Hepatologia

44 Prtica Hospitalar Ano IX N 51 Mai-Jun/2007

05
INTRODUO
O
s testes laboratoriais
podem ser usados
para:
a. Confirmar a existncia de
agresso ao fgado (testes
hepticos);
b. Avaliar funcionalmente he-
patcitos, a drenagem biliar
e o sistema reticuloendotelial
(testes de funo heptica);
c. Determinar a etiologia da
doena heptica.
Neste arti go comentaremos aspectos
relacionados com a primeira categoria (espe-
cialmente enzimas sricas). Alguns autores s
utilizam o termo leso aps exame histolgico
de fragmento de bipsia heptica. A confir-
mao de agresso heptica baseada em
testes bioqumicos (testes hepticos e no de
funo heptica). Como exemplo, citaremos
a elevao srica de aminotransferases, que
informam sobre agresso ao rgo, mas no
avaliam a sua funo. Entretanto, neste artigo
usaremos os termos agresso (ou dano) e leso
como sinnimos, pois tm sido utilizados pela
maioria dos autores.
(1)
As enzimas podem ser encontradas em
vrios tecidos do organismo, podendo estar
elevadas em diversas doenas. Verifica-se na
prtica diria que no incomum pacientes,
mesmo sem sintomas, apresentarem elevao
srica das enzimas aminotransferases (tran-
saminases), fosfatase alcalina (FA) e gama-
glutamiltransferase (GGT).
Embora essas enzimas no sejam rgano-
especficas (esto presentes em vrios tecidos
do organismo) elevam-se mais freqentemente
em pacientes com doena heptica, podendo
refletir dano ao fgado,
(2)
razo pela qual vrios
autores as denominam enzimas hepticas.
A determinao da atividade srica dessas
enzimas possibilita estabelecer o tipo de leso
heptica, seja hepatocelular ou colesttica, mas
no se presta para o diagnstico diferencial das
hepatites e nem para indicar se a colestase
intra ou extra-heptica.
(3)
Essa determinao en-
zimtica importante para orientar a seqncia
diagnstica, direcionando a escolha de exames
sorolgicos especficos, tcnicas de imagem e
bipsia. Quando o paciente apresenta elevao
das mencionadas enzimas, qual a conduta a ser
seguida? Admitindo-se que os resultados sejam
confiveis (no necessitando, portanto, a repe-
tio dos exames) deve-se inicialmente verificar
se o paciente apresenta doena heptica ou
Enzimas Hepticas: Por Que
So Importantes Para o Estudo
de Doenas do Fgado
Prof. Dr. Moyss Mincis
1
Prof. Dr. Ricardo Mincis
2
1 - Professor Titular da Disciplina de Gastroenterologia da Universidade Federal de So Paulo
Escola Paulista de Medicina. Professor Titular da Disciplina de Gastroenterologia da
Faculdade de Cincias Mdicas de Santos.
2 - Professor Mestre da Disciplina de Gastroenterologia da Faculdade de Cincias Mdicas
de Santos.
Prof. Dr. Moyss Mincis
( esq.) e Prof. Dr. Ricardo
Mincis.
45 Prtica Hospitalar Ano IX N 51 Mai-Jun/2007
no-heptica responsvel pela mencio-
nada elevao enzimtica. Os quadros 1
e 2 listam respectivamente as causas de
elevao srica crnica de transaminases,
FA e GGT.
Nveis de aminotransferases
Ambas as aminotransferases esto
presentes no soro, em nveis baixos. Nas
leses hepatocelulares (como nas hepati-
tes) esto elevadas. A aminotransferase do
aspartato (AST) ou transaminase glutmico
as causas no-hepticas. Para identificar a
causa da elevao das aminotransferases
deve-se recorrer a testes que esto men-
cionados no quadro 3.
A causa da elevao srica das tran-
sami nases vari a consi deravel mente,
dependendo da populao estudada. Em
um nico grupo de 100 consecutivos doa-
dores de sangue com aminotransferase da
alanina elevada, 48% eram relacionados
com o uso de lcool, 22% apresentavam
esteatose, 17% hepatite C, 4% problemas
no-hepticos e em 9% o diagnstico es-
pecfico no foi estabelecido.
(4)
Em estudo
recente de 1.124 pacientes consecutivos
que apresentaram elevao crnica de
aminotransferases, em 81 no foi possvel
identificar a causa e foram submetidos a
bipsia heptica. Dos 81 casos, 41 apre-
sentavam esteatose, 26 esteatoepatite,
quatro fibrose, dois cirrose e oito aspecto
histolgico normal. Os pacientes com
fibrose e cirrose apresentavam tambm es-
teatose. Somente nos casos de esteatose
e esteatoepatite foi possvel diagnstico
especfico.
Quadro 1. Causas de elevao dos nveis
sricos de aminotransferases
Causas hepticas
Hepatite crnica B
Hepatite crnica C
Doena heptica alcolica
Medicamentos, ervas, drogas
Esteatose
Esteatoepatite no-alcolica
Hepatite auto-imune
Doena de Wilson
Decincia de alfa-1-antitripsina
Causas no-hepticas
Doenas inatas do metabolismo muscular
Doenas musculares adquiridas
Exerccios vigorosos
Quadro 2. Causas de elevao srica
da fosfatase alcalina e da gamaglutamil
transferase
Fosfatase Alcalina
Colestase crnica
Doena heptica inltrativa
Primeiro trimestre da gravidez
Aps ingesto de alimentos gordurosos nos
grupos sangneos O ou B
Elevao familial benigna
Crescimento rpido em adolescente
Aumenta gradualmente entre 45 e 60 anos,
principalmente em mulheres.
Gamaglutamil transferase
Doenas hepatobiliares
Doena pancretica
Infarto do miocrdio
Insucincia renal
Doena pulmonar obstrutiva crnica
Diabetes
Alcoolismo
Alguns medicamentos
oxalactica (TGO) encontrada, em ordem
decrescente quanto concentrao, no
fgado, msculo cardaco, msculo esque-
ltico, rins, crebro, pncreas, pulmes,
leuccitos e eritrcitos. Os nveis mais
elevados de aminotransferase da alanina
(ALT) ou transferase glutmico-pirvica
(TGP) so encontrados no fgado, po-
dendo ser considerados marcador es-
pecfico de dano heptico. Vale salientar,
contudo, que h pouca correlao entre a
intensidade de dano heptico e nveis de
transaminases.
(2)
Havendo aumento persistente de tran-
saminase deve-se inicialmente procurar
obter anamnese completa para identificar
as suas principais causas: hepatite crnica
pelo vrus B, hepatite crnica pelo vrus C,
doena heptica alcolica, medicamentos,
ervas e drogas, esteatose, esteatoepatite
no-alcolica, hepatite auto-imune, hemo-
cromatose, doena de Wilson e deficincia
de alfa-1-antitripsina entre as causas hep-
ticas. E molstia clica, doenas inatas do
metabolismo muscular, doenas muscula-
res adquiridas e exerccios vigorosos, entre
Quadro 3. Testes laboratoriais que podem identificar a causa de elevao srica de
aminotransferase em paciente assintomtico
Teste Diagnstico
AgHBs, Anti-HBc e Anti-HBs Presena de AgHBs e Anti-HBc 6 meses indica hepatite
crnica B
Anti-HVC Sugestivo de hepatite crnica pelo vrus C
*Antecedentes de alcoolismo e AST/ALT
2
Sugestivo de hepatite alcolica ou cirrose alcolica
Ferro srico e capacidade total de ligao
de ferro
Sugestivo de hemocromatose
Diminuio de ceruloplasmina (em
paciente com 40 anos)
Sugestivo de molstia de Wilson srica
Eletroforese das protenas sricas
(aumento policlonal de imunoglobinas)
Sugestivo de hepatite auto-imune
Eletroforese das protenas sricas
(diminuio acentuada de -globulina)
Sugestivo de decincia de alfa-1-antitripsina
Testes adicionais
Presena de RNA atravs do PCR Conrma hepatite crnica pelo vrus C
Fenotipagem de -1-antitripsina Presena de fentipo ZZ indica decincia de
alfa-1- antitripsina
Anticorpos antiendomsio e antigliadina Indicativo de molstia celaca
Elevao de creatinaquinase Indica distrbio de msculo estriado
* Qualquer tipo de leso heptica lcool-induzida pode causar elevao de enzimas sricas.
Nota: dados para o diagnstico de doena heptica induzida para medicamentos, ervas e drogas, constam do texto.
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CAUSAS HEPTICAS
Hepatite Crnica B
O teste inicial para o estudo da infec-
o pelo vrus B inclui AgHBs, anti-HBs,
anti-HBc. A presena de anti-HBs e anti-
HBc indica imunidade. AgHBs e Anti-HBc
positivos indicam presena de infeco.
Para determinar se h replicao viral
deve-se incluir a pesquisa de DNA do vrus
da hepatite B.
Hepatite Crnica C
A prevalncia dessa hepatite muito
elevada nos EUA
(5)
e tambm no Brasil, a
se julgar por estudo realizado no municpio
de So Paulo.
(6)
O teste inicial para determinar a pre-
sena de infeco pelo vrus C o anti-
HVC (anticorpo contra o vrus da hepatite
C), cuja sensibilidade 92% a 97%.
(7)
A
confirmao do diagnstico feita pela
presena de RNA atravs de PCR.
Doena Heptica Alcolica
A hiptese de doena heptica alco-
lica deve ser baseada em um conjunto de
dados: anamnese, exame fsico, exames
laboratoriais, mtodos diagnsticos por
imagem, estudo histolgico e melhora
acentuada aps absteno etlica.
(8)
A re-
lao TGO/TGO 2 sugestiva de doena
heptica alcolica, especialmente hepatite
alcolica e cirrose alcolica. Em estudo,
confirmado por dados histolgicos, cerca
de 90% dos casos com TGO/TGO > 2
apresentavam hepatopatia alcolica.
(9)
A
positividade para o mencionado diagnsti-
co aumentaria para 96%, aproximadamen-
te, quando a relao TGO/TGP for > 3.
Medicamentos, Ervas e Drogas
O estudo diagnstico da doena hep-
tica induzida por drogas (DHID) deve, em
geral, se basear na anamnese, exame fsico,
exames laboratoriais, mtodos diagnsticos
por imagem e estudo histolgico (se poss-
vel) e, em alguns casos, na resposta (melho-
ra) aps a suspenso da droga. O conjunto
dos dados obtidos possibilita, geralmente,
afirmar que so muito sugestivos de DHID
e informa a respeito do tipo de leso he-
ptica e de sua intensidade.
(10,11)
Embora
qualquer medicamento possa, em princpio,
causar dano heptico, alguns (exemplos:
digoxina, teofilina) geralmente no causam
DHID, enquanto outros (antiinflamatrios
no-esterides, antibiticos, drogas antiepi-
lpticas) so comumente desencadeadores
de DHID. Devemos tambm lembrar que
ervas, alguns produtos homeopticos e
drogas ilcitas (exemplo: cocana) podem
tambm elevar as aminotransferases (e
outras enzimas) no soro.
Esteatose
A esteatose caracteriza-se fundamen-
talmente por deposio excessiva de gor-
duras na clula heptica. H vrias causas:
corticosteride, agentes txicos (fsforo,
ter, clorofrmio, tetracloreto de carbono,
entre outros), algumas anastomoses intes-
tinais para o tratamento da obesidade, entre
outras condies patolgicas. Entretanto,
uma das causas mais freqentes a es-
teatose lcool-induzida. Essa a primeira
e a mais freqente das leses hepticas
induzidas pelo etanol, podendo ser a nica
ou estar associada com outra(s) leso(es)
(hepatite alcolica, cirrose). A esteatose
pode ser identificada pela ultra-sonografia
ou tomografia computadorizada (alm,
naturalmente, de estudo histolgico). Os
nveis de aminotransferases no aumentam,
em geral, mais de quatro vezes o valor
normal. A relao AST/ALT pode ser 2
(embora esse ndice seja menos freqen-
temente encontrado do que na hepatite
alcolica e cirrose alcolica). Afirmava-se,
at recentemente, que a esteatose alcolica
no evolui para a cirrose. Estudos recentes
possibilitaram demonstrar que, embora no
comumente, a esteatose alcolica pode
evoluir para a fibrose e cirrose.
Esteatoepatite
A esteatoepatite caracteriza-se pela
presena de esteatose macrovesicular
e processo inflamatrio no parnquima
heptico, podendo haver ou no, associa-
damente, corpsculos de Mallory, fibrose
ou cirrose.
Vrias so as condies associadas
com a esteatoepatite: obesidade, diabetes
mellitus, hiperlipemia, glicocorticides,
estrgenos, amiodarona, perexilina, entre
outras. O diagnstico baseia-se em dados
histolgicos. Os nveis de aminotransfera-
ses no se elevam mais de quatro vezes
os valores normais. O ndice de AST/ALT
em geral < 1. Essa leso heptica pode
evoluir para a cirrose.
Hepatite Auto-Imune
Essa doena heptica compromete
cerca de 100.000 a 200.000 indivduos
nos EUA, sendo responsvel por 2,6% dos
transplantes no European Liver Transplant
Registry e 5,9% no National Institute of
Diabetes and Digestive and Kidney Disease
(NIDDKD) Liver Transplantation Database.
Ocorre preferentemente em pacientes do
sexo feminino, com relao aproximada
de oito mulheres para um homem, sendo
a maior incidncia nas faixas etrias de trs
a 25 e de 40-70 anos de idade, podendo
surgir tambm aps transplante heptico.
(12)

O diagnstico se fundamenta na presena
de nveis elevados de transaminases, au-
sncia de outras causas de hepatite cr-
nica e aspectos sorolgicos e patolgicos
sugestivos da doena.
(13,15)
Cerca de 80%
dos pacientes apresentam hipergama-
globulinemia. Nveis de imunoglobulinas
policlonais mais de duas vezes o valor
normal so muito sugestivos de presena
dessa hepatopatia. Outros testes utilizados
so: anticorpos antinucleares, anticorpos
antimsculo liso e anticorpos contra frao
microssomal fgado/rins. A bipsia heptica
essencial para o diagnstico.
Hemocromatose
Deve-se formular a hiptese diagnstica
de hemocromatose hereditria ou gentica
em todos os casos de indivduos assinto-
mticos que tenham parentes diretos de
pessoas comprovadamente portadoras
dessa sndrome ou que, por um motivo
qualquer, evidenciam um marcador indireto
anormal, sugestivo de sobrecarga de ferro.
Os primeiros exames a serem realizados
so a dosagem de ferro e da ferritina sricos
e a determinao da saturao da transferri-
Hepatologia
47 Prtica Hospitalar Ano IX N 51 Mai-Jun/2007
na. Em geral, o ferro srico est aumentado,
comumente entre 180-300 mcg por cento
(valores normais de referncia 50-150 mcg).
ndice de saturao de mais 45% suges-
tivo de hemocromatose. Esses exames,
entretanto, podem apresentar resultados
falsos-positivos e falsos-negativos. Con-
tudo, se houver suspeita deve-se realizar
bipsia heptica. H atualmente tambm
outros exames disponveis.
(16)
Molstia de Wilson
Essa uma doena gentica que se
caracteriza por diminuio da excreo
biliar de cobre, que se acumula em diversos
tecidos, especialmente no fgado, crebro,
crneas e rins. A hiptese diagnstica de-
ve ser formulada diante de todo paciente
jovem, portador de hepatopatia de causa
desconhecida, especialmente quando h
histria familiar de molstia de Wilson ou de
outros casos de hepatopatias ou problemas
neurolgicos de natureza no elucidada.
(17)

O primeiro exame a ser realizado a dosa-
gem de ceruloplasmina srica. Em 85% dos
casos os nveis desta esto diminudos. Os
pacientes devem ser submetidos a exame
oftalmolgico para verificar se h o anel de
Kayser-Fleischer. Se a ceruloplasmina for
normal e o sinal de Kayser-Fleischer ausente
deve-se solicitar a dosagem de cobre na
urina de 24 horas. Excreo diria superior
a 100 g de cobre sugestiva de molstia
de Wilson. A confirmao diagnstica feita
atravs da bipsia heptica para medida
do cobre. Na molstia de Wilson, os nveis
desse metal so superiores a 250 g por
grama, peso seco.
Deficincia de Alfa-1-Antitripsina
A deficincia dessa glicoprotena
causa i ncomum de doena hepti ca
crnica em adultos. O estudo diagnstico
deve incluir a determinao srica de
alfa-1-antitripsina e a determinao de
seu fentipo.
Vale salientar que, em geral, nas leses
agudas, hepatites virais, medicamentosas,
isquemia aguda-choque auto-imune e ic-
tercias por obstruo parcial passagem
de clculo AST/ALT > 5-10 x LSN.
CAUSAS NO-HEPTICAS
Em estudo recente, verificou-se que
a molstia celaca pode causar aumento
das transaminases sricas. Com base nos
resultados dessa pesquisa, recomenda-
se realizar testes para o diagnstico de
molsti a celaca assintomtica se as
causas mais comuns de elevao de
aminotransferases foram excludas.
(19)
As
transaminases (especialmente a TGO)
podem estar elevadas em outros rgos
ou tecidos, especialmente em condies
patolgicas relacionadas com o msculo
estriado (particularmente em doenas
inatas de metabolismo muscular). Doenas
musculares adquiridas, tais como polimio-
site e decorrentes de exerccios vigorosos,
tambm podem causar aumento srico
das transaminases. Havendo condies
patolgicas relacionadas com o msculo
estriado, esto tambm elevadas no soro
a creatina quinase e a aldolase.
Essas consideraes evidenciaram
que muitas so as causas de elevao
srica das aminotransferases. Contudo, h
aspectos ainda no elucidados. Para ilus-
trar, citaremos trabalho recente em que os
autores verificaram aumento persistente de
transaminase (e tambm da gamaglutamil
transferase) em indivduos medicados com
placebo.
(20)
As razes para essas anorma-
lidades incluem possveis modificaes na
dieta ou reduo de atividade fsica em
alguns indivduos; mas em outros no se
conhece a causa de elevao srica de
enzimas hepticas. Nos casos de eleva-
o persistente das transaminases (duas
ou mais vezes o valor normal) em que a
causa no foi determinada, est indicada
a realizao da bipsia heptica.
CAUSAS DE ELEVAO SRICA DE
FOSFATASE ALCALINA
O aumento srico dos nveis de fosfa-
tase alcalina se relaciona predominante-
mente com distrbios do fgado e sseo.
Para se diferenciar elevao srica de
origem heptica da de origem ssea,
recomenda-se determinar tambm os n-
veis das enzimas gamaglutamil transferase
ou 5-nucleotidase, enzimas que esto,
em geral, elevadas paralelamente com a
elevao da fosfatase alcalina nas doenas
hepticas (e no nas de origem ssea). A
mencionada diferenciao tambm pode
ser feita determinando-se as isoenzimas
da fosfatase al cal i na. Se a el evao
persistente dessa enzima for sugestiva
de origem heptica, a investigao deve
ser feita para verificar se h colestase ou
doena heptica infiltrativa. As doenas
colestticas incluem: obstruo parcial
dos dutos biliares, cirrose biliar primria,
colangite esclerosante primria e colestase
por drogas (exemplo: esterides anaboli-
zantes). A propsito do estudo diagnstico
de drogas, vale lembrar que adotam-se
parmetros bioqumicos (determinao da
fosfatase alcalina e das aminotransferases)
para diferenciar leso hepatocelular, de
colestase e de leso mista (tabela 1).
Os processos infiltrativos incluem:
sarcoidose, outros tipos de doenas
granulomatosas e metstases de cncer
no fgado. Os testes iniciais (quando h
colestase) compreendem ultra-sonografia
do abdome e testes sorolgicos (anticor-
pos antimitocondriais). A presena destes
muito sugestiva de cirrose biliar primria.
Tabela 1. Parmetros bioqumicos
Valores
Atividade srica Leso hepatocelular Colestase mista Leso
ALT 2 x Normal - 2 x normal
FA - 2 x Normal 2 x normal
ndice I 5 I 2 2< I < 5
ALT = alanina aminotransferase; FA = fosfatase alcalina. ndice nmero de vezes que ALT est acima dos valores normais
dividido pelo nmero de vezes que a FA est acima dos valores normais.
Hepatologia
48 Prtica Hospitalar Ano IX N 51 Mai-Jun/2007
A confirmao deste diagnstico se faz
atravs de exame histopatolgico de frag-
mento de fgado obtido atravs da bipsia
heptica. A presena de dilatao biliar
(ao ultra-som) sugestiva de obstruo.
Quando h dilatao biliar ou presena de
coledocolitase est, em princpio, indicada
a colangiopancreatografia endoscpica
retrgrada (CPER), que pode possibilitar a
identificao da causa da obstruo e tam-
bm til para remover clculos e outros pro-
cedimentos. Quando no houver anticorpos
antimitocondriais e nem anormalidades ao
ultra-som e a fosfatase alcalina permanecer
elevada mais de 50% acima dos nveis da
normalidade, esto indicadas a bipsia he-
ptica, a ressonncia magntica ou CPER.
Se o aumento da enzima for menor que o
mencionado, as outras enzimas estiverem
normais e o paciente no apresentar sinto-
mas, estaria indicada apenas a observao
do doente.
(21)
No primeiro trimestre da
gravidez pode haver aumento da fosfatase
alcalina, por causa da passagem desta da
placenta para o sangue. Indivduos dos gru-
pos sangneos O ou B podem apresentar
aumento dos nveis dessa enzima, aps
ingesto de alimentos gordurosos, devido
a um influxo da fosfatase do intestino. H
tambm na literatura relatos de aumento
srico familiar benigno, da fosfatase por
causa do aumento dos seus nveis no
intestino; aumento dessa enzima pode
tambm estar relacionado com a idade.
O crescimento rpido em adolescentes
pode ocasionar nveis sricos de fosfatase
alcalina duas vezes maiores do que os do
adulto sadio e conseqente a passagem da
fosfatase alcalina do osso para o sangue. O
aumento dessa enzima tambm ocorre (em
indivduos sadios) gradualmente entre 45 e
60 anos, principalmente em mulheres.
A elevao srica (duas ou mais vezes
o limite superior da normalidade) das AST,
ALT, GGT e FA indicativa de dano heptico
e no de alterao funcional do fgado.
CAUSAS DE ELEVAO SRICA DE
GAMAGLUTAMIL TRANSFERASE
Essa enzima pode estar aumentada
no soro em vrias condies patolgicas:
infarto do miocrdio, doena pancreti-
ca, diabetes, insuficincia renal, doena
pulmonar obstrutiva crnica, doena
heptica induzida por drogas (exemplos:
fenantona, barbitricos) e alcoolismo. A
GGT encontrada nos hepatcitos e nas
clulas do epitlio biliar. Apresenta grande
sensibilidade para indicar a presena ou
ausncia de doena hepatobiliar, mas sua
especificidade baixa. Essa enzima til
como indicador de doena heptica: es-
pecialmente na de etiologia alcolica, nas
leses expansivas intraparenquimatosas e
na obstruo biliar.
(22)
A determinao da
GGT e FA possibilita algumas informaes:
enquanto esta est elevada em doenas
sseas, na gravidez ou fase de cresci-
mento, a GGT no se altera nas mesmas;
na hepatite alcolica e cirrose alcolica, a
GGT se eleva muito mais que a fosfatase
alcalina. Alguns autores consideram que
a GGT mais sensvel que a fosfatase
alcalina para detectar doena heptica.
(23)
Alguns autores preconizam determinar
essa enzima em indivduos que estejam in-
gerindo lcool e no relatam essa ingesto.
Contudo, sua sensibilidade varia, segundo
diversos trabalhos, entre 52% e 94%, e sua
especificidade baixa.
H tambm outras enzimas que se
elevam no soro quando h dano hep-
tico, mas so menos sensveis (como a
desidrogenase ltica) ou mesmo muito
sensveis quando ocorre dano hepato-
celular agudo (como a d-isoenzima da
glutationa-S-transferase), mas no so
utilizadas rotineiramente. t
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R. Baronesa de Itu, 821 - apto. 142
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