
]. En el perro, al administrar una dosis tres
veces mayor que la DA95 se observa un incremento del 15 %
en la frecuencia cardaca debido a los efectos simpaticomi-
mticos del pancuronio. Este frmaco incrementa la libera-
cin de catecolaminas al inhibir los receptores presinpticos
muscarnicos de las terminaciones noradrenrgicas y tam-
bin las interneuronas dopaminrgicas [
23
]. Adems, el pan-
curonio en dosis altas puede inhibir la recaptacin intra-
neuronal de catecolaminas. En el hombre, la administracin
de una dosis de 100 g/kg incrementa en un 10 % la fre-
cuencia cardaca, la presin arterial sistmica y el ndice car-
daco, sin modificar las resistencias vasculares sistmicas. El
efecto taquicrdico es tanto mayor cuanto menor es la fre-
cuencia cardaca inicial. En la prctica, a veces se busca este
efecto para contrarrestar el efecto bradicrdico de los mor-
finomimticos en dosis elevadas.
Uso clnico
La dosis inicial de pancuronio oscila entre 70 y 100 g/kg; con
esta dosis se consigue una curarizacin que dura entre 80 y 120
minutos. Para las reinyecciones se debe emplear la cuarta
parte de la dosis inicial. Las reinyecciones deben espaciarse
cada vez ms, ya que el pancuronio se puede acumular.
Mediante una monitorizacin de la curarizacin se puede
determinar el intervalo ptimo entre dos reinyecciones. Para
antagonizar el bloqueo con neostigmina hay que esperar a que
reaparezcan las cuatro respuestas al tren de cuatro, ya que la
descurarizacin espontnea es muy lenta con el pancuronio.
Las indicaciones del pancuronio han quedado muy limita-
das tras la aparicin de los curares no despolarizantes de
accin intermedia, dado que las curarizaciones residuales
en la sala de recuperacin son mucho ms frecuentes [
19
].
Se sigue empleando en intervenciones prolongadas o cuan-
do se desea usar la ventilacin postoperatoria. A veces resul-
ta muy molesta la taquicardia que provoca, pero siguen uti-
36-355-A-10
pgina 20
lizndolo muchos equipos de ciruga cardaca para contra-
rrestar los efectos de los morfinomimticos en dosis eleva-
das. Est contraindicada su combinacin con el halotano en
los pacientes tratados con antidepresivos tricclicos, ya que
aumenta la concentracin de catecolaminas circulantes y
puede provocar una arritmia ventricular grave. Tambin
est contraindicado en caso de feocromocitoma.
Curares de accin ultracorta
Org 9487
El Org 9487 es un curare esteroideo cuya estructura deriva
directamente de la del vecuronio (fig. 8). Sus propiedades
farmacolgicas son consecuencia de su escasa potencia.
En el hombre, el Org 9487 es metabolizado en el hgado
dando origen a 3-hidroxi Org 9487, que pasa al plasma y
posteriormente a la orina. Su potencia equivale aproxima-
damente al 50 % de la potencia del Org 9487. Despus de
24 horas se puede recuperar en la orina un 12-20 % de la
dosis de Org 9487, un tercio sin modificar y dos tercios en
forma de 3-hidroxi Org 9487. Tambin se pueden detectar
pequeas cantidades de 3,17-hidroxi Org 9487 [
245
].
Tras la administracin de un bolo de 1,5 mg/kg, el volumen
aparente de distribucin es de 457 ml/kg y el aclaramiento
plasmtico de 11,1 ml/kg/min en el hombre. La vida media
de eliminacin estara comprendida entre 71 y 88 minutos
[
231, 245
], un poco menor que la del vecuronio o el rocuronio.
La corta duracin del efecto del Org 9487 en comparacin
con otros curares se explicara por la importancia de la dis-
tribucin inicial [
231
].
Farmacologa clnica
En el hombre, la DA90 del Org 9487 para el aductor del
pulgar vara, segn los estudios, entre 1 y 1,15 mg/kg, lo
que traducira una potencia aproximadamente 30 veces
inferior a la del vecuronio. Tras la administracin de una
dosis de 1,5 mg/kg, la latencia de instauracin de la parli-
sis en el aductor del pulgar es de 83 segundos [
248
]. El efec-
to clnico de una dosis de 1,5 mg/kg dura 9 minutos y el
efecto total unos 17 minutos. El ndice de recuperacin es
de 6 minutos. Se puede obtener una respuesta al tren de
cuatro superior al 70 % al cabo de 23 minutos en promedio
[
245
]. Debido a que tiene un efecto ms breve que los dems
curares no despolarizantes, se ha propuesto administrar la
neostigmina (40 g/kg) precozmente, dos minutos despus
de la inyeccin del Org 9487. En ese caso, el efecto clnico
dura 5,7 minutos y el efecto total 10,8 minutos. Se obtiene
una respuesta al tren de cuatro igual al 70 % despus de 12
minutos, por trmino medio [
248
].
Para mantener un bloqueo superior al 80 % en el aductor del
pulgar en infusin continua hay que administrar una dosis
de Org 9487 de 3,4 mg/kg/hora. Debido a la acumulacin
del Org 9487 en el hombre, se necesita ms tiempo para
obtener una respuesta al tren de cuatro superior al 70 % tras
la infusin que tras la administracin de un bolo [
231
]. Esta
acumulacin podra estar relacionada con la produccin de
3-hidroxi Org 9487 o ms probablemente, con el comienzo
de la recuperacin durante la fase de eliminacin y no
durante la de distribucin, con lo que las concentraciones
plasmticas disminuiran ms lentamente.
Todava no se han establecido con precisin las indicacio-
nes del Org 9487, pero podra llegar a sustituir al suxame-
tonio. Adems de sus indicaciones en la anestesia de los
pacientes con el estmago lleno, se podra emplear en
intervenciones breves en las que hay que intubar al pacien-
te. Gracias a la posibilidad de antagonizar sus efectos con
neostigmina 2 minutos despus de su administracin, se
podra convertir en el curare de eleccin en caso de difi-
cultad para intubar al paciente o de algn otro problema
previsible en las vas respiratorias.
Curares despolarizantes
Suxametonio
El suxametonio fue sintetizado por Hunt y Taveau [
113
] en
1906, pero fue slo en 1949 que se describieron sus propie-
dades curarizantes en los animales. Brucke, von Dardel y
Mayrhoffer fueron los primeros que lo utilizaron en el hom-
bre por sus propiedades curarizantes [
88
]. La velocidad de
instauracin de la curarizacin y la corta duracin de su
efecto no tienen parangn, pero sus efectos secundarios
limitan sus aplicaciones.
Propiedades fisicoqumicas
El suxametonio est formado por dos molculas de acetil-
colina unidas por sus radicales cuaternarios (fig. 11). Los
dos grupos amonio cuaternarios estn separados entre s
por 14 . El suxametonio es muy hidrosoluble y se degrada
con el calor, la luz y los pH alcalinos. Tiene un peso mole-
cular de 544 Da. Debido a su degradacin con el calor, se
debe conservar entre + 4 y + 10 C.
Es difcil establecer con exactitud la farmacocintica del
suxametonio, debido a los problemas analticos que conlle-
va su degradacin plasmtica. El suxametonio es hidrolizado
rpidamente por las seudocolinesterasas o butirilcolineste-
rasas plasmticas en succinilmonocolina, cuyos efectos mio-
rrelajantes son 40 veces menores que los del suxametonio, y
posteriormente, con mayor lentitud, en cido succnico y
colina [
146
]. Se estima que la succinilcolina se hidroliza a una
velocidad de unos 100 g/kg/min [
62
] . La colina y la succi-
nilmonocolina se eliminan por filtracin glomerular. La
metabolizacin heptica es muy lenta; la hidrlisis plasmti-
ca alcalina no enzimtica tiene escasa relevancia y slo inter-
viene en caso de dficit de seudocolinesterasas.
Tras la administracin de un bolo, las concentraciones plas-
mticas decrecen rpidamente siguiendo una cintica de
orden 1. Este descenso rpido se debe a la hidrlisis plas-
mtica y tambin a la distribucin por todo el organismo;
slo una pequea fraccin de la dosis administrada llega a
la unin neuromuscular. Se estima que la vida media del
suxametonio oscila entre 3 y 4 minutos. Probablemente no
se distribuye al interior de las clulas ya que se encuentra
muy ionizado al pH plasmtico. La constante de elimina-
cin es mayor en el lactante y el nio que en el adulto. La
vida media oscilara entre 1,7 y 1,8 minutos.
Mecanismo de accin
El suxametonio se fija a la dos subunidades del receptor
nicotnico colinrgico postsinptico de la placa motora.
Induce una despolarizacin inicial de la membrana postsi-
nptica similar a la que provoca la succinilcolina, pero de
pgina 21
mayor duracin. Mientras que la acetilcolina es destruida
rpidamente por la acetilcolinesterasa, la succinilcolina per-
manece varios minutos en la hendidura sinptica, reaccio-
nando repetidamente con los receptores colinrgicos y
mantenindolos abiertos. Los potenciales de placa induci-
dos por la succinilcolina no se limitan a la propia placa
motora, sino que se extienden a la zona periunional. Esta
zona se caracteriza por la presencia de un gran nmero de
canales para el sodio, insensibles a la acetilcolina, pero que
pueden activarse con un cambio de potencial y, por consi-
guiente, con el potencial de placa. La activacin de estos
canales para el sodio genera el potencial de accin que se
propaga a lo largo de toda la fibra muscular. Normalmente,
el proceso de activacin de estos canales para el sodio es
rpido, lo que permite que la clula recupere el potencial
de reposo, ya que el potencial de placa dura slo unos mili-
segundos. El suxametonio mantiene la placa motora despo-
larizada y, por lo tanto, los canales para el sodio de la zona
periunional inactivados. Estos canales actan como una
barrera, impidiendo la propagacin del potencial de accin
a la fibra muscular y provocando un bloqueo neuromuscu-
lar [
160
]. Adems de este mecanismo, el suxametonio induce
una desensibilizacin de los receptores colinrgicos. El
receptor desensibilizado no puede activarse aunque se fijen
dos molculas de acetilcolina a sus dos subunidades . La
desensibilizacin disminuira el efecto de los agonistas. El
mecanismo de la misma consistira en una fosforilacin del
receptor proteico por una kinasa presente en la membrana.
Esta fosforilacin modificara la configuracin del canal
inico del receptor, impidiendo cualquier movimiento ini-
co. A diferencia del decametonio (otro curare despolari-
zante), el suxametonio no bloquea directamente el canal
inico. Estas acciones del suxametonio son las causantes del
bloqueo de fase I que se observa tras la administracin de
una dosis nica [
160
]. Las fasciculaciones se deberan a la
accin presinptica y a la despolarizacin de los receptores
colinrgicos presinpticos que induce el suxametonio. La
d-tubocurarina inhibira las fasciculaciones fijndose a los
receptores presinpticos.
Farmacologa clnica
Potencia
En el adulto, la DA90 del suxametonio para el aductor del
pulgar es de 0,26 mg/kg [
210
]. Los anestsicos halogenados
potencian los efectos del suxametonio; con el halotano, la
DA90 es de 0,21 mg/kg. El xido nitroso potencia los efec-
tos del suxametonio en aproximadamente un 30 % [
222
],
pero probablemente esta interaccin no tiene repercusio-
nes clnicas debido a las condiciones habituales de la induc-
cin anestsica. La administracin previa de una dosis mni-
ma de curare no despolarizante reduce la potencia del suxa-
metonio. El masetero tiene una sensibilidad comparable a
la del aductor del pulgar, mientras que el diafragma es
ms resistente al suxametonio que el pulgar, con una DA90
1,8 veces mayor que la del aductor del pulgar [
211
]. El blo-
queo neuromuscular es ms intenso en los msculos aduc-
tores de la laringe que en el aductor del pulgar (fig. 12)
[
161
]. Los msculos aductores de la laringe se diferencian de
los perifricos por su abundancia de fibras musculares de
tipo II y por una mayor velocidad de contraccin. Diversos
trabajos han demostrado que estas fibras de tipo II son ms
sensibles a los efectos del suxametonio que las fibras de tipo
I, que son mayoritarias en los msculos perifricos, como el
aductor del pulgar. La mayor sensibilidad de los msculos
larngeos al suxametonio se podra deber en parte a esta
diferencia en la composicin de los msculos.
Evolucin de la curarizacin
Tras la inyeccin intravenosa de un bolo se observa la rpi-
da aparicin de fasciculaciones musculares cuya intensidad
depende de la dosis empleada y de la masa muscular. Con
una dosis de 1 mg/kg se paraliza completamente el aductor
del pulgar en 60 segundos. Este bloqueo de fase I consiste
en un estado de parlisis parcial caracterizado por:
una respuesta muscular sostenida a una estimulacin te-
tnica a 50 Hz;
la ausencia de facilitacin postetnica;
un cociente T4/T1 mantenido durante la estimulacin
mediante tren de cuatro;
una potenciacin del bloqueo por los anticolinestersi-
cos.
la antagonizacin parcial por los curares no despolari-
zantes.
Con una dosis de 0,5 mg/kg se consigue una parlisis com-
pleta de los msculos larngeos en 54 segundos y del aduc-
tor del pulgar en 100 segundos [
161
]. Este fenmeno y la sen-
sibilidad de los msculos larngeos al suxametonio explican
por qu es posible intubar en condiciones adecuadas aun-
que el aductor del pulgar no est totalmente paralizado
todava. Tras la administracin de un bolo de 1 mg/kg, el
aductor del pulgar empieza a descurarizarse al cabo de 4-8
minutos en un sujeto normal. Al cabo de 6-13 minutos ha
recuperado el 90 % de la fuerza muscular original [
117
].
No es frecuente que se produzca un bloqueo de fase II; se
han dado casos al usar el suxametonio para mantener la
curarizacin en infusin continua o en inyecciones repeti-
das. Este tipo de bloqueo se puede observar cuando se admi-
nistra una dosis total superior a 3-5 mg/kg o cuando la admi-
nistracin continua se prolonga durante por lo menos 60-90
minutos [
191
]. El mecanismo implicado consistira en una
activacin persistente de los receptores nicotnicos presi-
npticos con la consiguiente disminucin de la liberacin
de acetilcolina. Adems, el suxametonio en dosis elevadas
actuara como el hemicolinio, bloqueando la sntesis de
acetilcolina [
160
]. La instauracin del bloqueo de fase II sue-
36-355-A-10
11 Estructura qumica del suxametonio.
12 Evolucin de la curarizacin en los msculos aductores de la
laringe y el aductor del pulgar tras la administracin de un bolo
de 0,5 mg/kg de suxametonio [
161
].
Laringe
Aductor del pulgar
Tiempo (min)
pgina 22
le estar precedida de una taquifilaxia con disminucin de
los efectos neuromusculares para dosis idnticas y repeti-
das. Se caracteriza por:
una respuesta muscular no sostenida durante la estimu-
lacin tetnica;
una facilitacin postetnica;
un cociente T4/T1 inferior al 50 %;
una inhibicin del bloqueo por los anticolinestersicos.
El tiempo necesario para recuperar la fuerza muscular nor-
mal tras un bloqueo de fase II vara de un paciente a otro;
depende tambin de la dosis y del tiempo de administracin.
Por trmino medio es de unos 15 minutos a partir de la inte-
rrupcin de la administracin de suxametonio [
191
].
Efectos secundarios
Conviene diferenciar los efectos secundarios habituales del
suxametonio de las complicaciones mucho menos frecuen-
tes pero a menudo imprevisibles. Los primeros son de
intensidad limitada y/o pueden evitarse con un buen cono-
cimiento de la farmacologa del suxametonio.
Efectos secundarios habituales
Efectos musculares
Las fasciculaciones son un fenmeno pasajero que suele
observarse al instaurarse la parlisis. Se pueden prevenir
administrando una pequea dosis de curare no despolari-
zante 3 minutos antes de inyectar el suxametonio. Esta tc-
nica puede provocar trastornos de la deglucin o la ventila-
cin como consecuencia de los efectos del curare no des-
polarizante. La frecuencia de los dolores musculares oscila
entre el 5 % y el 83 %, dependiendo de los estudios [
180
]. Se
ha sugerido que existe alguna relacin entre su frecuencia
y la movilizacin prematura del paciente, pero jams se ha
podido confirmar. Aparentemente, los dolores musculares
afectaran al 50 % de los pacientes que se someten a una
laparotoma, independientemente de que se use el suxa-
metonio o no. Zahl y Apfelbaum no han podido demostrar
que la frecuencia de las mialgias disminuya cuando se susti-
tuye el suxametonio por el vecuronio [
252
]. Se puede redu-
cir su intensidad administrando previamente diazepam o
una pequea dosis de curare no despolarizante, pero a
costa de aumentar en un 30 % la latencia de instauracin
de la curarizacin. Es necesario aumentar aproximadamen-
te en un 50 % la dosis de suxametonio para obtener un blo-
queo neuromuscular de intensidad comparable [
160
]. Por
otra parte, la precurarizacin permite limitar el aumento
de la potasemia y de las creatinfosfoquinasas (CPK) de ori-
gen muscular [
155
]. Las CPK aumentan ms cuando se
emplean anestsicos halogenados que cuando se usan agen-
tes intravenosos; el mecanismo ms probable sera una alte-
racin de la regulacin de los movimientos del calcio intra-
celular [
160
].
El espasmo masetrico se define como una rigidez de los
msculos maseteros tras la administracin de succinilcolina y
que puede impedir la intubacin, mientras que los dems
msculos se mantienen relajados [
194
]. Numerosos estudios
han demostrado en los ltimos aos que tras la administra-
cin de succinilcolina se produce un aumento del tono de los
msculos maseteros durante 1 a 2 minutos [
188, 195, 213
]. Este
efecto parece depender de la dosis, alcanza su mxima expre-
sin durante las fasciculaciones y se observa incluso si se sus-
tituye el halotano por el isoflurano. La precurarizacin no
previene este aumento del tono, a diferencia de una dosis
paralizante de curare no despolarizante, que s lo evita [
214
].
Actualmente se admite que una reaccin exagerada de este
tipo puede producir en determinados pacientes un trismo, o
incluso problemas para la intubacin. Su frecuencia vara
segn los estudios entre el 0,1 y el 1 % [
145, 194
]. Durante
mucho tiempo se ha considerado que el espasmo masetrico
es un signo precursor de hipertermia maligna. Aunque es
indudable que en la hipertermia maligna se observe un tris-
mo, la aparicin de esta hipertona no implica necesaria-
mente el comienzo de una hipertermia maligna [
194
]. Sin
embargo, este signo debe llamar la atencin del anestesilo-
go y obligarlo a descartar otros signos de hipertermia malig-
na (hipercapnia, taquicardia, acidosis metablica).
Hiperpotasemia
Tras la inyeccin del suxametonio se observa siempre una
ligera elevacin de la potasemia, de mayor magnitud cuando
se anestesia con halotano (0,2-0,5 mmol/l) que cuando se
usa tiopental (0,1-0,35 mmol/l) [
108, 123, 182, 242
]. Esta hiperpota-
semia no desaparece totalmente con la precurarizacin.
Contrariamente a lo que se pens durante mucho tiempo,
estas alteraciones no son ms marcadas en los nios estrbi-
cos que en uno de control [
156
]. Por el contrario, determina-
das situaciones se pueden acompaar de una mayor hiper-
potasemia cuando se administra suxametonio. Esto sera
debido a que el suxametonio no acta slo en la placa moto-
ra, sino en toda la membrana muscular. Las patologas impli-
cadas suelen ser alteraciones neurolgicas o musculares: acci-
dente vascular reciente, parapleja, distrofias musculares o
miotonas, sepsis o traumatismos extensos [
42, 43
]; todas ellas
representan una contraindicacin al uso de succinilcolina.
En caso de hemipleja, el riesgo de hiperpotasemia es mxi-
mo entre la primera semana y el sexto mes tras su aparicin.
No obstante, el riesgo podra persistir incluso 10 aos des-
pus [
153
]. La precurarizacin no garantiza la supresin de la
hiperpotasemia. La insuficiencia renal no supone una con-
traindicacin formal al uso de la succinilcolina, siempre que
se controle la potasemia. En los pacientes quemados, el ries-
go de hiperpotasemia depende de la extensin de las que-
maduras. Es mximo durante 7-8 das, pero conviene evitar la
succinilcolina durante varias semanas, hasta la cicatrizacin
completa [
153
].
Efectos cardiovasculares
Debido a su similitud estructural con la acetilcolina, el suxa-
metonio puede estimular los diferentes receptores colinr-
gicos nicotnicos y muscarnicos del organismo. El efecto
predominante es una bradicardia por estimulacin de los
receptores cardacos muscarnicos, en especial de los sino-
auriculares [
201, 249
]. Este efecto es ms marcado en los nios
y durante la reinyeccin de este frmaco. Se puede prevenir
administrando atropina previamente. La estimulacin de
los receptores nicotnicos ganglionares es escasa y no tiene
consecuencias clnicas en la mayora de los casos. En caso
de inyecciones repetidas, la colina resultante de la degrada-
cin del suxametonio puede sensibilizar el corazn y poten-
ciar los efectos bradicrdicos del suxametonio [
249
].
Aparentemente, el suxametonio carece de efecto inotrpi-
co negativo. La taquicardia que puede aparecer tras la
inyeccin de suxametonio es secundaria a la estimulacin
de los receptores nicotnicos ganglionares de las vas simp-
ticas y al aumento de la liberacin de noradrenalina [
174
]. La
hipoxia, la hipercapnia o la administracin de halotano o
digitlicos favoreceran la aparicin de taquicardia. En
determinados pacientes, la taquicardia es secundaria a una
hiperpotasemia masiva.
Efectos gastrointestinales
El suxametonio induce un aumento pasajero de la presin
intragstrica. Este efecto depende en parte de la intensidad
de las fasciculaciones [
166
]; el incremento medio oscila entre
7 y 12 cm de agua, pero puede llegar a los 40 cm de agua. No
obstante, se ha demostrado que, durante las fasciculaciones,
la presin del esfnter esofgico inferior aumenta ms que la
presin intragstrica [
215
], lo que limitara el riesgo de regur-
pgina 23
gitacin en los pacientes con el estmago lleno. La precura-
rizacin puede evitar el aumento de la presin intragstrica
[
166
]. Este aumento es menor en los nios, ya que las fascicu-
laciones musculares son de menor intensidad.
Efectos oculares
El suxametonio induce un aumento de la presin intraocu-
lar de 5-10 mm Hg. Este efecto dura entre 5 y 6 minutos; se
debera en parte a la contraccin prolongada de la muscu-
latura ocular extrnseca y no se puede prevenir mediante la
precurarizacin [
165
]. El incremento de la presin intraocu-
lar es tanto ms marcado cuanto ms ligera es la anestesia,
y alcanza su grado mximo durante la laringoscopia y la
intubacin. Este efecto puede provocar la expulsin del
humor vtreo en caso de abertura de la cmara anterior o
de herida penetrante en el globo ocular. No obstante,
Edmonson et al demostraron que si se utilizan tcnicas de
crash induction, la presin intraocular no alcanza nunca los
valores de control medidos antes de inducir la anestesia [
77
].
Accidentes graves
Accidentes alrgicos
Los curares son una de las principales causas de accidentes
alrgicos durante la anestesia. Considerando todos los
mecanismos posibles, la frecuencia aproximada de las reac-
ciones anafilactoides es de un caso por cada 3 500 aneste-
sias, y la de los accidentes anafilcticos verdaderos de un
caso por cada 6 000 anestesias. El suxametonio representa
slo el 10 % de los curares utilizados en Francia, pero apa-
rece en el 43 % de los accidentes alrgicos producidos por
los curares y en el 28 % de los accidentes anafilcticos rela-
cionados con la anestesia [
131
]. En Gran Bretaa, cuando se
calcula la incidencia en funcin del consumo relativo de
anestsicos, el suxametonio est a la cabeza de los acciden-
tes anestsicos. Watkins estima que la frecuencia aproxima-
da es de 1:4 000 cuando se asocia el tiopental para la induc-
cin [
238
]. Aunque a veces se haya observado una activacin
inespecfica de la va del complemento, el mecanismo prin-
cipal sera de tipo anafilctico y relacionado con la presen-
cia de IgE. Las IgE presentes en los basfilos y los mastoci-
tos provocan una liberacin de histamina, factor de necrosis
tumoral (FNT) y factor activador plaquetario (FAP). Posterior-
mente, se liberan prostaglandinas y leucotrienos. La libera-
cin de estos mediadores provoca un colapso cardiovascu-
lar casi constante, que se puede acompaar de broncoes-
pasmo, reacciones cutneas o edema de Quincke [
169
]. Estos
accidentes son ms frecuentes en las mujeres y se han podi-
do observar incluso en pacientes que nunca haban recibi-
do suxametonio o que ni siquiera haban sido anestesiados
previamente [
169
]. Es probable que estos pacientes puedan
sensibilizarse por la exposicin previa a cosmticos, alimen-
tos o productos industriales que contienen amonios cuater-
narios [
86
]. En un paciente de cada tres se detecta un terre-
no atpico [
169
], y en el 80 % de los pacientes se observa in
vitro una alergia cruzada con los dems curares [
131
].
Curarizacin prolongada
Dado que el suxametonio es hidrolizado por las seudocoli-
nesterasas plasmticas, un dficit adquirido o congnito
puede prolongar la duracin de la curarizacin, ya que slo
la butirilcolinesterasa es capaz de esterificar el suxameto-
nio. La acetilcolinesterasa, presente en la hendidura sinp-
tica de la unin neuromuscular, no puede compensar un
dficit de seudocolinesterasas. Se ha podido demostrar una
correlacin entre la actividad seudocolinestersica y la
duracin de accin del suxametonio en los pacientes por-
tadores del genotipo U-U [
233
].
En caso de dficit congnito heterocigtico de genotipo UA
o UF, el efecto del suxametonio se prolonga moderadamen-
te y el aductor del pulgar empieza a recuperar su fuerza a los
10 minutos de la administracin de un bolo de 1 mg/kg,
alcanzando un 90 % del valor control en un plazo entre 9 y
38 minutos, dependiendo de los pacientes [
117
]. En los casos
muy poco frecuentes de dficit heterocigtico con dos genes
anormales, la curarizacin puede alcanzar una duracin total
de 30 a 60 minutos. En caso de anomala congnita homoci-
gtica, el efecto del suxametonio se prolonga mucho. Un
bolo de 1 mg/kg puede inducir una parlisis completa
durante 40 minutos; el aductor del pulgar recupera su fuer-
za muscular normal al cabo de 90 a 180 minutos [
117
]. En
Francia, la frecuencia de pacientes homocigticos portado-
res de un gen anormal es del 0,04 %, aproximadamente; es
decir, un caso de curarizacin prolongada por cada 2 500
pacientes, aproximadamente. Los dficits adquiridos de seu-
docolinesterasas no suelen acompaarse de una prolonga-
cin significativa del efecto de un bolo de suxametonio, ya
que es necesario como mnimo una reduccin del 50 % de
la actividad colinestersica para que se puedan observar
repercusiones clnicas.
En caso de curarizacin prolongada, el tratamiento consis-
te en mantener la ventilacin controlada y sedar al pacien-
te hasta que recupere una funcin muscular normal. En
algunos pases se comercializan soluciones de seudocolines-
terasas purificadas que han dado resultados satisfactorios en
pacientes con curarizacin prolongada [
172, 179
].
Hipertermia maligna
La hipertermia maligna es una complicacin poco frecuente
de la anestesia; su frecuencia oscila entre 1/15 000 y 1/30 000
anestesias. Es consecuencia de la exposicin a los anestsi-
cos halogenados, asociados o no al suxametonio. Est rela-
cionada con una anomala localizada en el cromosoma 19
que provoca una alteracin del receptor de la rianodina,
responsable de la liberacin de calcio en el mioplasma.
Adems de la hipertermia, la acidosis y los signos cardacos,
se observa una rigidez generalizada de los msculos del
cuerpo y una rabdomilisis. Entre los signos musculares, el
espasmo masetrico puede representar un signo premoni-
torio de hipertermia maligna, aunque su frecuencia es muy
superior (1/100) y puede aparecer aisladamente. Ms que
una hipertermia maligna verdadera, se piensa que el suxa-
metonio podra desencadenar en los portadores de trastor-
nos neuromusculares (distrofia muscular de Duchenne [
192,
205
], miotonas [
4
]) complicaciones inespecficas y relaciona-
das con la miopata preexistente. Segn los pacientes, estas
complicaciones pueden ser hiperpotasemia, taquicardia o
fibrilacin ventricular, hipertermia, contracturas muscula-
res o rabdomilisis; es muy frecuente observar adems un
aumento de las CPK sricas.
Uso clnico
Las indicaciones del suxametonio han ido disminuyendo
progresivamente, debido ms al riesgo de accidente poco
frecuentes pero imprevisibles que a sus otros efectos secun-
darios.
Posologa
La dosis recomendada para el adulto es de 1 mg/kg por va
intravenosa; se puede intubar al paciente 30 segundos des-
pus de la inyeccin.
36-355-A-10
pgina 24
Las principales ventajas del suxametonio son su breve laten-
cia de instauracin de la curarizacin y su corta duracin de
accin. La relajacin muscular facilita la laringoscopia y la
parlisis de los msculos aductores de la faringe permite
introducir el tubo endotraqueal en condiciones ptimas.
Desde un punto de vista prctico, la aparicin de las fasci-
culaciones en los msculos perifricos se acompaa de la
instauracin de la parlisis de los msculos larngeos. En
caso de precurarizacin con una dosis reducida de curare
no despolarizante (una dcima parte de la dosis habitual),
es necesario aumentar la dosis de suxametonio en el adulto
a 1,5 mg/kg para poder conseguir una velocidad de instau-
racin y una intensidad de curarizacin comparables a las
que se obtienen con un bolo aislado de 1 mg/kg. La dosis
para nios y lactantes es superior a la de los adultos; se reco-
mienda usar una dosis de 1,5 mg/kg. Para prevenir la bra-
dicardia sinusal se puede administrar atropina previamen-
te. Si se administra un curare no despolarizante tras una
dosis de succinilcolina para la intubacin, el bloqueo no
despolarizante es ms profundo y dura ms de lo habitual;
esta potenciacin se sigue observando incluso 30 minutos
despus de la administracin de suxametonio [
48
].
Indicaciones
La indicacin clsica sigue siendo la anestesia de los pacien-
tes con el estmago lleno o cuando existe algn peligro de
aspiracin del contenido gstrico. Adems, el suxametonio
sigue siendo el curare de eleccin durante la anestesia
general para la cesrea; hasta la fecha, ningn otro curare
no despolarizante ofrece unas condiciones para la intuba-
cin tan apropiadas en tan breve intervalo de tiempo.
Tambin est indicado para prevenir las fracturas durante
las sismoterapias.
Si est contraindicado el uso de la succinilcolina en un
paciente con el estmago lleno, se puede optar entre dis-
tintas posibilidades. Se lo puede intubar sin curare combi-
nando propofol y un morfinomimtico, pero existe el ries-
go de tos e incluso de laringoespasmo. Si es necesario cura-
rizar al paciente, en lugar de utilizar la tcnica de la priming
dose que puede incrementar el riesgo de regurgitacin, es
preferible recurrir al rocuronio o a dosis elevadas de vecu-
ronio, pero a costa de prolongar la curarizacin durante
ms de una hora.
Si se prevn dificultades para la intubacin, se puede optar
entre varias posibilidades. Algunos proponen a veces em-
plear el suxametonio debido a la relajacin que produce y
a la posibilidad de reanudar inmediatamente la ventilacin
espontnea si no es posible la intubacin.
La aparicin de los curares no despolarizantes de accin
intermedia (vecuronio, atracurio) y ms recientemente del
mivacurio, han hecho desaparecer progresivamente las indi-
caciones del suxametonio para el mantenimiento de la cura-
rizacin, ya que se corre el riesgo de inducir un bloqueo de
fase II. Este tipo de bloqueo puede aparecer tras la adminis-
tracin de bolos repetidos y, sobre todo, durante la adminis-
tracin continua cuando la dosis supera los 3-5 mg/kg.
Contraindicaciones
Existen algunas contraindicaciones formales que nunca se
deben transgredir:
antecedentes personales o familiares de hipertermia
maligna;
miopatas, enfermedad de Steinert;
antecedentes de alergia a la succinilcolina o de alergia
cruzada a los relajantes musculares;
dficits congnitos de seudocolinesterasas;
hiperpotasemia o situaciones que exponen a una fuga
de potasio importante (parapleja o hemipleja reciente,
sndrome de denervacin, quemaduras, ttanos).
Existen algunas otras contraindicaciones relativas, pero que
obligan a usar este frmaco con prudencia:
terreno atpico;
alteraciones del ritmo, insuficiencia cardaca;
ciruga abierta del globo ocular, en caso de herida del
globo ocular; en los pacientes con el estmago lleno se
recomienda efectuar una precurarizacin;
miastenia
tratamiento con ecotiopato.
Cualquier referencia a este artculo debe incluir la mencin: MEISTEL-
MAN C, DEBAENE B et DONATI F. Pharmacologie des curares.
Encycl. Md. Chir. (Elsevier, Paris-France), Anesthsie-Ranimation,
36-355-A-10, 1998, 24 p.
pgina 25
36-355-A-10
pgina 26
pgina 27
36-355-A-10

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