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Principi di chemioterapia antitumorale 17/04/14 - Mini

Lo stadio della malattia neoplastica serve, oltre per la diagnosi, anche per la terapia farmacologica,
perche in relazione allo stadio, che signica "estensione" di una malattia neoplastica, fa seguito un
approccio terapeutico standardizzato, il migliore possibile per un certo tipo di tumore. Ad esempio il
melanoma cutaneo, che un tumore che insorge sulla cute, pu presentarsi alla diagnosi come
unentit piccola e soprattutto poco profonda (quindi non essersi sviluppato per invasione locale
della membrana basale del derma ne tanto meno essersi approfondito negli stadi sottodermici,
quindi nei tessuti molli e non aver diffuso per via ematica o linfatica) per cui in uno stadio molto
preliminare. In questo caso viene detto tumore in situ o al primo livello di Clark e unexeresi chirur-
gica tutto quello che deve essere fatto.
Pero c' una certa componente di tumori che si presenta con una fase localmente avanzata (con
interessamento dei linfonodi locoregionali) oppure in fase di metastatizzazione e l, chiaramente,
cambia tutto il percorso terapeutico.
Se un tumore ha metastatizzato a vari organi o un organo ha un numero di lesioni metastatiche
importante, non c' intervento chirurgico che riesca a guarire il paziente perch siamo in una fase
della storia naturale della neoplasia che ben oltre quei momenti iniziali della nascita del tumore e
quindi, in questo caso, dobbiamo ricorrere ad una terapia medica intesa come terapia farmacologi-
ca. E una terapia che possiamo fare a vari stadi di malattia, ma il canonico stadio di malattia dove
storicamente si provato avere il maggiore benecio quello della fase metastatica.
Vedremo che ci sono altre fasi del tumore in cui la terapia medica, in particolare la chemioterapia
con farmaci aggressivi come gli agenti chemioterapici citotossici, ma anche piu recentemente con
molecole intelligenti, cioe molecole bersaglio speciche per elementi del tumore, possono essere
impiegate piu precocemente e garantire il prolungamento della sopravvivenza e, in taluni casi, an-
che contribuire, insieme alla chirurgia, alla guarigione biologica della neoplasia. Il ruolo tradizionale
della terapia medica comprende farmaci citotossici, farmaci chemioterapici di nuova generazione
ad elevato indice terapeutico (ovvero molto poco tossici per l'ospite e molto efcaci per il tumore),
farmaci ormonali e immunofarmaci, costituendo l'armamentario terapeutico utilizzabile sia in fasi
metastatiche del tumore sia in fasi piu precoci.


Evoluzione della chemioterapia antitumorale


Quali sono state le tappe fondamentali della chemioterapia antitumorale?

Slide della storia della chemioterapia antitumorale






Le statistiche degli Stati Uniti dicono che c' un incremento di sopravvivenza per tutti i tipi di tumo-
ri:
-25% nel sesso maschile
-16% nel sesso femminile

Se facciamo riferimento ai singoli tipi di tumore, ad eccezione dell'epatocarcinoma, i tumori delle
vie biliari e il melanoma (nel sesso maschile) che negli ultimi anni hanno avuto un aumento in ter-
mini di mortalit, la maggioranza delle neoplasie negli USA hanno subito una drastica diminuzione
in termini di sopravvivenza a 5 anni e quello che importante rilevare che nelle maggiori autorit
sanitarie mondiali, questa riduzione di mortalit sia stata attribuita principalmente a 2 cause:
1) la migliore applicazione ed efcenza degli screening oncologici e quindi della diagnostica pre-
coce

2) alla maggiore efcacia delle terapie antitumorali in generale, quindi chirurgica, radioterapica e
terapia medica.


Un ulteriore esempio quello del ciclista Lance Armstrong cui si ammal di carcinoma germinale
del testicolo dopo avere vinto 2 giri di Francia, si cur mentre era gia in fase di metastatizzazione
encefalica, mediastinica e polmonare, fu operato per le metastasi cerebrali, fece la chemioterapia
per la situazione di metastatizzazione riuscendo a guarire. Questo documenta che la chemiotera-
pia in taluni tipi di tumore ha la valenza di guarire biologicamente dalla malattia e quindi eradicare
no all'ultima cellula neoplastica. Questo stata fatto con una chemioterapia non innovativa (di
quelle estremamente speciche), ma con dei chemioterapici citotossici tradizionali tra cui il princi-
pale artece della guarigione di questo tipo di tumori il cisplatino.

Per migliorare ulteriormente nella applicazione clinica della terapia medica occorre sempre una
maggiore conoscenza della patologia dei tumori, una sempre piu ampia disponibilit e applicazio-
ne di nuove biotecnologie e che ci siano progressi nelle metodologie di scoperta dei farmaci e di
sviluppo sia preclinico che clinico. Inoltre occorrer anche una migliore e piu focalizzata conduzio-
ne di studi clinici controllati e un maggiore ricorso a biomarcatori di efcacia e di tossicit per poter
potenzialmente prevedere all'inizio quello che sar un risultato terapeutico di una determinata te-
rapia in un determinato tipo di tumore.
Se non si facesse questo il destino che ci sta di fronte quello di avere una pandemia di malattie
neoplastiche perche se non miglioriamo la nostra capacit di prevenire, di diagnosticare e di tratta-
re il cancro

slide dell'oms sulla stima delle malattie neoplastiche




Come si affrontano da un punto di vista terapeutico i tumori?

Si affrontano con terapie che hanno la nalit di exeresi del tumore e di controllo locale o regionale
della malattia quindi modalita locoregionali che hanno solo la chirurgia e la radioterapia.
Ci sono invece delle speciche modalit dette sistemiche che sono rappresentate dalla terapia
medica. Possiamo distinguere la chemioterapia in due modi:
1) CLASSICA = con agenti chemioterapici citotossici il cui meccanismo di azione in ultima analisi
l'inibizione della sintesi e della funzione degli acidi nucleici o di proteine non speciche di tu-
mori (ad esempio gli acidi nucleici, le tubuline del fuso mitotico, ecc..). Ci sono molti farmaci
come gli alcaloidi della vinca o i taxani che sono potenti farmaci antitumorali con bersagli di
strutture presenti anche a livello di cellule normali in continua proliferazione come quelle del
MO e delle mucose. Sono farmaci che hanno un indice terapeutico scarso e l'azione terapeuti-
ca accompagnata da molti effetti collaterali.
2) BERSAGLIO SPECIFICA = con agenti che colpiscono piu selettivamente proteine maggior-
mente o esclusivamente espresse a livello tumorale. Puo essere denita una ormono-terapia
con agenti di tipo ormonale o antiormonale che curano i tumori la cui crescita sia dipendente
dallo stimolo ormonale (ad esempio: tumore della mammella, prostata, endometrio sono tutti
tumori che hanno la capacit di proliferare su stimolazione ormonale).

Si distinguono 3 tipi di intervento con la ormono-terapia o terapia endocrina:
1) Supplementazione di ormoni = la somministrazione di dosi sovrasiologiche di ormoni che
hanno un signicato inibente come ad esempio estrogeni, progestinici, corticosteoidi, androge-
ni, analoghi della somatostatina che se dati ad alte dosi riescono a contrastare la crescita dei
tumori (ad esempio i corticosteroidi nelle leucemie e nei linfomi sono molto impiegati perche ad
alte dosi inducono l'apoptosi cosi come gli analoghi della somatostatina nel controllo della cre-
scita dei tumori neuroendocrini).
2) Inibizione della sintesi di ormoni che sono alla base della crescita tumorale tramite sommini-
strazione di farmaci che inibiscono la sintesi dei ligandi a specici recettori espressi sui tumori:
ad esempio questi ligandi sono rappresentati da ormoni steroidei di origine gonadica come gli
estrogeni e gli androgeni, ma anche inibitori di altri tipi di ormoni peptidici come LH e FSH.
Possiamo pensare di somministrare analoghi dell'ormone liberatore di gonadotropine (che un
ormone di sintesi ipotalamica rilasciato nel microcircolo ipotala-iposario) andando a bloccare i
recettori del GnRH e quindi col conseguente blocco della sintesi e liberazione di LH e FSH a
livello iposario. Questo porta, mediante cascata, ad una inibizione della sintesi di estrogeni
nell'ovaio e di androgeni nel testicolo. Questa una strategia terapeutica usata nella terapia
rispettivamente del tumore mammario nella donna e nel tumore prostatico dell'uomo. Si puo
agire anche bloccando l'aromatizzazione tramite l'inibizione dell'aromatasi espresso nella sur-
rene, la quale converte i coticosteroidi a ormoni sessuali e quindi un'altra modalit di inibizio-
ne di sintesi di estrogeni nel post menopausa nel trattamento del carcinoma mammario.
3) antagonismo dei recettori ormonali per somministrazione di farmaci che competono a livello di
recettori con il ligando rappresentato dall'ormone. Gli anti-androgeni e gli anti-estrogeni sono
farmaci che a volte sono simili e a volte sono diversi dalla struttura dei ligandi naturali, ma han-
no come caratteristica unelevata afnit di legame al recettore citoplasmatico con funzione di
competere col ligando al legame col recettore. Grazie alla loro maggiore afnit si perde l'azi-
one di spinta proliferativa che lormone, legandosi al recettore, innesca.

L'immunoterapia viene distinta in:
1) Attiva = consiste nell'immunizzazione dell'ospite con agenti in grado di stimolare una risposta
immunitaria umorale o cellulo-mediata che sia capace di distruggere le cellule tumorali e/o di
prevenire la ripresa di malattia. Viene usato in seguito allatto chirurgico che ha reso libero da
malattia il soggetto e quindi si usano questi farmaci con lintento di prolungare il tempo tra in-
tervento chirurgico e il momento di ripresa della malattia. In questo caso i successi non sono
molto eclatanti perche sia a livello di immunoterapici attivi in modo aspecico o specico non ci
sono grandi successi dal punto di vista clinico perche per esempio alcuni adiuvanti aspecici
come il BGC (bacillo di Calmette-Gurin) una forma di micobatterio tbc a virulenza assente op-
pure l'estratto di levamisolo che ha delle valenze di immunostimolazione, non si sono rivelati
assolutamente validi come farmaci sistemici (anche se il BCG viene usato come prevenzione
di riprese di malattia da carcinoma uroteliale vesciale perche ha delle proprieta irritanti in grado
di ritardare la riformazione di carcinoma dell'urotelio dopo resezione di un tumore primario a
livello della vescica. Sono usate terapeuticamente alcune citochine come l'IFN, TNF e IL-2 nel-
la terapia del melanoma e del carcinoma renale a cellule chiare anche se sono farmaci che si
usano sempre di meno e sono farmaci che sono stati rimpiazzati da molecole molto piu attive.
L'impiego di vaccini antitumorali e quindi stimolanti specici dell'immunit tutt'oggi ancora un
approccio sperimentale della terapia dei tumori (e non della prevenzione dei tumori). Non esi-
ste un vaccino che sia approvato per l'uso clinico.
2) Passiva = consiste nel trasferimento all'ospite di sostanze o di cellule effettrici capaci di media-
re direttamente o indirettamente una risposta antitumorale. Gli ab monoclonali da soli come ad
esempio l'ipilimumab un ab anti-tumorale anti-CTLA4 che un recettore presente sui linfociti
T citotossici la cui inibizione ne facilita l'azione in senso antitumorale (perche viene impedito il
legame coi propri ligandi che hanno azioni inibitoria sui linfociti T e quindi viene agevolata l'azi-
one aggressiva anti-tumorale di queste cellule). Questi ab monoclonali possono essere coniu-
gati con tossine e/o farmaci. Lesempio pi eclatante quello del Brantuximab Vedotin. Questo
farmaco formato da un ab monoclonale anti CD30 (presente su cellule di linfoma di Hodgkin
e su cellule di linfomi non Hodgkin anaplastici) coniugato con questa auristatin E, che un an-
timicrotubulare. Quindi l'azione citotossica di questo farmaco nei confronti di linfomi deriva sia
dalla natura anticorpale che dalla veicolazione di questa sostanza citotossica in maniera molto
selettiva per il tumore. Poi esistono ab monoclonali coniugati con radioisotopi usati in ematolo-
gia. Per quanto riguarda la terapia con cellule effettrici lasciamo perdere perche tutt'ora una
terapia sperimentale fatta in centri di riferimento.


La chemioterapia si pregge vari obiettivi clinici:
1) Guarigione
2) Controllo della crescita del tumore per un periodo lungo di tempo e l'obiettivo clinico il pro-
lungamento della sopravvivenza senza guarigione
3) Palliazione dei sintomi del tumore.
4) Miglioramento della qualit di vita del paziente.


Applicazione della terapia medica ai tumori

La terapia medica ai tumori si puo applicare, non soltanto in stadi avanzati e quindi metastatici
della malattia neoplastica o quando il tumore localmente avanzato da essere non suscettibile di
atto chirurgico o di radioterapia, ma anche in stadi precoci.
Gli stadi precoci (per esempio dovuto a un tumore che rimane relativamente circoscritto) sono sta-
di clinicamente evidenziabili con la diagnostica anche dei linfonodi locoregionali patologici. In que-
sti stadi abbiamo ,in prima istanza, l'atto chirurgico a cui puo seguire, in relazione a determinati
criteri, la terapia medica adiuvante o precauzionale.
Tutto questo serve per migliorare i risultati conseguiti con la sola chirurgia, prevenire la ripresa di
malattia, prolungare la sopravvivenza e aumentarne il tasso di guarigione perche talvolta, in rela-
zione allo stadio, ci puo essere un rischio residuo dopo intervento chirurgico che NON trascu-
rabile ( ad esempio il tumore del colon al III stadio, indipendentemente dall'estensione del tumore,
ma in presenza di compromissione linfondale (quindi N+) un tumore ad alto rischio di ripresa di
malattia dopo un intervento chirurgico radicale). Il 40-50% delle neoplasie del colon con stadio III
hanno una ripresa di malattia entro i 3-5 anni. Oggi, facendo una terapia medica a scopo precau-
zionale o adiuvante dopo chirurgia, si riduce le probabilit di ripresa di malattia in relazione ad un
rischio oggettivo importante che dipende da uno stadio di tumore. E' stato dimostrato che la terapia
medica adiuvante, in particolare una chemioterapia citotossica, riduce il rischio relativo del 50 % di
recidive. Questo signica che un paziente che ha il 40% di possibilit di recidivare, il rischio si
ridotto al 20%.
Per gli stadi localmente avanzati signica che il tumore primario gi clinicamente talmente va-
sto ed esteso che pone importanti problemi per unexeresi chirurgica. Ad esempio: il tumore alla
mammella T3 e T4 un tumore che va da 3 cm in su con interessamento, spesso, dei linfonodi
locoregionali (quindi N+). Ammesso che la stadiazione clinica non evidenzi metastasi a distanza (si
fa solo con una tac total-body), in una situazione del genere il chirurgo dovrebbe effettuare una
mastectomia radicale con linfadenectomia totale. Lesito dellintervento chirurgico risulta estetica-
mente molto penalizzante per la paziente. Se si fa precedere all'atto chirurgico una chemiotera-
pia neoadiuvante citotossica (o anche un ormono-terapia) con lo scopo di ridurre le dimensioni
del tumore primario e quindi sottostadiare la neoplasia, possibile che il chirurgo possa operare
un intervento chirurgico meno vasto e meno aggressivo e, nel caso del tumore della mammella,
fare una quadrantectomia.
Negli stadi avanzati di malattia neoplastica ( metastasi), che non vengono ad essere considerati
dalla chirurgia o dalla radioterapia, ecco che c' la terapia medica della malattia metastatica con
talvolta solo scopo palliativo (La terapia palliativa la facciamo solo quando non si possa ottenere
un prolungamento della sopravvivenza o la guarigione della malattia. Lo scopo quello di migliora-
re i sintomi e la qualit di vita del paziente).



Il razionale della terapia adiuvante si basa su conoscenze di biologia cellulare e di storia naturale
del tumore. Questo perche il presupposto per spiegare la ripresa di malattia che al momento del-
l'intervento chirurgico sussistano nell'organismo dei foci di malattia microscopici non evidenziabili
con nessun strumento diagnostico. Quindi, terminato lintervento, questi foci cellulari daranno, a
distanza di mesi/anni, una ripresa tumorale no alla evidenziazione clinica, con gli esami diagno-
stici, di metastasi neoplastiche.
Queste informazioni le ricaviamo dai modelli sperimentali come nel topo. Oppure nel topo possono
essere cresciuti tumori umani se il topo non immunocompetente ed esistono dei topi che sono
stati ingegnerizzati a non esprimere una risposta immunitaria al non self e quindi si possono tra-
piantare nel topo dei tumori umani e sperimentare queste cose. Grazie a questa sperimentazione
si visto che fare la terapia adiuvante riesce, nell'animale sperimentale, a distruggere completa-
mente le cellule tumorali delle micrometastasi. Questo si verica perche la/le micrometastasi sono
costituite da un piccolo numero di cellule (10^4-10^5 cellule) che un numero nettamente inferiore
rispetto ad un nodulo tumorale di 1cm^2 in cui ci stanno circa 10^9 cellule. Oggi si stima che un
tumore giunga alla ne della sua storia naturale, ovvero alla morte del paziente, quando abbia una
massa tumorale di circa 1Kg, ovvero formato da circa 10^12 cellule.
Un altro elemento che le cellule nelle fasi post-chirurgiche sono poche e proliferano intensamen-
te. Vanno continuamente in ciclo cellulare e questo le rende molto suscettibili all'azione dellanti-
cancro. Viceversa quando il tumore diffuso ed in fase tardiva del suo sviluppo, ha una cinetica
di crescita molto lenta e la maggioranza delle cellule in G0 o G1 e quindi molto meno suscettibili
agli anticancro (essendo degli inibitori diretti o indiretti degli acidi nucleici non possono agire sul
ciclo cellulare).
La terapia adiuvante si conferma utile in clinica (grazie a studi clinici controllati) nei casi di:
1) carcinoma mammario
2) carcinoma colon-rettale
3) melanoma cutaneo (vale solo per l'interferone con alcuni punti interrogativi)
4) carcinoma polmonare non a piccole cellule
5) osteosarcomi

La terapia primaria o neoadiuvante una terapia farmacologica che si effettua prima di trattare
chirurgicamente o con terapia radiante un tumore localmente avanzato. Lo scopo quello di ridur-
re le dimensioni della neoplasia per limitare l'estensione dell'atto chirurgico oppure rendere aspor-
tabile radicalmente lesioni che il chirurgo ha giudicato non operabili in prima istanza.
Inoltre, il suo impiego precoce, permette di colpire in una fase iniziale anche le micrometastasi,
riducendo il rischio di presenza di cloni farmaco-resistenti nella popolazione neoplastica residua
dopo rimozione del tumore primitivo e quindi, anche la terapia primaria neoadiuvante, ha valenze
simili a quelle della chemioterapia adiuvante (anche se lo scopo principale rimane quello della ri-
duzione della massa neoplastica per un intervento chirurgico meno invalidante e/o per una opera-
bilit per il paziente laddove questo non fosse possibile in prima istanza).
A differenza della terapia adiuvante dove il benecio non si valuta nel singolo paziente ma si valuta
nell'ambito di una popolazione di pazienti trattata con la chemioterapia adiuvante, nella terapia
primaria o neoadiuvante il benecio lo si valuta nel singolo paziente perche se c' stato benecio
le dimensioni del tumore si riducono fortemente in quel paziente tarattato.
Con la terapia adiuvante non si sa mai se il singolo paziente ne abbia realmente beneciato. Que-
sto perche noi sappiamo ad esempio che nel tumore del colon al III stadio circa 60 pazienti riesco-
no a guarire con la sola chirurgia, pero non sappiamo quali sono all'inizio quei 60 pazienti, ma lo
sapremo al termine del follow up dei 5 anni. Nel gruppo di chirurgia e chemioterapia sappiamo che
a distanza di 5 anni circa 80 pazienti sono sopravvissuti, ma non potremmo mai dire quali erano i
60 che sarebbero sopravvissuti lo stesso con la sola chirurgia. Possiamo solo dire di aver impedito
la recidiva di malattia in 20 pazienti
Mentre nella chemioterapia neoadiuvante possiamo dire che abbiamo trattato 90 pazienti con tu-
more alla mammella avanzato localmente e nel 85 di questi pazienti c' stato una riduzione note-
vole del tumore e in 5 no.

I tumori in cui la terapia primaria o neoadiuvante efcace, basandosi sul parametro della diminu-
zione della percentuale di interventi chirurgici non conservativi, sono:
1) Carcinoma mammario
2) Carcinoma anale
3) Carcinoma del retto (qui la terapia medica viene associata alla radioterapia)
4) Carcinoma della laringe
5) Carcinoma dell'esofago
6) Carcinoma dello stomaco
7) Carcinoma della vescica
8) Carcinoma della cervice uterina
9) Sarcomi dei tessuti molli
10) Osteosarcomi



Terapia della malattia metastatica

Rappresenta l'indicazione terapeutica tradizionale alla chemioterapia. Viene somministrata come
trattamento primario nei pazienti che presentino malattia metastatica alla diagnosi o localmente
talmente avanzata che non sia trattabile con la terapia locoregionale (quindi chirurgia o radiotera-
pia). Nella maggioranza di questi casi gli scopi sono la palliazione dei sintomi associati al tumore, il
miglioramento della vita e il prolungamento del tempo alla progressione della malattia e della so-
pravvivenza del paziente.

La terapia medica puo essere in grado di guarire alcuni tipi di tumore in fase avanzata come il car-
cinoma germinale del testicolo. E' rappresentata dall'impiego dei farmaci chemioterapici citotossici
(a basso indice terapeutico), farmaci ormonali e dai farmaci bersaglio-specici. Grazie all'identi-
cazione di fattori predittivi di risposta e i fattori prognostici, la terapia farmacologica delle neoplasia
modulata, spesso, dalle caratteristiche del tumore e del paziente. Con i biomarcaroti si sta co-
struendo un percorso di terapia neoplastica personalizzata sempre piu preciso.

Quali esempi di tumore particolarmente sensibili alla chemioterapia possono dare guari-
gione biologica del paziente?

1) carcinoma germinale del testicolo (tumore di Lance Armstrong)
2) leucemia linfatica acuta dell'infanzia
3) leucemia mieloide acuta
4) leucemia mieloide cronica
5) linfomi di Hodgkin
6) Linfomi di non Hodgkin ad alto grado (quelli particolarmente aggressivi che pero sono piu che-
miosensibili)
7) Linfoma di Burkitt (tempi di raddoppiamento di 5-10 giorni)
8) Gestocoriocarcinoma (tumore della gravidanza)
9) Carcinoma polmonare a piccole cellule (in casi rari quando la malattia limitata)
10) Alcuni tumori pediatrici come quello di WIlms, rabdomiosarcoma ebrionale, sarcoma di Ewing

Cosa vuol dire guarire con la chemioterapia?

Vuol dire guarire in una percentuale di casi importante ad esempio:
1) I tumori al testicolo di origine germinale guariscono mediamente nell'80-90% dei casi
2) il linfoma di Hodgkin guarisce nel 70-80% dei casi
3) i linfomi non Hodgkin guariscono nel 60-70% dei casi
Purtroppo non tutti i pazienti colpiti da neoplasie guariscono perche una certa percentuale di loro
ha una intrinseca resistenza alla terapia chemioterapica oppure la sviluppano durante il trattamen-
to che la porta a vanicare l'effetto terapeutico.

Lo step al di sotto delle neoplasie chemiosensibili sono le neoplasie sensibili alla chemioterapia
che non giungono mai alla guarigione. Queste sono ad esempio:
1) Carcinoma della mammella
2) mieloma multiplo
3) il carcinoma ovarico
4) carcinoma prostatico

Le neoplasie che non sono suscettibili di guarigione e che hanno basse percentuali di risposta alla
chemioterapia sono:
1) Carcinoma corticosurrenale
2) Sarcomi
3) Tutte le neoplasie quando le condizioni generali del paziente sono pessime
4) Carcinoma gastrico
5) Epatocarcinoma
6) Carcinoma renale
7) Melanoma
8) Mesotelioma
9) Carcinoma prostatico
10) Carcinoma pancreatico