Bioquímica Insulina e Glicocorticoides Aula - 33

Insulina e glicocorticides
Chegamos ao fnal do nosso curso.

Nesta aula, vamos terminar o estudo
do metabolismo, falando especifcamente
de outros dois hormnios importantes
na regulao do metabolismo energtico:
a insulina e os glicocorticides. Com isso,
acreditamos que voc ter uma viso bem
ampla do funcionamento do nosso organismo.
Pr-requisito
Esta aula tambm vai explorar a integrao
hormonal do metabolismo. Por isso, ser
importante, novamente, adiantar o estudo de
toda a matria antes de comear a ler a aula, de
forma que voc tenha uma boa viso geral do
metabolismo e das vrias vias que o compem.
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BIOQUMICA II | Insulina e glicocorticides BIOQUMICA II | Insulina e glicocorticides
250 CEDERJ CEDERJ 251
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Na Aula 32, falamos sobre
as clulas que compem
as Ilhotas de Langerhans
do pncreas.
!
INSULINA
Caractersticas qumicas da insulina
A insulina uma pequena protena com 51 resduos de aminocidos,
secretada pelas clulas das Ilhotas de Langerhans do pncreas. Ela
sintetizada como uma forma inativa, chamada pr-pr-insulina. Essa
protena apresenta uma nica cadeia polipeptdica, tendo em sua poro
N-terminal uma seqncia de sinalizao (Figura 33.1). Quando essa
seqncia clivada devido ao de proteases, h formao de trs pontes
dissulfeto, dando origem pr-insulina. Essa, ento, direcionada para
o Complexo de Golgi, onde ser armazenada em vesculas.
Quando h estmulo para a secreo de insulina, enzimas especfcas,
denominadas pr-hormnios convertases 1, 2 e 3 (PC 1, 2 e 3), promovem
a hidrlise de duas ligaes peptdicas na cadeia da pr-insulina, dando
origem insulina madura e ao peptdeo C (Figura 33.1).
A forma ativa do hormnio, agora, apresenta duas cadeias peptdicas
unidas por pontes dissulfeto, e transportada pelas vesculas secretrias
atravs do Complexo de Golgi, que extremamente desenvolvido nas
Ilhotas de Langerhans, at a membrana plasmtica onde ser exocitada.
Figura 33.1: Processo de formao da insulina. A insulina madura formada a partir de seu precursor pr-pr-insulina
atravs de sucessivas reaes de protelise. A remoo de 23 aminocidos (seqncia de sinalizao) na regio
animo-terminal da pr-pr-insulina e a formao de trs pontes dissulfeto produzem a pr-insulina. Posteriormente,
nova protelise remove o peptdeo C, formando a insulina madura, composta por duas cadeias A e B.
Pr-pr-insulina
+
NH
3
+
NH
3
+
NH
3
Pr-insulina Insulina madura
Seqncia
de sinalizao
Cadeia A
COO
-
COO
-
COO
-
-
OOC
C B B
S
S
S S
S S
S
S
S S
S S
+
H
3
N
Cadeia B
Peptdeo C Seqncia de sinalizao
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Secreo de insulina pelas clulas
As clulas do pncreas secretam quantidades precisas de insulina
em resposta a sutis aumentos na concentrao basal de glicose plasmtica.
O principal estmulo fsiolgico para a secreo de insulina , portanto,
a glicose.
Quando nos alimentamos, a absoro dos nutrientes um processo
gradual e contnuo, que se inicia aproximadamente 20 minutos aps o
incio da refeio. Os nveis plasmticos de glicose aps uma refeio
podem chegar a mais de 10mM, ou seja, o dobro dos nveis basais.
Portanto, de suma importncia que a secreo de insulina seja um
processo tambm gradual, acompanhando as oscilaes dos nveis
plasmticos de glicose.
Receptor e mecanismos de ao
O receptor de insulina faz parte da grande famlia dos receptores
tirosina cinase. uma glicoprotena composta de duas subunidades
, que contm stios de ligao para a insulina, e duas subunidades ,
que atravessam a membrana plasmtica da clula e apresentam atividade
tirosina cinase em seus domnios citoslicos (Figura 33.2).
Figura 33.2: Diagrama esquemtico do receptor da insulina. Os stios de ligao da
insulina esto mostrados na subunidade e os stios de fosforilao na subunidade .
Existem algumas drogas,
utilizadas no tratamento
do diabetes, denominadas
hipoglicemiantes orais,
que tambm estimulam
a secreo de insulina
(estmulo clnico).
!
Insulina ligada

Tyr Tyr Tyr
ATP
Tyr
ADP
P
P
Protena-alvo
Efeitos intracelulares
Stio de autofosforilao
Domnio
tirosina cinase
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As subunidades e encontram-se unidas atravs de pontes
dissulfeto. Aps a ligao da insulina no stio das subunidades , uma
rpida mudana conformacional se segue, provocando a autofosforilao
de vrios resduos de tirosina na poro citoslica das subunidades .
A autofosforilao resulta no aumento da atividade tirosina
cinsica do receptor de insulina, iniciando a propagao de sinal atravs
de interaes protena-protena.
Atualmente, a insulina um dos hormnios mais bem estudados.
Entretanto, seu mecanismo de ao ainda est longe de ser completamente
esclarecido. Sabe-se que a cascata de sinalizao da insulina muito
complexa e cada vez mais novas protenas so descritas.
Os estudos referentes ao mecanismo de ao da insulina tm grande
importncia face alta prevalncia de diabetes mellitus em todo o mundo.
O diabetes a terceira maior enfermidade, que acomete pelo menos 3% da
populao europia e norte-americana e 100 milhes de pessoas em todo o
mundo.
!
Uma classe de protenas, conhecidas como IRS (Insulin Receptor
Substrate, ou Substrato para o Receptor de Insulina), diretamente
fosforilada pelo receptor em seus resduos de tirosina. Quando essas
protenas so fosforiladas, elas se associam a uma srie de outras protenas
presentes na clula, modifcando sua atividade. Uma das principais enzimas
cuja atividade modifcada pela ligao ao IRS-1 a fosfatidilinositol-3-
cinase (PI3K). Essa enzima introduz um grupamento fosfato na posio 3
do anel inositol dos fosfoinositdeos, que so fosfolipdeos localizados nas
membranas plasmticas ou de organelas. A PI3K apresenta uma subunidade
regulatria (mais bem descrita) de 85kDa (p85),
e uma subunidade cataltica de 110kDa (p110).
A subunidade p85 associa-se ao IRS-1 e
tambm p110. A subunidade cataltica p110
estimulada pela ligao p85 e, ainda mais,
quando esta ltima est associada ao IRS-1
(Figura 33.3).
Voc aprendeu as caracte-
rsticas e a importncia dos
fosfolipdeos na disciplina
Bioqumica I.
!
Membrana plasmtica
Insulina
Receptor
de insulina
Fosforilao nos resduos de tirosina
ATP
p110 p85 IRS-1
Fosfoditil
inositol-3-cinase
Citoplasma
Figura 33.3: Esquema da transduo de sinal da insulina.
O receptor da insulina ativo se liga temporariamente
IRS-1, fosforilando-a, e esta ltima se liga
subunidade regulatria p85 da PI3K. O complexo
IRS-1/PI3K transloca-se para membranas, promovendo
a fosforilao do fosfatidilinositol.
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Efeitos da insulina sobre a captao de glicose
Um dos principais efeitos promovidos pela PI3K o aumento da
captao de glicose por determinadas clulas, principalmente clulas
musculares e clulas do tecido adiposo. Isso evita um aumento indesejvel
da concentrao plasmtica desse acar. Mas como isso ocorre?
A entrada de glicose nas clulas se d atravs de protenas
transportadoras de glicose, que so chamadas GLUT (Glucose
Transporter, ou seja, transportador de glicose). Os diferentes tecidos
expressam diferentes tipos de GLUT (Tabela 33.1).
Tabela 33.1: Caractersticas dos transportadores de glicose
Transportador
K
M
aproximado
para glicose (mM)
Distribuio Caractersticas
SGLT-1 0,2-0,5 Intestino e rim
Transporte dependente de Na
+
; con-
centra glicose atravs da membrana
epitelial apical
GLUT-1 10
Ampla distribuio, alta concen-
trao nos eritrcitos e no endotlio
Transportador constitutivo de glicose
GLUT-2 20-42
Fgado, clulas do pncreas, rim e
intestino delgado
Transportador de baixa afinidade
e alta capacidade de transporte;
funciona como um sensor de glicose
GLUT-3 1-5 Neurnios, placenta Transportador de alta afnidade
GLUT-4 2-10
Msculo esqueltico e cardaco,
tecido adiposo
Transportador dependente de
insulina
GLUT-5 ---
Intestino delgado, esperma, rim,
crebro, adipcitos e msculo
Transportador de frutose; afnidade
muito baixa para glicose
GLUT-7 --- Hepatcitos
Transporta glicose atravs da mem-
brana do retculo endoplasmtico
durante a gliconeognese
Dentre os transportadores de glicose conhecidos, os GLUTs 4, que
so expressos nas clulas do tecido adiposo e do msculo esqueltico,
so dependentes de insulina para captarem glicose. Isso se d da seguinte
forma: em clulas no estimuladas com insulina, esses transporta-
dores encontram-se confnados em vesculas, localizadas no citosol.
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Exerccio
Cinase ativada
por AMP
?
Estimulao do
tranporte de glicose
Vesculas contendo
GLUT-4 (responsivos
ao exerccio)
Translocao
para
membrana
plasmtica
GLUT-4
?
?
Vesculas contendo
GLUT-4 (responsivos
insulina)
Membrana
plasmtica
Receptor
de insulina
Insulina
ATP
Fosforilao nos resduos de tirosina
p110 p85 IRS-1
Fosfoditil
inositol-3-cinase
Citoplasma
Domnios SH2
Protenas
cinase B
(Akt)
Protenas
cinase C
atpica
Cinases
dependentes de
fosfatidil inositol
Figura 33.4: Efeito da insulina sobre os GLUT4. A ligao da insulina a seu receptor induz um aumento da atividade
tirosina cinsica deste ltimo. Um dos principais substratos desse receptor a protena IRS-1 que, fosforilada, vai ativar
a PI3K. A fosforilao do fosfatidilinositol na posio 3, catalisada por essa enzima, levar migrao das vesculas
contendo GLUT4 para a superfcie das clulas adiposas e musculares. Quando a insulina se desliga dos receptores, os
transportadores de glicose GLUT4 so internalizados por endocitose e armazenados em vesculas citoplasmticas.
Outros efeitos da insulina no metabolismo
Alm de estimular a captao de glicose pelo msculo e pelo
tecido adiposo, a insulina provoca uma srie de outros efeitos sobre
o metabolismo de diversos tipos celulares. Os mecanismos envolvidos
nesses efeitos no esto todos completamente elucidados. Optamos,
ento, por listar apenas os efeitos finais, sem descrever as etapas
enzimticas diretamente envolvidas na regulao pela insulina. Cabe
ressaltar que grande parte desses efeitos resulta da ativao de fosfatases
que defosforilam as enzimas que so fosforiladas pela PKA. Segue a lista
com os principais efeitos da insulina em diferentes tecidos:
A estimulao celular pela insulina promove a exocitose e translocao
das vesculas contendo GLUT4 para a membrana plasmtica, resultando
em um aumento de at 30 vezes na captao de glicose por essas
clulas. Ainda no est muito bem esclarecido como esse mecanismo
ocorre. Alguns estudos mostraram que a associao da p110 da PI3K
s vesculas uma possvel resposta (Figura 33.4). Como os tecidos
adiposo e muscular correspondem, juntos, a aproximadamente 60%
da massa corporal, o controle exercido pela insulina sobre a captao
e utilizao de glicose pelas clulas desses tecidos fundamental para a
normalizao da glicemia no perodo absortivo.
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Fgado:
Ativao da gliclise e inibio da gliconeognese;
Ativao da sntese de glicognio e inibio da sua degradao;
Ativao da sntese de cidos graxos;
Ativao da via das pentoses.
Msculo:
Aumento da captao de glicose;
Ativao da sntese de glicognio e inibio da sua degradao.
Tecido adiposo:
Aumento da captao de glicose;
Ativao da sntese de cidos graxos;
Ativao da via das pentoses.
Repare que todos os resultados da ao da insulina sobre as vias
metablicas resultam em uma maior utilizao da glicose, permitindo
uma rpida reduo da glicemia e a produo de reservas energticas
com o excedente de glicose.
GLICOCORTICIDES
Os corticides so hormnios esterides sintetizados exclusivamente
no CRTEX das glndulas supra-renais (adrenais). Esses hormnios podem
ser divididos em duas classes principais, os mineralocorticides, assim
denominados por estarem envolvidos com a regulao do equilbrio de
ons, principalmente sdio e potssio, dos quais no falaremos nesta aula,
e os glicocorticides, assim denominados devido ao seu papel central
na regulao do metabolismo de carboidratos, mas que tambm esto
envolvidos na regulao de diversas outras vias metablicas, como a via
de sntese e degradao de cidos graxos, alm de desempenharem papel
central na mediao da resposta imunolgica.
Natureza qumica dos glicocorticides
Os glicocorticides so sintetizados a partir do colesterol por uma
srie de reaes qumicas complexas que no sero exploradas nesta
aula. Os glicocorticides naturais mais importantes so o cortisol e a
corticosterona (Figura 33.5). Um homem adulto produz diariamente de
10 a 30mg de cortisol e de 2 a 4mg de corticosterona.
CRTEX
Em um indivduo
adulto, o crtex
compreende 90%
do tamanho total da
glndula supra-renal,
sendo os outros 10%
constitudos pela
medula. Do ponto de
vista histolgico, o
crtex supra-renal pode
ser dividido em trs
zonas: (a) a zona mais
externa, chamada zona
glomerular, responsvel
pela sntese dos
mineralocorticides;
(b) a zona mdia,
chamada zona
fasciculada, que a
maior das trs zonas,
constituindo cerca de
75% do crtex supra-
renal; e (c) a zona mais
interna, denominada
zona reticular.
As duas ltimas
so responsveis
pela sntese dos
glicocorticides,
dos andrognios
e dos estrognios
supra-renais.
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Figura 33.5: Estrutura qumica do cortisol.
Secreo de glicocorticides
A produo de glicocorticides regulada pelo hormnio
adrenocorticotrfco (ACTH), um hormnio peptdico produzido pela
GLNDULA PITUITRIA.
O controle da secreo de glicocorticides se d principalmente
em dois nveis. O primeiro nvel pode ser considerado constitutivo,
e determina o ritmo circadiano de secreo dos glicocorticides. Todos os
mamferos apresentam um pico de secreo de ACTH (e posteriormente
de glicocorticides) algumas horas antes do despertar. O horrio dessa
secreo pode ser reajustado em poucos dias, adaptando-se a mudanas
nos hbitos noturno e diurno do indivduo. Um segundo nvel de controle
de secreo de glicocorticides se relaciona resposta ao estresse. Sabe-se
que estresses de qualquer natureza, como alimentar, hdrico, choques e
traumas, dentre outros, disparam a secreo de glicocorticides.
A liberao de ACTH pela glndula pituitria, por sua vez, pode
ser regulada por um outro hormnio peptdico, o hormnio liberador de
corticotrofna (CRH) (corticotrophin releasing hormone). Esse hormnio
produzido no hipotlamo e levado adeno-hipfse por um sistema
de vasos do tipo porta. Assim, diz-se que a produo e a secreo dos
glicocorticides se encontram sob o controle do eixo hipotlamo-
pituitria-adrenal.
GLNDULA
PI TUI TRI A
A glndula pituitria,
tambm conhecida
como hipfse, s
vezes recebe tambm
o nome de glndula
mestra do sistema
endcrino, por
controlar as funes
das outras glndulas
endcrinas. A
glndula pituitria
est localizada na base
do crebro, unida
ao hipotlamo (uma
parte do crebro que
infui na glndula
pituitria) por meio
de fbras nervosas.
Vrios hormnios
so produzidos
pela hipfse,
como o hormnio
do crescimento,
a prolactina,
o hormnio
adrenocorticotrfco
(ACTH), o hormnio
estimulante da tireide
(TSH), o hormnio
folculo-estimulante
(FSH), o hormnio
luteinizante (LH),
o hormnio
estimulante dos
melancitos,
o hormnio
antidiurtico (ADH) e
a oxitocina.
CH
2
OH
C O
OH
CH
3
CH
3
HO
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Mecanismo de ao dos glicocorticides
Ao contrrio dos hormnios peptdicos, os glicocorticides no
necessitam ligar-se a receptores na membrana celular para desempenhar
seus principais papis. Por serem lipdeos, esses hormnios apresentam
natureza hidrofbica, podendo assim atravessar a membrana e encontrar
receptores especfcos intracelulares, localizados no citoplasma ou no
ncleo das clulas-alvo. A ligao do hormnio promove mudanas
conformacionais no receptor, resultando na formao de um complexo
ativado, com alta afnidade por determinados stios do DNA, chamados
elementos regulatrios. Geralmente, a ligao do complexo hormnio-
receptor a esses elementos regulatrios afeta a expresso gnica,
induzindo ou reprimindo a iniciao da transcrio de genes especfcos.
Os produtos da traduo dos RNA mensageiros de sntese regulada por
esses hormnios promovero efeitos metablicos nas clulas-alvo.
Lembre-se! Voc j aprendeu na Aula 31 que receptores hormonais podem ser
subdivididos em dois grupos principais: aqueles que se encontram na superfcie
celular e vo mediar respostas citoplasmticas e aqueles de localizao intracelular
e que vo atuar geralmente no ncleo da clula-alvo.
!
Tabela 33.2: Efeito do exerccio na glicemia de ratos-controle e adrenalectomizados.
Condio
Concentrao de glicose sangunea (mM)
controle adrenalectomizado
Repouso 6,12 0,22 4,88 0,38
Ps-exerccio 5,63 0,29 2,95 0,41
Efeitos dos glicocorticides no metabolismo
Um dos principais efeitos dos glicocorticides se d sobre a via glico-
neognica. Analise os resultados experimentais descritos a seguir e tire suas
concluses sobre os efeitos dos glicocorticides sobre essa via metablica.
Nesta experincia, Viru e colaboradores mediram a concentrao
de glicose sangnea em ratos-controle e ratos adrenalectomizados (cuja
adrenal foi retirada), antes e aps um exerccio intenso, obtendo os
resultados mostrados na Tabela 33.2.
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Esses resultados demonstram, de forma bastante clara, que a glicemia
signifcativamente menor nos ratos adrenalectomizados, sugerindo um
papel importante dos glicocorticides na ativao da via gliconeognica.
Mas quais seriam os mecanismos responsveis por esse aumento
da atividade gliconeognica induzida por glicocorticides?
Vamos analisar outros resultados experimentais. Em 1960, Weber
e colaboradores estudaram os efeitos dos corticides na atividade de
duas enzimas-chave das gliconeognicas: GLICOSE-6-FOSFATASE E FRUTOSE-
1,6 BIFOSFATASE. Aps administrao de um glicocorticide (dia sim,
dia no), eles sacrifcavam animais de trs lotes (controle, tratados
com glicocorticide e tratados com glicocorticide + actinomicina D,
um inibidor de transcrio). Extraam o fgado e faziam os ensaios da
atividade enzimtica no homogenato. Nos animais remanescentes,
continuavam a injetar cronicamente o glicocorticide at o fm da
experincia no 13 dia. Os resultados por eles obtidos podem ser
observados na Figura 33.6.
Figura 33.6: Atividade das enzimas gliconeognicas durante tratamento com glicocorticides. 100%: atividades
obtidas nos animais controle; ( ) tratados com glicocorticide; ( o ) tratado com glicocorticide + actinomicina D.
Que concluses voc pode tirar dessa experincia?
Agora, observe os resultados obtidos em outra experincia.
Voc sabe que a gliconeognese uma via metablica para
sntese de glicose a partir de precursores no glicdicos que tm,
como uma de suas etapas limitantes, a converso de oxaloacetato em
fosfoenolpiruvato (PEP), catalisada pela enzima fosfoenolpiruvato
carboxicinase (PEPCK). Em 1986, Hoppner e colaboradores mediram
os nveis de RNA mensageiro para a PEPCK, em cultura de hepatcitos,
na presena ou ausncia de dexametasona (um glicocorticide sinttico),
obtendo os resultados mostrados na Tabela 33.3.
GLI COSE- 6-
FOSFATASE E
FRUTOSE- 1, 6
BI FOSFATASE
Caso voc tenha
esquecido a
importncia das
enzimas glicose-6-
fosfatase e frutose-
1,6 bifosfatase na
gliconeognese, volte
s Aulas 29 e 30.
0.0 2.5 5.0 7.5 10.0 12.5 0.0 2.5 5.0 7.5 10.0 12.5
300
200
100
0
300
200
100
0
Dias de tratamento Dias de tratamento
Glicose-6-fosfatase Frutose-1,6-bifosfatase
%

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d
a
d
e
%

a
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d
a
d
e
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Com este experimento, podemos compreender que os glicocor-
ticides so capazes de ativar a gliconeognese atravs da induo da
transcrio e sntese da PEPCK, levando, assim, a um aumento dos nveis
celulares totais dessa enzima.
Alm de ativarem a gliconeognese, os glicocorticides tambm
agem sobre o metabolismo de aminocidos e protenas.
O tratamento de clulas musculares com glicocorticides aumenta
em, pelo menos, 20% a degradao de protenas. Imagina-se que os
aminocidos resultantes sejam secretados pelo msculo para a corrente
sangnea, fcando assim disponveis para outros rgos, principalmente
o fgado. Neste rgo, os aminocidos podem ser utilizados como
substrato para a gliconeognese ou como substratos para a sntese das
diversas protenas hepticas, cuja produo justamente estimulada
pelos glicocorticides.
A expresso de importantes enzimas relacionadas ao metabolismo
de aminocidos, as TRANSAMINASES, tambm pode ser estimulada pelos
glicocorticides. O aumento da sntese dessas enzimas pode ser observado
em diversos tecidos, mas principalmente no msculo e no fgado.
No msculo, acredita-se que esse efeito esteja relacionado ao aumento da
secreo de alanina e glutamina. Uma vez no plasma, esses aminocidos
podem ser ento captados pelo fgado e, com a ajuda das transaminases
recm-sintetizadas, convertidos a piruvato ou a intermedirios do
ciclo de Krebs que podem ser utilizados como substratos para a
gliconeognese.
Tabela 33.3: Nveis de RNA mensageiro para a PEPCK de hepatcitos em cultura,
mantidos na presena ou ausncia de glicocorticides.
Condio RNA da PEPCK (% mRNA total)
Controle 0,023 0,005
Dexametasona 0,052 0,004
TRANSAMI NASES
Voc aprendeu sobre
as transaminases nas
Aulas 17, 18 e 19.
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R E S UMO
Nesta aula, abordamos os principais aspectos relacionados aos hormnios insulina
e glicocorticides.
A insulina uma pequena protena secretada pelas clulas das Ilhotas de
Langerhans do pncreas, em resposta ao aumento da glicemia. O receptor da
insulina tem atividade tirosina cinase que ativada pela ligao da insulina.
O receptor se autofosforila e, ento, fosforila algumas protenas intracelulares em
seus resduos de tirosina. A principal protena fosforilada o IRS-1. Essa protena
se associa a vrias enzimas, modifcando sua atividade. Uma das principais enzimas
com atividade modulada pela ligao do IRS-1 a PI3K. Os efeitos da insulina sobre
o metabolismo esto relacionados a um aumento na captao e utilizao da
glicose pelas diferentes clulas do organismo. A captao de glicose pelo msculo
e pelo tecido adiposo aumentada em muitas vezes. Esses tecidos passam a usar a
glicose e a produzir suas reservas, o glicognio e os triacilgliceris, respectivamente.
A utilizao da glicose tambm aumentada no fgado, que repe suas reservas
de glicognio e sintetiza cidos graxos.
Os glicocorticides so secretados pelo crtex da glndula adrenal em resposta
ao aumento nos nveis sangneos de ACTH, que, por sua vez, aumentam por um
estmulo do hipotlamo em decorrncia de vrios tipos de estresse. O principal
glicocorticide humano o cortisol. Por sua natureza lipdica, esses hormnios
atravessam a membrana da clula, ligam-se a receptores intracelulares e atuam
sobre a expresso gnica. As principais enzimas cujos genes so regulados pelos
glicocorticides so as transaminases e as enzimas gliconeognicas PEPCK, frutose-
1,6-bifosfatase e glicose-6-fosfatase. O resultado de sua ao , principalmente,
o aumento da produo de glicose pelo fgado, especialmente a partir de
aminocidos provenientes da degradao de protenas musculares.
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EXERCCIOS REFERENTES S AULAS 31, 32 E 33
1. A meia-vida da maioria dos hormnios no sangue relativamente curta. Por
exemplo, se injetarmos insulina marcada radioativamente em um animal, metade
do hormnio desaparecer do sangue aps 30min.
a) Qual a importncia dessa inativao relativamente rpida dos hormnios
circulantes?
b) Tendo em vista essa rpida inativao, como o nvel de hormnios circulantes
se mantm constante em condies normais?
c) De que maneira possvel a ocorrncia de mudanas nas concentraes de
hormnios circulantes?
2. Com base em suas propriedades qumicas, os hormnios podem ser classifcados
em duas categorias: aqueles que so muito solveis em gua, mas relativa-
mente insolveis em lipdeos (por exemplo, a adrenalina); e aqueles que so
relativamente insolveis em gua, mas muito solveis em lipdeos (por exemplo,
os hormnios esterides). Comente as implicaes entre as caractersticas qumicas
dessas duas classes de hormnios e seu mecanismo de ao.
3. Ramachandran e colaboradores, em 1983, perfundiram fgados de rato com
diferentes concentraes de glucagon e determinaram a atividade da glicognio
sintase, bem como o contedo de fosfato associado a ela. Os resultados esto
mostrados na fgura a seguir:
a) Interprete a fgura, correlacionando os resultados dos dois grfcos.
b) Quais seriam os resultados obtidos se fossem medidos os nveis de frutose-
2,6-bifosfato e a atividade da glicognio fosforilase?
0 10
-9
10
-8
10
-7
10
-6
50
40
30
20
Glucagon (M)
A
t
i
v
i
d
a
d
e

d
a

g
l
i
c
o
g
n
i
o

s
i
n
t
a
s
e

(
%
)
0 10
-9
10
-8
10
-7
10
-6
Glucagon (M)
120
80
40
0
A
u
m
e
n
t
o

n
o

c
o
n
t
e
d
o

d
e

3
2
p

(
p
m
o
l
/
u
n
i
d
a
d
e
)
A
U
L
A

M
D
U
L
O

7
3
3
4. A adrenalina um hormnio sintetizado na medula da glndula adrenal a
partir do aminocido tirosina. Esse hormnio secretado em resposta a diferentes
tipos de estresse. Os grfcos a seguir mostram o resultado de uma experincia na
qual clulas de msculo esqueltico de rato foram incubadas com concentraes
crescentes de adrenalina.
a) Justifque as alteraes observadas nos nveis intracelulares dos diferentes
metablitos.
b) Quais seriam as variaes observadas, se essas clulas fossem incubadas com
glucagon? Justifque.
5. Durante situaes de fuga ou luta, a liberao de adrenalina promove a
degradao do glicognio no fgado, no msculo esqueltico e no corao.
O produto fnal da quebra do glicognio no fgado a glicose, enquanto no
msculo piruvato ou lactato.
a) Por que so observados diferentes produtos da degradao do glicognio
nos dois tecidos?
b) Para o organismo, qual a vantagem adaptativa de existirem esses dois
diferentes destinos do glicognio em situaes de fuga ou luta?
6. Com base nos conhecimentos adquiridos a respeito da ao da insulina sobre a
captao de glicose por alguns tipos celulares, explique os resultados obtidos no
experimento descrito a seguir:
Por volta de 1985, diversos pesquisadores fzeram culturas de diferentes tipos de
tecidos para estudar a captao de glicose por essas clulas. Os ensaios foram
realizados a partir da adio de 3-metil-glicose (um anlogo no metabolizado
da glicose) ao meio de cultura, contendo ou no insulina. Os resultados esto
dispostos na tabela seguinte:
0 10 20 30 40 50 60 70 80
0,6
0,4
0,2
0,0
Adrenalina
n
m
o
l
e
s
/
g
0 10 20 30 40 50 60 70 80
Adrenalina
0 10 20 30 40 50 60 70 80
Adrenalina
2,8
2,4
2,0
1,6
1,2
0,8
0,4
0,0
n
m
o
l
e
s
/
g
12
10
8
6
4
2
0
n
m
o
l
e
s
/
g
AMPc
Frutose-2,6-bifosfato
Lactato
A
U
L
A

M
D
U
L
O

7
3
3
Tipo Celular
3-metil-glicose 3-metil-glicose + insulina
g/dia
mol/g
tecido/min
g/dia
mol/g
tecido/min
Fgado 107 0,3 104 0,3
Crebro 110 0,31 112 0,3
Msculo esqueltico 98 0,01 980 0,1
7. Descreva dois efeitos da insulina sobre o metabolismo energtico diferentes
daqueles descritos no exerccio anterior.
8. No grfco abaixo, a linha tracejada indica a administrao de um composto
hipoglicemiante (diminui a concentrao sangnea de glicose).
a) Relacione a hipoglicemia com a variao observada na concentrao de cortisol.
b) Descreva o mecanismo de ao dos glicocorticides, ressaltando seu papel
na utilizao de aminocidos para a reposio da glicose sangnea.
-80 -40 0 40 80 120
Tempo (min)
50,0
10,0
5,0
1,0
0,5
C
o
n
c
e
n
t
r
o

d
e

C
o
r
t
i
s
o
l

(
m
g
/
d
l
)

Bioquímica Insulina e Glicocorticoides Aula - 33

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