TRATAMIENTO INMUNOSUPRESOR

El presente artculo es una actualizacin al mes de enero del 2007 del Captulo de la Dra. Mara
Cristina Vzquez, del Liro Medicina !ntensi"a, Dr. Carlos Lo"esio, Editorial El #teneo, $uenos #ires
%200&'
INTRODUCCIN
El rechazo de los injertos contina siendo el mayor problema en el trasplante de rganos
slidos, debido a que dicho rechazo puede llevar a la prdida aguda o crnica de la funcin del
injerto. Se trata de un proceso inmunolgico resultante del reconocimiento de aloantgenos por las
clulas ! del receptor. "a respuesta aloreactiva puede ser dividida en tres estadios sucesivos#
primero, el reconocimiento de los aloantgenos por clulas ! del husped no e$puestas previamente
%nai"e ( cells&' segundo, la activacin y la e$pansin de clulas ! aloreactivas' y tercero, la fase
efectora, que consiste en el proceso de destruccin del aloinjerto. "a reduccin de la respuesta
inmunolgica es la meta de la inmunosupresin clnica y su objetivo principal es la prevencin del
rechazo.
En un intento para evitar el rechazo del injerto, en el a(o )*+, se utiliza por primera vez la
radioterapia. En )*-., /alne utiliza la azatioprina para la inmunosupresin en el trasplante renal
e$perimental, y en )*-) la combinacin de azatioprina con esteroides. "a eficacia de esta
asociacin fue confirmada en )*-0 por 1errill en 2oston. En )*-3, Starzl utiliza por primera vez
la globulina antilinfocitaria. En )*3, /alne comienza a utilizar una droga nueva, la ciclosporina 4,
la que producira una revolucin en el terreno del rechazo agudo, cambiando espectacularmente la
sobrevida del injerto en el primer a(o. En )*,5 aparecen los anticuerpos monoclonales %67!5&,
siendo el primero en utilizarlo en humanos /osimi. En )*,* Starzl utiliza el 87+.- en el trasplante
hep9tico. En los ltimos a(os han aparecido mltiples drogas destinadas a contrarrestar el fenmeno
del rechazo.
4unque los nuevos agentes no han reflejado ningn beneficio claro en la sobrevida del
injerto o de los pacientes sobre la ciclosporina 4 o el tacrolimus, los mismos son tiles para reducir
la incidencia y severidad del rechazo, reducir el uso concomitante de esteroides, y disminuir las
dosis de ciclosporina o tacrolimus para minimizar sus efectos t$icos. En el futuro, el objetivo
estar9 dirigido a lograr combinaciones de estos agentes con una estrategia para inducir la tolerancia
al rgano implantado, que permita un efecto m9$imo con la menor to$icidad farmacolgica.
MECANISMO DEL RECHAZO DE ALOINJERTOS
"os injertos e$presan dos tipos de aloantgenos# mayores y menores. Esta jerarqua fue
derivada inicialmente de la velocidad con la cual los injertos de piel eran rechazados entre especies,
antes de que fuera descubierta la naturaleza molecular de los aloantgenos. "os aloantgenos
mayores corresponden a las molculas del complejo mayor de histocompatibilidad %1:/& clase ; y
clase ;;. El gran polimorfismo de las molculas 1:/ es responsable de la alta posibilidad de
disparidad entre ellas cuando se realiza un trasplante entre individuos no relacionados. <ebido a que
un gran porcentaje del repertorio de clulas ! puede reconocer una disparidad 1:/ simple, los
antgenos 1:/ representan la mayor barrera para la aceptacin de un trasplante. "os aloantgenos
menores est9n constituidos por alopptidos que est9n presentes en las molculas de clase ; o ;;
compartidas por donante y recipiente. Estos alopptidos derivan de protenas que pueden estar slo
en el donante, tales como los antgenos masculinos :=>, o estar presentes en ambos pero mostrar
diferencias en las secuencias de amino9cidos entre el donante y el recipiente.
"as clulas ! del husped pueden reconocer los antgenos 1:/ a travs de dos vas
mutuamente e$cluyentes. En la va indirecta, los aloantgenos 1:/ del donante, ya sean molculas
de clase ; o clase ;;, son primeramente fagocitados por clulas presentadoras de antgenos del
recipiente %4?/s&, antes de ser procesados y presentados como pptidos derivados del 1:/ a las
clulas ! /<@A en el conte$to de molculas clase ;; del recipiente. Esto corresponde al
procesamiento fisiolgico de las protenas solubles e$tracelulares que las 4?/s realizan
continuamente. En contraste, la va directa del reconocimiento de aloantgenos es nica del
trasplante. En este caso, las clulas ! del receptor %!/B& directamente reconocen una molcula
intacta alo=1:/ e$presada en las clulas del donante. "os antgenos alo=1:/ clase ; son
reconocidas por las !/B de las clulas ! /<,A, mientras que los alo=1:/ de clase ;; son
reconocidas por las !/B de los linfocitos /<@A. El repertorio de clulas ! involucradas en el
reconocimiento directo o indirecto de los aloantgenos 1:/ son enteramente diferentes y no se
superponen.
"a diferenciacin de las clulas ! aloreactivas vrgenes %nai"e& resulta de su interaccin
con clulas 4?/s especficas, conocidas como clulas dendrticas %</&. "as </ pueden proveer
se(ales capaces de desencadenar la proliferacin de clulas ! luego de la diferenciacin de stas.
Estas se(ales accesorias, o CcoestimulatoriasC, son liberadas por el enlace de un ligando
coestimulador en las 4?/s con un receptor en la celula !. Dna se(al coestimuladora clave es
provista por la interaccin del 23=) %/<,.& y 23=0 %/<,-& en las 4?/s con el /<0, e$presado en
las clulas !. En ausencia de esta segunda se(al, la clula ! se vuelve anrgica o e$perimenta
apoptosis. 4 la inversa, si la clula ! se activa por completo, el /!"4@ %/<)+0& pasa a e$presarse
en la superficie celular. El /!"4@ tiene una avidez sustancialmente mayor que el /<0, por el
/<,. y /<,- %apro$imadamente de +.. a 0.+.. veces&. Esta avidez incrementada proporciona un
mecanismo hemost9tico para regular hacia abajo la actividad de la clula !.
/omo se discuti anteriormente, los aloantgenos 1:/ pueden ser reconocidos de
manera directa o indirecta. En el primer caso, las clulas ! aloreactivas vrgenes primero
encuentran a clulas 4?/s del donante en el 9rea de clulas ! de los ndulos linf9ticos o del bazo.
4unque las clulas </ residentes en los tejidos normales presentan slo bajos niveles de /<@., 23
y molculas de clase ;; del 1:/, la injuria por isquemia reperfusin consecutiva al trasplante
r9pidamente las activan. /omo consecuencia, las </ pueden migrar fuera del rgano trasplantado
hacia los tejidos linfoideos del recipiente. 4l mismo tiempo, las </ son afectadas por un proceso de
maduracin consistente en el aumento de la e$presin de 1:/ y molculas coestimulatorias,
situacin ideal para iniciar la activacin de las clulas !.
El escenario para la va indirecta de presentacin de aloantgenos es que clulas
circulantes inmaduras </ del recipiente migran desde la sangre hacia el trasplante a travs de los
efectos combinados de quemoquinas liberadas por el injerto, y el aumento de la e$presin de
molculas de adhesin por clulas endoteliales de ste. 4ll, las clulas </ del recipiente toman y
procesan antgenos 1:/ del donante antes de que recirculen a los ndulos linf9ticos o el bazo,
donde inician la activacin de clulas ! que reconocer9n los pptidos 1:/ del donante. "a
importancia crtica de los rganos linfoides es evidenciada por el hecho que animales de
e$perimentacin con ablacin de ndulos linf9ticos y el bazo ignoran los aloantgenos y aceptan en
forma indefinida rganos injertados vascularizados.
Dna vez activados por !/B y se(ales coestimulatorias, la e$pansin ulterior de los
linfocitos requiere la presencia de factores de crecimiento de clulas ! %!/E8&. "os tres !/E8
principales son la ;"=0, ;"=@ e ;"=)+. El bloqueo de una cadena comn a estas tres interleuquinas, la
gamma=c, se asocia con aceptacin de aloinjertos y profunda inmunosupresin.
En sntesis, y a los efectos de comprender los distintos lugares de accin de las drogas
inmunosupresoras, se puede establecer que la respuesta inmune se basa en la activacin de distintas
se(ales. "a primera se)al sera generada por la accin de un antgeno presente en la superficie de
las clulas dendrticas que activan clulas !, efecto que se transduce a travs del complejo /<5.
"as clulas dendrticas pueden a su vez proveer una coestimulacin, o se*unda se)al, provista
cuando los /<,. y /<,- en la superficie de las clulas dendrticas se unen al /<0, de las clulas
!. "as se(ales ) y 0 activan tres vas de transduccin de se(ales# la va de la calcio=calcineurina, la
va de la B4S=mitogen=activated protein %14?& Finasa, y la va del factor nuclear=2. Estas vas
activan factores de trasncripcin que a su vez desencadenan la e$presin de muchas nuevas
molculas, en particular interleuquinas. "a interleuquina=0 y otras citoquinas activan la va del
Ctarget de rapamicinaC, para proveer la tercera se)al, que desencadena la proliferacin linfocitaria.
"a proliferacin y diferenciacin conduce a un gran nmero de clulas ! efectoras. Estas emergen
de los rganos linfoides e infiltran el injerto para desencadenar la respuesta de rechazo.
"as clulas ! /<@A juegan un rol esencial en el rechazo, como se muestra por la
incapacidad de las ratas deficientes en /<@ en rechazar injertos de rganos. En el curso de una
respuesta inmune, las clulas ! /<@A pueden diferenciarse en dos subgrupos diferentes cuyas
propiedades funcionales est9n caracterizada por las citoquinas que secretan. "as clulas ! helper
%!h&) producen interfern= e ;"=0' en el conte$to del rechazo de injerto, ello resulta en la
activacin de citoto$icidad por /<,A, hipersensibilidad de tipo retardada dependiente de
macrfagos, y la sntesis de inmunoglobulina ;g=E0a fijadora de complemento por las clulas 2. En
adicin, las clulas !h) pueden ser citot$icas por la e$presin de distintos ligados en su superficie.
"as clulas !h0, por su parte, secretan ;"=@, ;"=+, ;"=*, ;"=). e ;"=)5. Ello activa a los eosinfilos,
un proceso que por si puede mediar el rechazo de injertos. /ontrariamente a las clulas !h), las
clulas aloreactivas !h0 no e$presan ligandos en superficie y por tanto no pueden mediar
citoto$icidad directa. "as citoquinas, por otra parte, son un factor clave en la e$pansin de clulas
!h) o !h0 durante los pasos iniciales de la activacin de las clulas ! /<@A.

TIPOS DE RECHAZOS
El rechazo contina siendo la causa m9s frecuente del fracaso del trasplante. "os cuatro
tipos de episodios de rechazo clnico' hiperagudo, acelerado, agudo y crnico, se diferencian no
solamente por su tiempo de aparicin en relacin al trasplante, sino tambin por sus mecanismos
fisiopatolgicos de produccin.
Rechazo hiperagudo
El rechazo hiperagudo ocurre casi inmediatamente despus de la reperfusin del injerto. Es
causado por la pree$istencia de aloanticuerpos a los grupos sanguneos, antgenos de :"4, u otros
antgenos e$presados en el injerto, que se unen al endotelio vascular del rgano del donante, activan
el complemento, y producen injuria y trombosis vascular. Estos anticuerpos habitualmente resultan
de la e$posicin previa del receptor a los aloantgenos a travs de la transfusin de productos de la
sangre, trasplante previo o embarazo. :istolgicamente, el rechazo hiperagudo se caracteriza por
trombosis, necrosis fibrinoide de la vasculatura e infiltrado mononuclear y polimorfonuclear. El
rechazo hiperagudo ha sido en gran parte eliminado por la compatibilizacin 426 y la evaluacin
previa en el recipiente de anticuerpos preformados contra un panel est9ndar de clulas.
Rechazo aceerado
El rechazo acelerado es un evento intenso precoz que ocurre entre los das tres y cinco del
postrasplante, y refleja la presensibilizacin del husped al donante. El aloinjerto es atacado por
linfocitos ! citot$icos, o por clulas 2 que producen anticuerpos a un isotipo no unido al
complemento que desencadenan una citoto$icidad mediada por clulas dependiente de anticuerpos
por va de los receptores de superficie 8c de las clulas natural +iller. "as clulas del endotelio
vascular son los blancos primarios de esta respuesta debido a que en forma constitutiva e$presan
antgenos :"4 de clase ; y ;;, as como molculas de adhesin que activan a las clulas !. "a
adherencia plaquetaria y la activacin subsecuente juegan un rol importante en el rechazo
acelerado, como se demuestra por la atenuacin de esta respuesta en modelos e$perimentales con el
uso de inhibidores del factor de activacin plaquetaria. El cuadro histolgico en algunos pacientes
se caracteriza por un componente hemorr9gico. El tratamiento con preparaciones de anticuerpos
antilinfocticos es frecuentemente e$itoso, aunque la ocurrencia de un rechazo acelerado representa
un factor de riesgo para un fracaso ulterior del injerto, generalmente luego de ciclos recurrentes de
rechazo.
Rechazo agudo
El rechazo agudo es m9s prevalente durante los primeros tres meses que siguen al
trasplante, siendo responsable del ,+G de todos los episodios de rechazo. Es raro luego del primer
a(o, e$cepto que el paciente no cumpla con la medicacin, o que el empleo de terapias concurrentes
reduzcan la concentracin de inmunosupresores.
El rechazo agudo se caracteriza por la infiltracin perivascular y parenquimatosa con
clulas !. "os macrfagos, las clulas 2 y clulas dendrticas derivadas de la mdula sea que
e$presan antgenos mayor de histocompatibilidad %1:/&, normalmente circulan a travs de los
distintos tejidos proveyendo una respuesta inmune de proteccin. En el trasplante de rganos, estas
clulas son transferidas en forma inevitable al recipiente con el rgano donado y se denominan
Cpassen*er l,mp-oc,tesC. El reconocimiento directo por clulas ! del recipiente de los 1:/ del
donante o de complejos 1:/Hantgenos del donante desempe(a un rol mayor en la iniciacin del
rechazo agudo. El da(o al rgano trasplantado es mediado a travs de clulas ! /<@, clulas ! /<,
y por la produccin de anticuerpos. "a disminuida presencia de los Cpassen*er l,mp-oc,tesC en los
tejidos trasplantados a travs del tiempo puede e$plicar la disminuida incidencia de rechazo agudo a
medida que se aleja del momento del implante.
"os signos cl9sicos del rechazo de rganos slidos, que incluyen mal estado general,
fiebre, ganancia de peso, hipertensin arterial y fallo funcional del rgano involucrado, son menos
evidentes en pacientes en tratamiento con ciclosporina 4 que en aqullos que reciben regmenes
basados en azatioprina. El efecto de la ciclosporina atenuando las manifestaciones clnicas del
rechazo ha hecho necesario que se preste mayor importancia a los e$9menes complementarios para
su reconocimiento, que incluyen desde los e$9menes de laboratorio para el trasplante renal y
hep9tico, a la biopsia seriada en el caso particular del trasplante cardiaco. "as caractersticas
histopatolgicas del rechazo han permitido establecer distintas gradaciones del mismo para cada
rgano en particular, como se indica en los respectivos captulos.
El bloqueo de la produccin de ;"=0 con los inhibidores de la calcineurina, el bloqueo de
la accin de los ;"=0 con anticuerpos contra componentes del receptor ;"=0, o el bloqueo de la se(al
intracelular luego de la activacin del receptor ;"=0 con inhibidores del blanco de rapamicina
%!6B& %ver m9s adelante&, son todas intervenciones teraputicas que pueden suprimir el rechazo
agudo.
Rechazo cr!"ico
El rechazo crnico en todos los implantes de rganos slidos se manifiesta por la
obliteracin fibrosa de las estructuras endoteliales o epiteliales. El correlato patolgico incluye la
estenosis de las arterias coronarias en el corazn, la obliteracin de los conductos biliares en el
hgado y la necrosis vascular y tubular crnica en el ri(n. En el pulmn, el rasgo caracterstico del
rechazo crnico es la bronquiolitis obliterante, que se caracteriza histopatolgicamente por un
proceso inflamatorio organizado en los bronquiolos terminales y zonas alveolares con deposicin de
col9geno maduro, resultando en el compromiso luminal parcial o completo.
El mayor factor de riesgo para el rechazo crnico es el rechazo agudo, en particular cuando
es histolgicamente severo, clnicamente aparente, frecuente o con escasa respuesta al tratamiento.
"a prevencin del rechazo agudo puede tericamente reducir la incidencia de rechazo crnico. "a
infeccin por /1I tambin ha sido propuesta como un factor de riesgo, pero la relacin e$acta
entre las dos entidades no es clara.
CLASI#ICACIN DE LAS DRO$AS INMUNOSUPRESORAS
"as drogas inmunosupresoras incluyen sustancias de peque(as molculas, protenas de
deplecin y de no deplecin %anticuerpos policlonales y monoclonales&, protenas de fusin,
inmunoglobulina intravenosa, y glucocorticoides %!abla )&.
"a mayora de los agentes inmunosupresores de peque(a molcula son derivados de
productos bacterianos y protenas especficas que han sido altamente conservados en la evolucin.
Estas molculas, a concentraciones clnicamente tolerables, probablemente no saturen a sus
blancos. ?or ejemplo, la ciclosporina acta inhibiendo la calcineurina pero slo lo hace en forma
parcial a las dosis clnicas. Sin saturacin de los blancos, los efectos de las drogas son
proporcionales a sus concentraciones, lo que hace que la dosificacin y el monitoraje de las
concentraciones sricas sean crticos.
"os agentes inmunosupresores de deplecin son anticuerpos que destruyen a las clulas
!, a las clulas 2, o a ambas. "a deplecin de clulas ! generalmente es acompa(ada por la
liberacin de citoquinas, que producen severos sntomas sistmicos, en especial luego de la primera
dosis. El uso de anticuerpos de deplecin reduce el rechazo precoz pero aumenta el riesgo de
infeccin y enfermedad linfoproliferativa postrasplante, y puede ser seguido por rechazo tardo en
la medida en que se recupera el sistema inmune. "a recuperacin de la deplecin inmune tarda
meses o a(os y puede no ser nunca completa en los sujetos adultos. "a deplecin de clulas
productas de anticuerpos es mejor tolerada que la deplecin de clulas !, debido a que no se
acompa(a habitualmente de la liberacin de citoquinas, y los niveles de inmunoglobulinas
habitualmente se mantienen. Sin embargo, la deplecin de clulas 2 es incompleta debido a que
muchas clulas plasm9ticas son resistentes a los anticuerpos disponibles.
"as drogas no depletoras de protenas son anticuerpos monoclonales o protenas de fusin
que reducen la respuesta sin comprometer a la poblacin de linfocitos. El blanco tpico es un
mecanismo semiredundante tal como el /<0+, lo que e$plica su limitada eficacia pero tambin la
ausencia de complicaciones por inmunodeficiencia. Estas drogas tienen escasa to$icidad no inmune
debido a que las protenas blanco se e$presan slo en clulas inmunes y desencadenan escasa
liberacin de citoquinas.
"a inmunoglobulina intravenosa tiene mltiples efectos y es un componente importante
cuando se intenta suprimir la respuesta a aloanticuerpos. "os glucocorticoides, por su parte, actan
sobre los receptores especficos, pero a altas dosis tienen efectos independientes del receptor. "os
efectos mediados por receptor son fundamentalmente transcripcionales a travs de la interaccin
sobre distintos complejos proteicos, actuando sobre factores de transcripcin tales como el
activador de protena ) y el factor nuclear=2.

!abla ).= /lasificacin de las drogas inmunosupresoras en el trasplante de rganos.
Elucocorticoides
<rogas de peque(as molculas
<rogas de unin a inmunofilina
;nhibidores de calcineurina
<rogas de unin a ciclofilina# ciclosporina, ;S4%!J&0@3
<rogas de unin a 872?)0# tacrolimus, tacrolimus de liberacin lenta
2lanco de inhibidores de rapamicina# sirolimus, everolimus
;nhibidores de la sntesis de nucletidos
;nhibidores de la sntesis de purinas# micofenolato mofetilo, mizoribine
;nhibidores de la sntesis de pirimidina# leflunomide, 8733,
4ntimetabolitos# azatioprina
4ntagonistas del receptor esfingosina=)=fosfato# 8!>30.
<rogas proteicas
4nticuerpos de deplecin %contra clulas !, 2, o ambas&#
4nticuerpos policlonales# globulina antitimoctica
4nticuerpo monoclonnal anti /<5 de ratn# muromanab=/<5
4nticuerpo monoclonal anti=/<+0 humanizado# alemtu$umab
4nticuerpo monoclonal anti=/<0. depletor de clulas 2# tiru$imab
4nticuerpos de no deplecin y protenas de fusin#
4nticuerpos humanizados o quimricos monoclonales anti=/<0+# daclizumab, basili$imab
?rotenas de fusin con propiedades de unin naturales# /!"4=@=;g %"E40*>&
;nmunoglobulina intravenosa
CORTICOIDES
"os corticoides constituyeron los primeros agentes inmunosupresores utilizados en el
trasplante clnico, y constituyen aun hoy da un componente importante de los regmenes de
induccin, mantenimiento y tratamiento del rechazo.
Mecanismos de accin. "os corticoides poseen propiedades inmunosupresoras y
antiinflamatorias. "os mismos difunden libremente a travs de las membranas celulares y se unen a
receptores citoplasm9ticos de alta afinidad. El complejo glucocorticoide=receptor se trasloca al
ncleo, donde se une a elementos de respuesta a glucocorticoides dentro del 4<K. El complejo
glucocorticoide=receptor tambin se une a otros elementos regulatorios, inhibiendo su unin al
4<K. 4mbas acciones producen una alteracin de la e$presin de genes involucrados en las
respuestas inmune e inflamatoria.
"os glucocorticoides afectan el nmero, distribucin y funcin de todos los tipos de
leucocitos %linfocitos ! y 2, granulocitos, macrfagos y monocitos&, as como clulas endoteliales.
"os efectos mayores de los linfocitos parecen ser mediados por inhibicin de dos factores de
transcripcin, la protena activador=) y el factor nuclear K82. Esto afecta la e$presin de
numerosos genes, incluyendo aquellos involucrados en la sntesis de factores de crecimiento,
citoquinas, ligandos /<@., y molculas de adhesin. En las clulas no linfoideas, los esteroides
producen una disminucin de la produccin de factores vasoactivos y quemoatractantes, y de
enzimas lipolticas y proteolticas. Ello resulta en la inhibicin de la adhesin de neutrfilos a las
clulas endoteliales, prevencin de la diferenciacin de macrfagos y subregulacin de la funcin
endotelial, incluyendo la disminucin de la e$presin de miosina de cadena pesada.
Vas de administracin , dosis. "os corticoides son usados en los esquemas
inmunosupresores para la induccin, como mantenimiento y como tratamiento de los episodios de
rechazo agudo. 4lgunos centros de trasplante usan altas dosis de esteroides por va intravenosa
como induccin en el preoperatorio inmediato %). mgHFg de metilprednisolona& y luego se contina
con dosis orales relativamente altas, usualmente en la forma de prednisona 0 mgHFgHda, con
disminucin gradual hasta llegar a una dosis diaria de mantenimiento de +=)+ mgHda a los seis
meses, y a partir de all si es posible, a + mgHda o ). mg en das alternos. "os esteroides se toman
en una sola dosis matutina en un intento de minimizar la interferencia con el ritmo diurno del
cortisol. En el tratamiento del rechazo agudo se usan +=). mgHFgHda de metilprednisolona
endovenosa durante tres das consecutivos, pudiendo tambin usarse prednisona oral en dosis
equivalentes. El 3+ G de los episodios de rechazo agudo revierten con este rgimen. 1uchos
centros tratan de limitar la dosis total a tres gramos.
E.ectos colaterales. "os efectos colaterales son dosis dependiente y numerosos, causando
considerable morbilidad. <entro de los mismos se incluyen retencin de sodio, edemas,
hipertensin arterial, prdida de potasio, alcalosis hipoFalmica, facies cushingoide, redistribucin
de la grasa, acn, estras, atrofia de la piel, aumento del apetito, diabetes, alteracin en la cura de las
heridas debido a la alteracin del crecimiento de los fibroblastos y de la sntesis del col9geno,
cataratas subcapsulares posteriores, necrosis avascular de la cabeza femoral. /on dosis superiores a
5 gramos hay un aumento en la incidencia de infecciones oportunistas, osteoporosis y retardo de
crecimiento en los ni(os.
AZATIOPRINA
Estructura qumica. "a azatioprina %;nmuran&, es un agente antiproliferativo, an9logo de
las purinas. Es el prof9rmaco de la -=mercaptopurina, que contiene un grupo imidazol unido a un
9tomo de azufre en la posicin - del anillo purnico.
/armacocin0tica. "a azatioprina %4L4& se absorbe bien en el tracto digestivo. Se
metaboliza en el hgado a la droga activa -=mercaptopurina, la que a su vez se convierte en el
metabolito activo, 9cido tio=inosnico. "a -=mercaptopurina es catabolizada por va de la $antina
o$idasa y de la tiopurina metiltransferasa y sus metabolitos son eliminados por orina.
Mecanismo de accin. El 9cido tio=inosnico afecta la sntesis del <K4 por varias vas,
actuando en la parte final del proceso de activacin del ciclo celular. El 9cido tio=inosnico
interfiere con la sntesis de 9cido guanlico y adenlico por inhibicin de las enzimas
adenilsuccinato sintetasa, adenilsuccinato ligasa e inosina monofosfato dehidrogenasa. "os
ribonucletidos de las tiopurinas tambien actan como reguladores por inhibicin de las etapas
iniciales en la va de sntesis de novo de las purinas, inhibiendo a la enzima glutamina
fosforibosilpirofosfato amidotransferasa. "a 4L4, a travs de la inhibicin de la sntesis de <K4
suprime la proliferacin de los linfocitos ! y 2 activados. 4dem9s reduce el nmero de monocitos
circulantes frenando el ciclo celular de los promielocitos en la mdula sea.
Vas de administracin , dosis. "a 4L4 fue usada en combinacin con los corticoides,
como inmunosupresin de mantenimiento antes de la aparicin de la ciclosporina.y en la actualidad
como suplemento a los regmenes inmunosupresores con ciclosporina o tacrolimus.
"a dosis de azatioprina utilizada en el preoperatorio es de @ mgHFgHdosis no debiendo
superarse los 0.. mg como dosis total diaria, por va oral o intravenosa. "a dosis de mantenimiento
en esquemas con ciclosporina o tacrolimus es de )=5 mgHFgHda en una sola toma, regulando la
dosis segn el recuento de glbulos blancos. En caso de insuficiencia renal debe darse un tercio de
la dosis ya que sus metabolitos no se eliminan en forma adecuada y aumentan sus efectos t$icos
medulares.
E.ectos colaterales. El efecto t$ico principal y a altas dosis se manifiesta sobre el sistema
hematopoytico, pudiendo afectar a las tres lneas celulares, induciendo leucopenia,
trombocitopenia y anemia. Estos efectos son dosis dependiente y reversibles con la reduccin yHo
discontinuacin temporaria de la droga. En el caso de que la leucopenia aparezca despus de los 0)
das postrasplante, se deber9 hacer el diagnstico diferencial con la infeccin por citomegalovirus.
"as alteraciones hep9ticas, la pancreatitis y la prdida de pelo son efectos no deseados y reversibles.
El allopurinol inhibe a la $antino=o$idasa produciendo una acumulacin de 4L4 y de sus
metabolitos, lo que se asocia con un aumento de su to$icidad. Se ha reportado leucopenia severa y
prolongada con el uso de las dos drogas a dosis habituales, por lo que se sugiere en caso de
necesidad, la reduccin del 0+ al 5.G de la dosis de azatioprina.

MICO#ENOLATO MO#ETIL
Estructura qumica. El micofenolato mofetil %/ell/ept, "aboratorios Boche& es el ster
0=morfolinoetilo del 9cido micofenlico.
/armacocin0tica% El micofenolato mofetil %181& se absorbe bien en el tubo digestivo,
siendo hidrolizado por esterasas a 9cido micofenlico %418&, que constituye el compuesto activo.
"os anti9cidos disminuyen su absorcin. "a colestiramina disminuye en un @. G la absorcin de
418 ya que interrumpe el circuito enterohep9tico. "os alimentos alteran su absorcin, la /ma$ de
418 disminuye un @.G con ellos, por lo que debe ingerirse lejos de las comidas.
El compuesto activo es hidrosoluble, circula unido a protenas plasm9ticas %*3G unido a
albmina&, y tiene una biodisponibilidad del *@G. "a estabilizacin de los niveles hem9ticos se
alcanza a los siete das. El pico plasm9tico aparece entre las .,-=.,3 horas. !iene circulacin
enterohep9tica, presentando aumentos plasm9ticos a las seis y )0 horas. "a concentracin m9$ima
%/ma$& y el 4D/ son un +.G menores en el postrasplante inmediato %@+ das& que en los pacientes
estables. Estos valores presentan una gran variabilidad interindividuos.
"a enzima glucuronil transferasa transforma al 418 en el glucurnido fenlico %1?4E&
que es inmunolgicamente inactivo. "a vida media del 418 es de )3,* horas, el clearance es de
)),- lHhoras.
El 418 se elimina en un )G por orina. "a hemodi9lisis no lo afecta. El 1?4E es
eliminado por orina y tambin por hemodi9lisis. "os pacientes con insuficiencia renal presentan
aumento en los niveles plasm9ticos de 1?4E, con un 4D/ dos a tres veces superior cuando la
funcin renal est9 alterada, lo que produce un aumento en la incidencia de efectos colaterales, por lo
que se debe disminuir la dosis. El acyclovir aumenta el 1?4E en sangre por competencia a nivel
del tbulo renal.
Mecanismo de accin. "a droga inhibe selectivamente la proliferacin linfocitaria. Dna vez
absorbido, el micofenolato mofetil se transforma en 9cido micofenlico %418&, que es su
metabolito activo. El 418 inhibe la sntesis de no"o de las purinas al inhibir en forma no
competitiva e irreversible a la enzima inosina monofosfato dehidrogenasa %;K1<:&. "os linfocitos
dependen de la sntesis de novo de las purinas para su proliferacin, ya que no son capaces de
utilizar vas alternativas de sntesis.
El an9lisis de pacientes con trasplante cardiaco tratados con micofenolato parece indicar
que la droga no slo disminuye el riesgo de rechazo y mejora la sobrevida sino que tambin reduce
el desarrollo de vasculopata asociada al trasplante en estos pacientes.
Vas de administracin , dosis. El 181 es usado en los esquemas inmunosupresores en
reemplazo de la azatioprina. Se ha visto en estudios multicntricos a doble ciego compar9ndolo con
azatioprina o placebo una disminucin del @.G al +.G en la incidencia de rechazos agudos. Se lo
usa en combinacin con /s4 o con 87+.-. "a dosis recomendada en trasplante renal es de un
gramo dos veces por da, mientras que en trasplante cardiaco y hep9tico se recomiendan dosis de
),+ g. dos veces por da. Se recomiendan dosis menores cuando la droga se combina con tacrolimus.
"a droga se presenta en c9psulas de 0+. y +.. mg.
El dosaje del 418 en sangre parecera ser beneficioso, como lo demuestran los estudios de
2. 1eiser en trasplante cardaco, quien encuentra una relacin directa entre los niveles sanguneos y
la aparicin de rechazo agudo, recomendando niveles entre 0,+ y @,+ ngHml. 6tros autores %4rns y
col.&, en cambio, no consideran que el dosaje de micofenolato mofetil sea indispensable.
E.ectos colaterales. En tres estudios realizados para evaluar los efectos indeseables del
micofenolato, se comprob que los pacientes que reciben dos gramos por da de la droga tienen un
perfil de seguridad mejor que aqullos que reciben tres gramos diarios. "os efectos colaterales m9s
frecuentes son los gastrointestinales y hematolgicos. Entre los primeros se describen n9useas
%@,0G&, diarrea, dolor abdominal, gastritis, perforacin intestinal %),0G&, hemorragia digestiva
%5G&, lcera duodenal %),0G&. "os efectos hematolgicos incluyen leucopenia %).G&, neutropenia
%5G& y anemia %@,0G&. Estos efectos seran dosis dependiente. !ambin se ha descrito un aumento
en la incidencia de infecciones# viremia por /1I %), a 00G&, /1I invasivo %5G&, herpes simple$
%)@,+G&, herpes zoster %-,3G&, Candida %*,3G&. ?or ltimo, se ha descripto un nmero levemente
mayor de enfermedad linfoproliferativa en pacientes que reciben micofenolato que en los que
reciben ciclosporina o tacrolimus.
CICLOSPORINA A
Estructura qumica. "a ciclosporina 4 %/s4& %Sandimun& es un polipptido cclico con
)) amino9cidos y un peso molecular de ).0.0 aislado de un hongo %(ol,pocladium in.latum 1ams&.
Se descubri en )*3. y su utilizacin en trasplantes comenz en )*3,. <esde su introduccin, la
sobrevida de los pacientes y de los trasplantes aument significativamente. "a /s4 es una
prodroga.
/armacocin0tica. "a /s4 es lipoflica, insoluble en agua. "a /s4 convencional
%Sandimun& presenta una emulsificacin incompleta produciendo variaciones en la
biodisponibilidad. ?ara su correcta absorcin es necesaria la adecuada funcin del p9ncreas y del
intestino delgado, y la presencia de una secrecin biliar normal, adem9s de una buena motilidad
intestinal y una adecuada capacidad de absorcin yeyunal.
El tiempo en que se alcanza la concentracin m9$ima %!ma$& oscila entre dos y cuatro
horas despus de la toma oral. !iene una biodisponibilidad del 5.G, con una vida media %!M& de 03
horas. Se distribuye en corazn, hgado, pulmones, bazo, p9ncreas, ri(ones, pero no en el cerebro.
En sangre del @) al +,G se une a los glbulos rojos, del @ al* G a los linfocitos, del + al ).G a los
granulocitos. El 55 al @3G se encuentra en el plasma, de la cual el *.G est9 unida a las protenas,
especialmente a las lipoprotenas.
El metabolismo es hep9tico, por K=demetilacin por el sistema ?
@+..
!ambin contribuyen a
su metabolismo los ri(ones y el intestino delgado. "a droga se e$creta principalmente por bilis
%*+G& y slo un +G por ri(n. Se han descripto cerca de 0+ metabolitos y tres de ellos con
actividad inmunodepresora. En presencia de disfuncin hep9tica la vida media se prolonga. "a /s4
no es dializable.
Becientemente se produjo una nueva formulacin de /s4 %Keoral&, que es una
microemulsin que contiene un surfactante, etanol, un solvente hidroflico, un solvente lipoflico y
la droga ciclosporina. /on la misma se obtienen niveles sanguneos m9s previsibles. Esta
microemulsin forma un compuesto homogneo, transparente, de peque(as gotas, que se disuelven
f9cilmente cuando toman contacto con el agua y no necesita de la bilis para su absorcin. Estudios
farmacocinticos han demostrado que la concentracin m9$ima %/ma$& es mayor y el tiempo en
que la misma se alcanza es menor, y el 9rea bajo la curva tambin es mayor cuando se compara con
Sandimun.
1ecanismo de accin. "a /s4 acta por su unin a la ciclofilina 4, que es una protena
de ),=F<a. "as ciclofilinas y las protenas 87 %87?2& pertenecen a un grupo de protenas
intracelulares con actividad de isomerasas llamadas inmunofilinas. "a droga activa es el complejo
/s4=ciclofilina, que inhibe a la calcineurina %/K&. "a inhibicin de la /K previene o reduce la
activacin de varios factores de transcripcin dependientes de la misma, incluyendo los factores
nucleares de las clulas ! activadas. Estos factores son esenciales en la activacin de los genes de
transcripcin para citoquinas de las clulas !, tales como ;"=0, ;8K=, ;"=@,!K8=, y E1=/S8, y
los genes para algunas molculas de membrana similares a las citoquinas tales como la cd=@..
/omo resultado, se inhibe la activacin y proliferacin de las clulas !. "a /s4 inhibe alrededor
del +.G de la actividad de la /K' este hecho e$plica que a pesar de reducir la actividad inmune el
individuo conserva la actividad antiinfecciosa.
!nteracciones .armacol*icas. 1ltiples drogas pueden aumentar o disminuir los niveles
de ciclosporina, ya sea por inhibicin o por induccin de las enzimas ?
@+.
.
<entro de las drogas que disminuyen los niveles sanguneos se encuentran el fenobarbital,
carbamacepina, rifampicina, nafcilina, fenitona, ticlopidina. "as drogas que aumentan los niveles
son el diltiazen, verapamilo, nicardipina, clotrimo$azol, fluconazol, itraconazol, Fetoconazol,
eritromicina, claritromicina, cimetidina, danazol, 87+.-, bromocriptina, metilprednisona,
metoclorpropamida.
E.ectos colaterales. El efecto t$ico no inmunolgico m9s importante de la /s4 es el
nefrot$ico, que en trasplante renal puede simular un episodio de rechazo, especialmente durante el
perodo inicial del trasplante. "a nefroto$icidad es debida a la inhibicin de la /K mediada por la
vasoconstriccin intrarrenal. Ko hay hallazgos histolgicos patognomnicos de to$icidad aguda por
/s4, pero la to$icidad crnica puede producir bandas de fibrosis intersticial y de hialinizacin
arteriolar que son caractersticas.
"os efectos sobre el sistema nervioso central incluyen temblor, cefaleas, depresin,
ansiedad, pesadillas, parestesias, confusin, convulsiones, mielinolisis pontina central, ceguera
cortical y mutismo transitorio. Se han descrito trastornos gastrointestinales# diarrea, n9useas y
distensin abdominal. "as alteraciones hematolgicas son raras# leucopenia, anemia,
trombocitopenia.
6tros efectos colaterales significativos son la hipertricosis, hipertrofia gingival,
hiperuricemia, hiperFalemia, diabetes, hipertensin arterial, hepatoto$icidad, hipercolesterolemia,
ginecomastia, sndrome urmico=hemoltico.
Vas de administracin , dosis. En la actualidad se encuentran disponibles en el mercado
tanto el Sandimun como el Keoral, 4mbos tiene presentaciones inyectables, en solucin y en
c9psulas. "as presentaciones incluyen# Sandimun c9psulas de 0+, +. y ).. mg, Sandimun solucin
para emulsin ).. mgHml, Keoral c9psulas de 0+ y )..mg, Keoral solucin para emulsin )..
mgHml, y ampollas para administracin intravenosa de + ml y concentracin de +. mgHml.
Sandimun y Keoral no son bioequivalentes, por lo que en caso de usar Keoral se debe indicar un
)+G menos de la dosis total.
En el posoperatorio inmediato algunos equipos inician el tratamiento con /s4 endovenosa
en dosis de ),+=5 mgHFgHda en goteo de 0@ horas o en dos dosis repartidas en goteos de seis horas
cada uno. /uando se recupera el tr9nsito intestinal, se inicia la administracin oral en dosis de +=
).mgHFgHda, en dos dosis iguales divididas cada )0 horas. <ebido al estrecho rango que e$iste
entre la dosis teraputica y la t$ica, es necesario medir los niveles circulantes de la droga para
ajustar la dosificacin. "a /s4 se puede medir en sangre o en plasma. "os mtodos de dosaje
comnmente utilizados son el radioinmunoensayo, la fluorescencia polarizada %!dJ 4bbott& y la
:?"/. <ebido a su alta unin a los glbulos rojos y a ser la determinacin dependiente de la
temperatura, la mayora de los centros prefieren medirla en sangre entera. :asta la fecha se han
usado los niveles en sangre tomados preingesta de la dosis matinal %!.& %)..=5+. ngH"&, pero en la
actualidad est9 siendo preconizada la determinacin de los niveles sanguneos medidos a las dos
horas de la ingesta, lo cual reflejara mejor la e$posicin a la droga.
TACROLIMUS o #& '()
Estructura qumica. El tacrolimus o 87 +.- %?rograf, "aboratorio 8ujisaNa& fue aislado
en Oapn en )*,@ a partir del hongo 2treptom,ces tsu+uaensis. Es una lactona macrocclica con un
peso molecular de ,00 daltons, lipoflico e insoluble en agua.
/armacocin0tica. El tacrolimus tiene una biodisponibilidad del 0.=0+G. "a
biodisponibilidad es variable entre los pacientes. Esta variabilidad es muy baja en un mismo
paciente en el perodo de estabilizacin. "a absorcin oral es predecible. !acrolimus es r9pidamente
absorbido alcanzando el pico m9$imo de concentracin %!ma$& a la ),+ hora despus de la toma, su
vida media oscila entre 5,+ y @. horas. Se absorbe en todo el aparato digestivo. "os alimentos con
alto contenido graso disminuyen el 9rea bajo la curva %4D/& un 03G y los anti9cidos producen una
disminucin del )@ al 5.G. El drenaje biliar e$terno no afecta su absorcin. "a concentracin
m9$ima %/ma$& y el 4D/ disminuyen si se ingiere el tacrolimus con las comidas y el !ma$
aumenta significativamente con los alimentos. El tacrolimus debe ingerirse una hora antes o dos
horas despus de la ingesta de alimentos. El yeyuno y el duodeno son los principales sitios de
absorcin.
El tacrolimus se une en la circulacin sistmica a los eritrocitos dando como resultado una
relacin sangre enteraHplasma de apro$imadamente 0.H). Se une fuertemente a las protenas
plasm9ticas %P*,,,G&, predominantemente a la albmina y a la )=glicoprotena 9cida. "a
distribucin del tacrolimus en sangre es afectada por los niveles de hematocrito y la concentracin
de las protenas plasm9ticas. :ay condiciones clnicas tales como la uremia que desplazan la unin
del tacrolimus de las protenas plasm9ticas.
El tacrolimus es metabolizado por el sistema de la enzima citocromo ?@+.=54@. Se han
identificado ocho metabolitos de la droga, siendo el m9s importante el 1=ll. 1enos del 0G del
tacrolimus se encuentra en orina en forma activa, el resto es casi totalmente metabolizado antes de
su eliminacin del organismo, siendo la bilis la principal ruta de eliminacin. "a va de eliminacin
renal es la de menor importancia. En voluntarios normales el tacrolimus es una droga de bajo
clearance. "as alteraciones moderadas de la funcin hep9tica no lo afectan, pero las alteraciones
severas disminuyen el clearance de la droga.
Mecanismo de accin. El tacrolimus acta de manera semejante pero no idntica a la /s4.
El tacrolimus es m9s potente como inmunosupresor y m9s t$ico que la /s4. ;gual que la /s4, el
tacrolimus es una prodroga. Su efecto antilinfocitario es el resultado de la formacin de complejos
activos entre el tacrolimus y su protena de unin intracitoplasm9tica o inmunofilina %ciclofilina o
protena de unin 872?)0&. El complejo activo 87=87?2 bloquea la actividad de fosfatasa de la
calcineurina %/K&. "a /K es una molcula que es importante en la regulacin de la transcripcin de
los genes de ;"=0. El tacrolimus inhibe la e$presin de genes de ;"=0 y la produccin de ;"=0, la
proliferacin de linfocitos ! en el cultivo mi$to de linfocitos, la aparicin de linfocitos !
citot$icos y la aparicin de receptores de ;"=0 en linfocitos humanos. El factor transformador de
crecimiento ) %!E8=)& es la citoquina m9s importante relacionada a la fibrognesis. "os
receptores del tacrolimus y el !E8=) compiten aparentemente por el mismo sitio de unin
%872?=)0&' de esta manera el tacrolimus puede interferir con la se(al del !E8=). Esto e$plicara
por qu el tacrolimus revertira el rechazo crnico en trasplantados hep9ticos. En contraste la /s4
induce al !E8=) e incrementa la e$presin de los receptores y los sitios de unin del !E8=) con
lo que se produce un efecto promotor de la fibrosis durante la teraputica con /s4.
E.ectos ad"ersos. "a nefroto$icidad es mayor que la producida por /s4 y es producto de
la disminucin del flujo sanguneo renal. 4 nivel del SK/ se han descripto parestesias, temblores,
insomnio, cefaleas, somnolencia, fatiga, alucinaciones, aquinesia, mutismo, ceguera cortical,
hemorragia intracerebral y edema. 4 nivel digestivo puede producir diarrea, dispepsia, nauseas,
anore$ia, dolor abdominal, gastroparesia. Se han descrito efectos cardiovasculares# hipertensin,
cardiomiopata en ni(os %rara&' reacciones alrgicas# rash, prurito' efectos hematolgicos %raros&#
leucopenia, anemia, trombocitopenia, hemlisis' intolerancia glcida' fiebre, alopecia, artralgias,
aumento del colesterol %menor que con /s4&, hipomagnesemia, hiperFalemia por disminucin de
renina y aldosterona, y en ni(os, sndrome urmico hemoltico, prdida de peso severa y progresiva.
En el trasplante hep9tico puede producir inflamacin y necrosis centrolobulillar, debiendo
establecerse el diagnstico diferencial con el rechazo agudo. "a to$icidad renal, neurolgica y
gastrointestinal, as como la induccin de diabetes mellitus, es mayor con el tacrolimus que con la
ciclosporina 4, siendo dosis dependiente. :asta el )@G de los pacientes que reciben tacrolimus
deben suspender la droga, habitualmente por neuro o nefroto$icidad.
!nteracciones .armacol*icas. Se debe investigar la coe$istencia de drogas que aumenten
o disminuyan los niveles de tacrolimus, ya sea por induccin o inhibicin de la citocromo ?
@+.
=54@.
"as drogas que inhiben la citocromo ?
@+.
=54@ disminuyen el metabolismo del tacrolimus y
aumentan su nivel en sangre. Se incluyen en este rubro el clotrimo$azol, fluconazol, Fetoconazol,
itraconazol, ciproflo$acina, eritromicina, trioleandomicina, diltiazen, nicardipina, verapamilo,
cimetidina, danantizol, jugo de naranja.
"as drogas que inducen la produccin de la citocromo ?
@+.
=54@ aumentan el metabolismo
del tacrolimus y disminuyen los niveles sanguineos, cit9ndose en este grupo la rifampicina,
fenobarbital, fenitoina, carbamacepina, barbitricos, glucocorticoides.
E$isten, por otra parte, drogas que potencian la nefroto$icidad# aminoglucsidos,
anfotericina, cisplatino, /s4' y drogas que potencian la neuroto$icidad# ganciclovir. "os diurticos
ahorradores de potasio como el amiloride, espironolactonas y triamterene deben ser evitados por el
riesgo de hiperFalemia.
Vas de administracin , dosis. El tacrolimus %?rograf& viene en c9psulas de .,+, ) y +
mg. "a solucin endovenosa viene en ampollas de + mgHml. Se recomienda iniciar el tratamiento
con una dosis oral de .,.+=.,) mgHFgHda en dos dosis divididas. "a dosis se debe individualizar
adecuadamente, y para ello es necesario el monitoreo de los niveles sanguneos. El tacrolimus se
puede medir en plasma y en sangre total por mtodo de E";S4, que tiene alta sensibilidad pero que
demora entre ). y 5- horas para su realizacin, o en sangre total por el mtodo ;1J 1E;4
!acrolimus ;; %4bbott& con una sensibilidad de ),+ ngHml, el que demora solamente una hora. "os
dos mtodos utilizan el mismo anticuerpo monoclonal no especfico. El anticuerpo monoclonal que
se utiliza en el dosaje tiene reaccin cruzada con metabolitos del tacrolimus. "a sangre se debe
guardar en tubos con E<!4, permaneciendo los niveles estables por una semana pudiendo enviarse
a laboratorios alejados a temperatura ambiente. El valor de !. recomendable durante los primeros
tres meses est9 entre los + y 0. ngHml segn el rgano y centro de trasplante. El monitoreo se debe
realizar a partir del segundo o tercer da de comenzado el tratamiento, tres veces por semana
durante las primeras dos semanas.
ANTICUERPOS POLICLONALES
3reparacin. "os anticuerpos policlonales son preparaciones de anticuerpos heterlogos
constituidos por inmunoglobulinas purificadas producidos comercialmente a partir del suero
hiperinmune de caballos, conejos, corderos o cabras, despus de inmunizar a estos animales con
clulas linfoideas humanas# timocitos, linfoblastos, linfocitos del conducto tor9cico. "os timocitos
son los m9s usados, tienen una buena cantidad de clulas ! y pr9cticamente carecen de
contaminacin con clulas sanguneas y tienen escaso estroma. "os linfoblastos est9n libres de
clulas sanguneas y estroma, pero tienen la desventaja de ser fundamentalmente linfocitos 2. "as
dos formulaciones disponibles de anticuerpos policlonales anti=linfocticos son producidas en
caballos %4!E416& o en conejos %!imoglobulina&.
Mecanismo de accin. "os anticuerpos policlonales se ligan a la superficie de los linfocitos
! circulantes, bloqueando a los receptores de superficie /<@+, e inhibiendo su respuesta
proliferativa por interaccin o modulacin de las molculas de superficie. 4dem9s, pueden unirse al
linfocito y destruirlo' esta destruccin puede ser por lisis o por eliminacin a travs del sistema
retculo endotelial. Estos sueros reaccionan tambin con otros componentes de la sangre tales como
las plaquetas, eritrocitos, leucocitos, formando anticuerpos antiplaquetas, antieritrocitos y
antileucocitos.
Vas de administracin , dosis. "a timoglobulina se administra en dosis de ),+ mgHFgHda,
y la linfoglobulina en dosis de ).=0.mgHFgHda. Se diluyen las ampollas en +.. ml de solucin
fisiolgica. Ko se debe utilizar de$trosa ya que se produce la agregacin del producto. "a infusin
se hace por una va central en cuatro, seis u ocho horas. Ko se deben infundir rapidamente porque
producen hipotensin. "a infusin no debe durar m9s de 0@ horas a temperatura ambiente porque se
descompone. Se debe hacer un test cut9neo previo en pacientes con hipersensibilidad a
preparaciones de caballo. "os pacientes hipersensibles deben ser premedicados con un gramo de
hidrocortisona -. minutos antes de la primera dosis, y difenilhidramina o acetaminofen, 5. minutos
antes de las dosis.
<urante el perodo de tratamiento se debe hacer en forma diaria un recuento de plaquetas y
de glbulos blancos. "os niveles de "y ! deben estar debajo del ).G.
!ndicaciones. "os anticuerpos policlonales se pueden utilizar como profila$is del rechazo
en los primeros das del trasplante, o como tratamiento de los rechazos corticorresistentes.
E.ectos colaterales. El origen $enognico de estos anticuerpos policlonales puede inducir
una produccin de anticuerpos en el husped que resulta en respuestas agudas de hipersensiblidad o
enfermedad del suero con la e$posicin subsecuente. "os efectos inmediatos incluyen la generacin
de anticuerpos antileucocitarios o antieritrocitarios, produciendo leucopenia o anemia. 4dem9s se
han descrito trombocitopenia %5.=+.G&, hemlisis, artralgias, fiebre y escalofros %3+=,.G con la
primera dosis y +=).G con las dosis siguientes&, dolor, enrojecimiento y edema en el sitio de
infusin cuando se usa una vena perifrica, picazn y ronchas %)+=0.G& y herpes labial. Estos
efectos pueden ser controlados disminuyendo la velocidad de infusin' administrando
premedicacin o suspendiendo temporariamente la medicacin y recomenzando con menor dosis.
"os efectos tardos est9n representados por un aumento de la susceptibilidad a las
infecciones virales y fngicas. Se ha comprobado un aumento de la incidencia de infecciones
primarias o por reactivacin por citomegalovirus con el uso de anticuerpos monoclonales y
policlonales, debiendo utilizarse dosis profil9cticas de ganciclovir durante el curso del tratamiento
con drogas antilifocitarias y durante los tres meses ulteriores.
ANTICUERPOS MONOCLONALES MURINOS
El Muro*o"a+ ,Orthoclone OKT3- es un anticuerpo monoclonal de ratn contra el
complejo /<5 que se encuentra en la superficie de los linfocitos !. Se lo utiliza para la profila$is
de rechazo, como tcnica de induccin' en los rechazos corticorresistentes, y en pacientes sensibles
a los anticuerpos policlonales.
3reparacin. Se inyectan linfocitos humanos a ratones, cuatro a seis semanas despus se
aslan esplenocitos del animal inmunizado y se unen a clulas mielomatosas de ratn formando un
hibridoma, el que se caracteriza por tener crecimiento permanente y por secretar anticuerpos con
especificidad predeterminada. Esta preparacin es inyectada intraperitonealmente en el ratn, el que
produce cantidades importantes de anticuerpos en la ascitis. Esta es e$trada y purificada.
Mecanismo de accin. El 67!5 se une al receptor /<5 de los linfocitos !, produciendo una
activacin inicial con liberacin de citoquinas, seguido por un bloqueo de funcin, lisis y deplecin
de clulas !.
Vas de administracin , dosis. "a dosis de induccin es de + mg intravenoso durante ). a
)@ das. Se debe utilizar en forma concomitante azatioprina para evitar la r9pida formacin de
anticuerpos anti=67!5. <espus del quinto da se deben titular los niveles de 67!5 y de
anticuerpos anti=67!5 para la continuacin de la teraputica. En el rechazo corticorresistente se
utilizan + mg intravenoso por )@ das. Se debe reducir en forma concomitante la dosis de
ciclosporina o de 87+.- a la mitad.
4ntes de administrar 67!5, el paciente debe ser premedicado con metilprednisona +.. mg
diluidos en 0.. ml. de solucin fisiolgica en dos horas por va endovenosa, conjuntamente con
difenilhidramina yHo acetaminofen 5. minutos antes de la dosis. Si el paciente presenta
broncoespasmo o edema agudo de pulmn se debe administrar hidrocortisona intravenosa, y si no
responde se debe utilizar epinefrina.
E$iste una serie de medidas a tomar previo a la administracin de esta medicacin. Se debe
evaluar el peso diario, el que no debe ser mayor al 5G del habitual antes de cada dosis. Se deben
establecer los niveles basales de /<5 y de anticuerpos antiratn, antes de la primera dosis. "os
niveles de /<5 %Q)G o menos de 0+ clulas /<5 por mm
3
& y de anticuerpos anti=67!5 se deben
evaluar tres veces por semana. Si estos ltimos son Q)#).., la dosis no se modifica, si son P )#)..
aumentar a ). mgHda, y si alcanzan a )#).... se suspender9 el 67!5. En caso de tener que repetir
el 67!3 se deben dosar antes los anticuerpos anti=67!3.
E.ectos colaterales. El efecto colateral m9s frecuente es el sndrome que se produce con la
primera dosis y que se atribuye a la liberacin de citoquinas %!K8, ;8K=&. Este sndrome comienza
dentro de los 5.=-. minutos posteriores a la inyeccin y puede durar de cuatro a seis horas. Se
caracteriza por la presencia de fiebre, escalofros, nauseas, vmitos, diarrea, mialgias, calambres,
encefalopata. Se puede producir meningitis asptica dos a siete das despus de comenzado el
tratamiento, caracterizada por cefaleas, fiebre, rigidez de nuca y fotofobia. 6tros sntomas
neurolgicos incluyen alucinaciones, coma, convulsiones, confusin, ceguera. 1enos
frecuentemente aparecen hipotensin, brocoespasmo, taquicardia. En casos graves se produce un
edema agudo de pulmn, especialmente en pacientes con sobrecarga hdrica por insuficiencia renal
o cardaca. En pacientes deshidratados se puede producir insuficiencia renal. "a infeccin por /1I
es frecuente y cuando la dosis e$cede los 3+ mg se pueden asociar enfermedades linfoproliferativas.
ANTICUERPOS MONOCLONALES .UIM/RICOS 0 HUMANIZADOS
"os anticuerpos monoclonales murinos tienen la desventaja de producir $eno=anticuerpos
conocidos como :414 %anticuerpos humanos contra ratn&, lo que incrementa su clearance y
reduce su vida media. Esto hace que no sea posible repetir su utilizacin debido a la r9pida
produccin de una respuesta secundaria.
"as secuencias murinas de los anticuerpos monoclonales pueden ser reducidas por
humanizacin o por quimerizacin, manteniendo la regin variable murina y agregando una regin
constante humana. !ericamente los anticuerpos humanizados seran menos inmunognicos que los
quimricos.
El receptor de la ;"=0 tiene tres subunidades# , y . "a subunidad est9 sobrerregulada
en los linfocitos ! activados, y se conoce como /<0+ o ( cell acti"ation anti*en %!ac&. En la
actualidad hay dos anticuerpos monoclonales contra la subunidad del receptor de ;"0, uno de
ellos es quimrico %2asili$imab o Simulect, de Kovartis& y el otro humanizado %<aclizumab o
Lenapa$, de Boche&. /omo inhibidores de la unin del ;"=0, estos anticuerpos monoclonales
previenen el rechazo agudo celular inhibiendo la proliferacin de clulas ! desencadenada por el
;"=0.
El $asili4ima es un anticuerpo quimrico constituido por las regiones variables de un
anticuerpo monoclonal de ratn dirigido contra la cadena del receptor de ;"0 y las regiones
pesadas constantes de la ;gE
)
humana y las cadenas livianas . Este anticuerpo tiene una vida media
de siete das. Se administra en dos dosis intravenosas de 0. mg cada una. "a primera se infunde dos
horas antes del trasplante y la segunda a los cuatro das. /on estas dos dosis se produce un bloqueo
de 5. a @+ das de la cadena del receptor de ;"0. Estudios multicntricos realizados en Europa,
/anad9 y EE.DD. han demostrado que los pacientes que reciben anti=;"=0B tienen un nmero de
episodios de rechazo significativamente menor y menos severos, pero no se ha constatado una
diferencia significativa en la sobrevida de los injertos ni de los pacientes a los )0 meses.
El Daclizuma es un anticuerpo monoclonal humanizado que comprende las seis regiones
determinantes complementarias %/<Bs& de un anticuerpo monoclonal murino anti=!ac unido a las
secuencias de amino9cidos derivados de las regiones variables y constantes de la ;gE humana. Esta
molcula contiene m9s de un *.G de ;gE humana y un ).G de /<B anti=!ac murino. Su accin se
lleva a cabo contra el /<0+ %cadena del receptor de interleuquina 0&. "a to$icidad descrita son
reacciones de hipersensibilidad, que son infrecuentes. Se administra en cinco dosis de ) mgHFg cada
una, la primera antes del trasplante y las siguientes cada dos semanas luego del trasplante. <os
dosis pueden ser suficientes, y no requiere monitoreo de concentraciones.
El #lemtuzuma %campath ):& es un anticuerpo monoclonal humanizado contra la
glicoprotena de superficie /<+0, que produce deplecin masiva de las poblaciones linfocitarias, en
particular de la progrenie !. Est9 aprobado para el tratamiento de la leucemia linfoctica crnica por
clulas 2 refractaria pero no est9 aprobado para inmunosupresin en trasplante. "a droga ha sido
utilizada para induccin en algunos centros, a una dosis de .,5 mgHFg antes y al final del trasplante
y en los das 5 y 3 del posoperatorio' pero se necesitan ensayos controlados para establecer la
seguridad y eficacia.
INHI1IDORES DE LA SE2AL DE PROLI#ERACION
"os inhibidores de la se(al de proliferacin %mammalian tar*et o. rapam,cin [m(56]
in-iitors& son una clase relativamente nueva de drogas inmunosupresoras con gran impacto en el
tratamiento de pacientes sometidos a trasplante de corazn.
Estructura qumica. El sirolimus %Bapamicina, Bapamune=Ryeth 4yerst=& es un
antibitico macrlido derivado del 2treptom,ces -,*roscopicus. "a droga disminuye la incidencia
de rechazo agudo, habiendo sido aprobada por la 8<4 en septiembre )***. !ambin se encuentra
en uso un derivado del sirolimus, el everolimus %/ertican =Kovartis ?har=&.
Mecanismo de accin. El sirolimus y el everolimus tienen una estructura semejante al
tacrolimus y se une al mismo receptor citoplasm9tico %872?)0&, pero no tienen accin sobre la
calcineurina. Estas drogas actan tanto sobre la activacin coestimulatoria %segunda se(al& como
sobre las vas activadas por citoquinas, a travs de la inhibicin de una Finasa serina=treonina
multifuncional, conocida como m!6B. Se ha demostrado que el sirolimus suprime la sntesis
proteica en las clulas !, lo cual sera debido a que la droga es una molcula muy lipoflica, lo que
le permite traspasar la membrana celular, unirse a la 872?)0 e inhibir la actividad de la enzima
p3. S-. El sirolimus impide la progresin del ciclo celular de los linfocitos ! de E) a S,
diferenci9ndose de la /s4 y del 87+.- que bloquean la progresin del estadio E.=E). 2loquea la
se(al independiente del calcio en los linfocitos ! y 2. ;nhibe la estimulacin de las clulas ! por las
;"@ y -, porque bloquea el /<0,. 2loquea la estimulacin de la proliferacin de los linfocitos 2 y
la sntesis de inmunoglobulinas. ;nhibe las clulas natural +iller, la citoto$icidad mediada por
clulas, y los linfocitos activadores de clulas +iller. ;nhibe al factor de crecimiento requerido para
la proliferacin de fibroblastos, clulas endoteliales, hepatocitos y clulas musculares lisas.
?reviene la progresin del engrosamiento de la ntima de los vasos de los rganos trasplantados. Su
probable eficacia en la prevencin del rechazo crnico sera el resultado de la inhibicin de la
proliferacin de los linfocitos y de la supresin de la accin del factor de crecimiento en el msculo
liso de las paredes arteriales. !ambin se ha comprobado que tiene efectos antineopl9sicos.
El sirolimus y el everolimus fueron desarrollados para ser utilizados con la ciclosporina,
pero la combinacin aumenta la nefroto$icidad, el sndrome urmico hemoltico y la hipertensin.
El sirolimus se ha combinado con el tacrolimus para evitar la to$icidad de la combinacin
sirolimus=ciclosporina, sin embargo, esta combinacin produce m9s disfuncin renal e hipertensin
que la combinacin de micofenolato mofetilo m9s tacrolimus, lo que indica que el sirolimus
potencia la nefroto$icidad del tacrolimus. Se puede reducir la to$icidad de estas combinaciones
suspendiendo una de las drogas. ?or ejemplo, la suspensin de la ciclosporina en pacientes con
condicin estable que est9n recibiendo la combinacin sirolimus=ciclosporina reduce la disfuncin
renal y la hipertensin, con un peque(o aumento en los episodios de rechazo, lo que sugiere que
esta sera una buena estrategia para evitar la to$icidad de los inhibidores de la calcineurina.
"a rapamicina tiene efectos antifnguicos y antivirales. "a droga fue inicialmente
desarrollada para uso como antifnguico, teniendo una muy potente actividad anticandidal.
!ambin inhibe la replicacin viral, demostr9ndose que con su uso se produce una menor incidencia
de infeccin con citomegalovirus.
"a vasculopata del injerto cardiaco %/4I& es la causa principal de morbimortalidad en el
seguimiento a largo tiempo luego del trasplante cardiaco. "a /4I es una forma nica de
ateroesclerosis, observada en recipientes de trasplante cardiaco, que se caracteriza por una
proliferacin miointimal que resulta en el estrechamiento progresivo de la luz vascular con el
consecuente infarto de miocardio. <e acuerdo con los resultados de estudios en animales, la
influencia de los inhibidores del m!6B en el desarrollo de la /4I parece tener m9s inters que su
capacidad de reducir el rechazo agudo. "a capacidad de estas drogas de inhibir el crecimiento
endovascular por su accin directa, a lo cual se agregara su capacidad para disminuir las
infecciones por /1I, podran ser responsables del efecto protector sobre la /4I.
/armacocin0tica. El sirolimus muestra una r9pida absorcin gastrointestinal, obteniendo
concentraciones pico a las dos horas de la administracin. "a droga tiene una vida media de )-
horas en sangre entera, y el 9rea bajo la curva se correlaciona con las concentraciones pico y valle
%/min&. El estado estable se alcanza a los cinco a siete das de tratamiento. "os valores
recomendados de /min oscilan entre + y )+ ngHml. /on el everolimus, la concentracin pico estable
se alcanza a las dos horas de la administracin. El estado estable se alcanza a los siete das de
tratamiento. El rango deseado de everolimus %/min& es de 5 a , ngHml., con un rango ptimo de -=,
ngHml.
E.ectos ad"ersos. Ko se han descrito efectos nefrot$icos, lo que se relacionara con la
falta de actividad sobre la calcineurina. "os principales efectos t$icos no inmunolgicos del
sirolimus y el everolimus incluyen hiperlipidemia, trombocitopenia y dificultad en el cierre de
heridas. 6tros efectos reportados incluyen lenta recuperacin de la necrosis tubular aguda en el
ri(n transplantado, reducida concentracin de testosterona, agravacin de la proteinuria, lceras
bucales, lesiones en piel y neumonitis. Sin embargo, estas drogas reducen la incidencia de
enfermedad por citomegalovirus.
"os pacientes con trasplante se encuentran en particular riesgo de tumores de piel,
incluyendo carcinoma de clulas escamosas y sarcoma de 7aposi, as como de enfermedad
linfoproliferativa postrasplante. Se ha comprobado que los pacientes tratados con rapamicina tienen
una menor incidencia de enfermedades malignas de la piel que aquellos tratados con ciclosporina 4.
Vas de administracin , dosis. "as dosis usadas de sirolimus en los protocolos
e$perimentales varan de 0,+ a + mgHda. "os niveles sanguneos son medidos utilizando el mtodo
de :?"/, recomend9ndose un nivel en sangre predosis de @=)0 gHl cuando se utiliza ciclosporina,
y de )0=0. gHl cuando no se utiliza ciclosporina. !iene dos presentaciones, una lquida aceitosa y
otra en c9psulas slidas. El everolimus, por su parte, se ha utilizado en dosis de ),+ o 5,. mgHda,
dividido en dos dosis diarias, recomendandose niveles en sangre de 5 a , ngHl. "os niveles por
encima de , ngHl aumentan la to$icidad.
DRO$AS .UE A#ECTAN LA COESTIMULACION
En la ltima dcada ha surgido un gran inters en las vas de coestimulacin como
blancos de la manipulacin inmune. "os agentes que actan sobre esta va reducen la eficacia de la
presentacin antignica y aumentan el umbral de activacin de los linfocitos ! vrgenes %nai"e&.
4lgunos tambin facilitan la eliminacin selectiva de clulas e$presando molculas de
coestimulacin inducibles.
4gentes que interfieren con dos vas mayores de coestimulacin alcanzaron ensayos
clnicos. <os anticuerpos monoclonales humanizados especficos para el /<)+@, hu+c, e ;<E/=
)5), demostraron en primates prevenir el rechazo agudo por meses o a(os sin la necesidad de
inmunosupresin adicional, habindose sido utilizados en combinacin con sirolimus para generar
tolerancia operacional. <esgraciadamente, los ensayos en humanos con el hu+c, fueron abortados
por una eficacia insuficiente y el desarrollo de enfermedad tromboemblica. /omo consecuencia,
las teraputicas especficas anti /<)+@ no han sido estudiadas clnicamente en los ltimos a(os.
<os agentes especficos para las molculas 23 se han utilizado en ensayos clnicos en
trasplante de rganos, un cocFtail de anticuerpos humanizados especficos para el /<,. y el /<,-,
y una sustancia de alta afinidad por la protena 23=0 %/<,-&, que combina una versin de ingeniera
del /<)+@ con la regin constante de la ;gE) humana, producto llamado 2elatacept. 4mbos
agentes han demostrado prolongacin del periodo libre de rechazo en primates no humanos, a la vez
que disminuyeron la necesidad de mantenimiento de la inmunosupresin con inhibidores de la
calcineurina y esteroides. El 2elatacept ha demostrado que puede ser utilizado sin necesidad de
empleo de inhibidores de la calcineurina cuando se lo emplea como agente de induccin. <ada su
tolerabilidad y eficacia aparente, este agente se est9 utilizando en ensayos de 8ase ;;; como un
agente de induccin con buena tolerancia, y tambin como un potencial agente de mantenimiento.
RE$3MENES INMUNOSUPRESORES
"os grupos de trasplante utilizan diferentes estrategias para realizar la inmunosupresin
de los pacientes sometidos a trasplante de rganos, debido a lo cual se han creado una serie de
trminos para definir los regmenes de inmunosupresin. "os regmenes de inmunosupresin
generalmente se definen como de induccin, mantenimiento y de rescate ante la presencia de un
rechazo.
"a teraputica de induccin es una terapia inmunosupresiva intensa utilizada en el
periodo perioperatorio. 4unque originalmente fue dise(ada para inducir tolerancia al injerto, este
objetivo no se ha podido lograr. Sin embargo, el concepto de induccin es til debido a que destaca
el hecho que la respuesta anti=donante es caractersticamente m9s vigorosa inmediatamente despus
del trasplante, cuando estmulos tales como la muerte cerebral del donante, la isquemiaHreperfusin,
y el trauma quirrgico aumentan la e$presin antignica en el donante, aumentando la respuesta
inmune en el recipiente. "os beneficios de la teraputica de induccin son una marcada reduccin
en el rechazo en el periodo postoperatorio precoz, cuando la disfuncin del injerto y la posible
disfuncin renal asociada son problem9ticos. Sin embargo, e$iste un aumento del rechazo tardo
luego de que se completa la terapia de induccin. "a teraputica de induccin permite retardar la
introduccin de los inhibidores de la calcineurina, evitando la e$acerbacin de la disfuncin renal.
"as desventajas de la teraputica de induccin son el aumento del riesgo de infeccin,
enfermedades malignas o ambas, y el elevado costo.
"as drogas de induccin est9ndar son los agentes linfolticos %timoglobulina&,
administradas generalmente por siete a )@ das en el postoperatorio. 19s reciente se han utilizado
los antagonistas ;"=0B %basili$imab, daclizumab& y el alemtuzumab %/ampath ):& para la
teraputica de induccin. "os anticuerpos ;"=0B parecen disminuir el riesgo de rechazo en el
periodo precoz postoperatorio sin aumentar la incidencia de infeccin. /on la introduccin de
drogas m9s potentes para la inmunosupresin de mantenimiento, la teraputica de induccin,
especialmente con agentes linfolticos, generalmente queda reservada para pacientes con alto riesgo
de rechazo o fallo renal.
"a teraputica de mantenimiento generalmente consiste en la combinacin de un
antimetabolito, un inhibidor de la calcineurina y esteroides. "os regmenes de mantenimiento han
evolucionado en un esfuerzo para disminuir la nefroto$icidad de los inhibidores de la calcineurina y
la to$icidad metablica de los esteroides. 4lgunos regmenes utilizan inhibidores !6B para
disminuir las dosis de inhibidores de calcineurina o para eliminar a estos o a los esteroides. "a
teraputica de combinacin intenta afectar varios pasos de la activacin de clulas !, permitiendo
utilizar dosis bajas de drogas individuales. "os regmenes de mantenimiento especifico varan segn
los centros de trasplante en base a la edad, presensibilizacin, raza y rechazos previos, debido a que
cada uno de estos factores determina el riesgo individual del paciente para el rechazo.
"a teraputica de mantenimiento inicial generalmente consiste en un esteroide, un
inhibidor de la calcineurina %ciclosporina a nivel srico de 5.. a 5+. ngHm" o tacrolimus ). a )+
ngHm"& y micofenolato mofetil en dosis de )=0 gHda. "a teraputica se disminuye gradualmente con
el tiempo, para obtener niveles de ciclosporina de 0.. ngHm" o de tacrolimus de +=). ngHml. "a
prednisona se disminuye de dosis en forma progresiva. "os nuevos regmenes que incluyen
sirolimus o everolimus permitiran disminuir o reemplazar a las drogas anteriores.
"a teraputica de rescate hace referencia al empleo de drogas destinadas a revertir un
episodio de rechazo. "a intensidad y tipo de teraputica depende de la severidad y consecuencias
fisiolgicas del rechazo, si ste es de tipo humoral o mediado por clulas !, as como del protocolo
especfico del centro. El rechazo puede ser tratado con un aumento en la teraputica oral, pulsos
orales o intravenosos de corticoides, un cambio en la teraputica oral, o el empleo de anticuerpos
monoclonales o policlonales.
En la !abla 0, modificada de ?. :alloran, se describen ejemplos de protocolos de
inmunosupresin, corrientes y en e$perimentacin.
!abla 0.= Ejemplos de protocolos de inmunosupresin corrientes y e$perimentales.
Pro4ocoo I"ducci!" Ma"4e"i*ie"4o
preadap4aci!"
Ma"4e"i*ie"4o
po54adap4aci!"
Co*e"4ario
!ratamiento
convencional
4nticuerpos anti=
/<0+, timoglobulina,
o ninguno
;nhibidor de calcineu=
rina, micofenolato
mofetilo y prednisona
;nhibidor de calcineu=
rina y micofenolato
mofetilo' retiro de
prednisona
?osible inmunosupre=
sin e$cesiva durante
la postadaptacin
!ratamiento conven=
cional sin esteroides
4nticuerpos anti=
/<0+
;nhibidor de calcineu=
rina y micofenolato
mofetil' prednisona
solo si es necesaria
;nhibidor de calcineu=
rina y micofenolato
mofetil' prednisona
solo si es necesaria
?osible aunmento en
la incidencia de
rechazo
!ratamiento conven=
cional con anticuerpos
depletores
!imoglobulina ;nhibidor de calcineu=
rina, micofenolato
mofetilo y prednisona
;nhibidor de calcineu=
rina, micofenolato
mofetilo' reduccin de
prednisona
Efecto de deplecin#
aumento de la inci=
dencia de enfermedad
linfoproliferativa'
posible rechazo tardo
Sirolimus con retiro
de ciclosporina
4nticuerpos anti=
/<0+, timoglobulina,
o ninguno
/iclosporina, siroli=
mus y prednisona
Sirolimus' retiro de
prednisona
!o$icidad precoz de la
combinacin
ciclosporina=sirolimus
Evitar inhibidor de
calcineurina con man=
tenimiento con siroli=
mus y micofenolato
mofetilo
4nticuerpos anti=
/<0+, timoglobulina
o ninguno
Sirolimus, micofeno=
lato mofetilo y predni=
sona
Sirolimus y micofeno=
lato mofetilo' retiro de
prednisona
?osible e$cesivo re=
chazo precoz, posible
aumento en rechazo
tardo
Betiro de inhibidor de
calcineurina con
mantenimiento con
micofenolato mofetilo
4nticuerpos anti=
/<0+, timoglobulina,
o ninguno
;nhibidor de calcineu=
rina, micofenolato
mofetilo y prednisona
1icofenolato mofeti=
lo' retiro de predniso=
na
Ko hay estudios en
fase ;;;
;nduccin con
4lemtuzumab
4lemtuzumab Sirolimus, prednisona Sirolimus' retiro de
prednisona
Ko se conoce evo=
lucin a largo tiempo
<eplecin con mni=
mo empleo de drogas
inmunosupresoras
!imoglobulina !acrolimus slo si
hay rechazo
!acrolimus en dosis
mnima si no hay
rechazo
Biesgo de rechazo
tardo si se recupera el
sistema linfoide
1antenimiento con
/!"4=@=;g y
micofenolato mofetilo
4nticuerpos anti=
/<0+
/!"4=@=;g, micofe=
nolato mofetilo y
prednisona
/!"4=@=;g, micofe=
nolato mofetilo y
prednisona
Se debe establecer la
seguridad y eficacia

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