Sorafenibe para o cncer de fgado: evidncias sobre sua eficcia e segurana.
Mariana Michel Barbosa
1, Marina Amaral de vila Machado 2 , Francisco de Assis Acurcio 3 , Augusto Guerra Jnior 3 .
1 Centro de Pesquisa Ren Rachou Fiocruz. 2 Faculdade de Medicina Universidade Federal de Minas Gerais. 3 Faculdade de Farmcia Universidade Federal de Minas Gerais.
Justificativa: Existem quatro tipos de cncer primrio do fgado: carcinoma hepatocelular, colangiocarcinoma, angiossarcoma e, na criana, o hepatoblastoma. O tratamento do carcinoma hepatocelular (CHC) inclui cirurgias, como a resseco e o transplante, ablao percutnea por radiofrequncia ou alcoolizao e a quimioterapia, sistmica ou regional. A seleo da modalidade de tratamento depende da classificao do tumor, da funo heptica e da condio geral do paciente. O sorafenibe um antineoplsico indicado para o tratamento de carcinoma heptico no ressecvel (que no pode ser tratado com cirurgia). Seu mecanismo de ao pelo bloqueio de cinases intracelulares e de superfcie da clula, inibindo o crescimento das clulas cancergenas. O sorafenibe possui registro na Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria na forma de comprimido revestido de 200 mg. A dose recomendada para o tratamento de carcinoma heptico no ressecvel em adultos 400 mg duas vezes ao dia, via oral, uma hora antes ou duas horas aps as refeies. Pesquisa realizada no Banco de Preos em Sade do Ministrio da Sade mostrou que o preo mdio praticado pelo setor pblico nos anos de 2011 e 2012 foi de R$66,56 por comprimido de 200 mg. Considerando a posologia recomendada, o custo mdio mensal do tratamento estimado em R$ 7.987,20.
Metodologia Para encontrar a melhor evidncia atualmente disponvel sobre a eficcia e a segurana do sorafenibe para o tratamento de neoplasia maligna do fgado, foi realizada uma busca em junho de 2012 nas bases de dados The Cochrane Library (via Bireme), Medline (via Pubmed), Lilacs, Centre for Reviews and Dissemination (CRD) e Tripdatabase. As estratgias de busca esto descritas no Quadro 1. Foi realizada tambm busca manual nas referncias dos estudos encontrados. As Avaliaes de Tecnologias de Sade (ATS) foram buscadas em sites da Rede Brasileira de Avaliao de Tecnologias e Sade (REBRATS) e de agncias internacionais como Agencias y Unidades de Evaluacin de Tecnologas Sanitarias (AUnETS/Espanha), Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH/Canad), National Institute for Clinical Excellence and Health (NICE/Reino Unido), Health Technology Assessment Programme (NIHR/ Reino Unido) e Pharmaceutical Benefits Advisory Committee (PBAC/Austrlia).
Quadro 1: Pesquisa em bases de dados eletrnicas realizada em 14/06/12. Bases Estratgia de Busca The Cochrane Library (via Bireme) sorafenib Medline (via Pubmed) (((((((Liver Neoplasms) OR Carcinoma, Hepatocellular) OR Adenoma, Liver Cell) OR Liver Neoplasms, Experimental)) OR (((("Liver Neoplasms"[Mesh]) OR "Carcinoma, Hepatocellular"[Mesh]) OR "Adenoma, Liver Cell"[Mesh]) OR "Liver Neoplasms, Experimental"[Mesh]))) AND (((((("sorafenib"[Supplementary Concept])) OR "Antineoplastic Agents"[Pharmacological Action]) OR "Protein Kinase Inhibitors"[Pharmacological Action])) OR (sorafenib)) AND ((systematic[sb] OR Meta-Analysis[ptyp])) Lilacs (sorafenib) or "SORAFENIBE" [Palavras] and Liver neoplasms [Palavras] or carcinoma, Hepatocelullar [Palavras] and meta-analysis [Palavras] Centre for Reviews and Dissemination (CRD) ((Carcinoma, Hepatocellular) OR (Liver Neoplasms):TI)AND (Sorafenib) Tripdatabase ((Carcinoma, Hepatocellular) OR (Liver Neoplasms)) AND (Sorafenib)
Foram selecionadas revises sistemticas (RS) com ou sem metanlises que avaliassem o tratamento de indivduos com neoplasia maligna do fgado com o sorafenibe comparado ao placebo ou a terapias alternativas. No houve restrio de ano de publicao e de idade dos pacientes e foram considerados estudos nos idiomas ingls, espanhol e portugus. Mas devido ao nmero restrito de RS que incluram apenas ensaios clnicos controlados, foram consideradas RS de ensaios clnicos controlados e RS de ensaios clnicos controlados e sem grupo comparador. Na apresentao dos resultados, o delineamento dos estudos foi ressaltado a fim de diferenciar os dados provenientes de ensaios controlados e de outros sem grupo comparador. Os estudos includos deveriam apresentar desfechos de eficcia, como sobrevida e taxa de resposta, e/ou de segurana, como fadiga, diarreia, sndrome da mo-p. Porm foram excludos ensaios clnicos, estudos de coorte, estudos caso-controle, estudos econmicos, relatos de caso e revises no sistemticas, alm de revises sistemticas consideradas de baixa qualidade. Para a avaliao da qualidade da evidncia apresentada utilizou-se o sistema GRADE proposto pelo grupo Grades of Recommendation, Assessment, Development and Evaluation (GRADE). Como essa primeira busca encontrou apenas estudos relacionados CHC, foi realizada uma segunda busca de ensaios clnicos em 13/07/2012 na base de dados Medline (via Pubmed), na tentativa de encontrar mais evidncias disponveis sobre a eficcia e a segurana do sorafenibe para o tratamento de outras neoplasias maligna do fgado. A estratgia de busca est descrita no Quadro 2. Foi realizada tambm busca manual nas referncias dos estudos encontrados. Alm disso, para verificar a existncia de estudo em andamento sobre o sorafenibe para os trs tipos de cncer (colangiocarcinoma, angiossarcoma e hepatoblastoma) foi realizada uma busca nos registros de ensaios clnicos no site ClinicalTrials.gov do Sistema Nacional de Sade dos Estados Unidos da Amrica. Quadro 2: Pesquisa em bases de dados eletrnicas realizada em 13/07/12. Bases Estratgia de Busca Medline (via Pubmed) ((((((hepatoblastoma) AND ("Hepatoblastoma"[Mesh] OR "Hep G2 Cells"[Mesh]))) OR ((angiosarcoma) OR ("Hemangiosarcoma"[Mesh] OR "Stewart Treves syndrome"[Supplementary Concept]))) OR ((("Cholangiocarcinoma"[Mesh] OR "Intrahepatic cholangiocarcinoma"[Supplementary Concept])) OR Cholangiocarcinoma))) AND (((((("sorafenib"[Supplementary Concept])) OR "Antineoplastic Agents"[Pharmacological Action]) OR "Protein Kinase Inhibitors"[Pharmacological Action])) OR (sorafenib))
Resultados Na primeira busca foram encontradas 260 publicaes, dessas 15 eram duplicatas, e 234 foram excludas por no cumprirem os critrios de incluso. Assim foram includos 11 estudos, sendo 7 revises sistemticas e 4 avaliaes de tecnologias sanitrias. Os resultados das revises sistemticas includas esto descritas abaixo e sumarizadas na Tabela 1. Xie et al. (2012) realizaram uma reviso sistemtica de 21 ensaios clnicos. Sete estudos consideraram o sorafenibe isolado, sendo dois controlados e 14 estudos avaliaram o uso combinado do sorafenibe com outras terapias (sorafenibe + doxorubicina versus doxorubicina + placebo), sendo apenas um controlado. Nos estudos que avaliaram o sorafenibe no associado, a sobrevida variou de 5 a 15,6 meses, o tempo de progresso do tumor de 3 a 5,5 meses, a taxa de controle da doena de 26 a 82%, sndrome p-mo de 3 a 27%, diarria de 0 a 82% e fadiga de 0 a 91% para os pacientes que usaram o sorafenibe. Dos estudos que avaliaram o uso combinado do sorafenibe a sobrevida variou de 7,4 a 13,7 meses, o tempo de progresso do tumor de 3,7 a 7,6 meses, a taxa de controle da doena de 48 a 100%, sndrome p-mo de 0 a 73%, diarria de 0 a 69% e fadiga de 2 a 36% para os pacientes que receberam o sorafenibe. Conclui-se que o tratamento com sorafenibe resulta em significativa, mas clinicamente moderada, melhoria na sobrevida, tempo para progresso do tumor e taxa de controle da doena para pacientes do sexo masculino, idade inferior a 70 anos, com carcinoma hepatocelular avanado e ndice de Child-Pugh A com cirrose. Os autores ressaltam que h poucos dados de eficcia e segurana em pacientes do sexo feminino, com mais de 70 anos e com cirrose avanada. Zhang et al. (2010) conduziram uma reviso sistemtica com metanlise de trs ensaios clnicos controlados e randomizados, os mesmos estudos includos na reviso de Xie et al. (2012). Quando os dados dos trs estudos foram combinados, observaram que os grupos que usaram sorafenibe isolado ou sorafenibe em combinao com doxorubicina apresentaram maior sobrevida (37,3% de melhora) e maior tempo para progresso do tumor (79,0% de melhora). Entretanto, a diferena da taxa de resposta entre os grupos no foi estatisticamente significante. O risco de morrer e do tumor progredir foi, respectivamente, 1,28 e 1,72 vezes maior no grupo controle comparado com o grupo que usou sorafenibe (p<0,05). A chance de ocorrer sndrome mo-p foi 13,43 vezes maior no grupo que recebeu sorafenibe comparado ao grupo controle (p<0,05). No houve diferena estatisticamente significante em relao a outros eventos txicos como diarria, fadiga e hipertenso. No foi verificada heterogeneidade significativa entre os estudos na realizao da metanlise, isso mostra que os resultados so consistentes. Choueiri et al. (2010) conduziram uma reviso sistemtica com metanlise de cinco estudos para avaliar eventos tromboemblicos arteriais, incluindo trombose arterial, infarto cerebral, isquemia cerebral, acidente vascular cerebral, infarto do miocrdio e isquemia miocrdica. A seleo de estudos no se restringiu a pacientes com CHC e sim pelo uso de sorafenibe, dessa forma apenas um estudo com pacientes com cncer de fgado. Apenas trs ensaios eram controlados e randomizados e os resultados desses estudos combinados na metanlise indicam que os pacientes que receberam sorafenibe apresentam risco aumentado de 3,10 para a ocorrncia de eventos tromboemblicos arteriais comparados aos pacientes que usaram placebo (p<0,05). Os autores descreveram que a incidncia de eventos tromboemblicos arteriais nos cinco estudos includos foi de 1,7% (IC 95% 1,1 a 2,4%). No foi verificada diferena estatisticamente significante na incidncia quando se considera o tipo de estudo (ECR ou estudo sem grupo comparador, p=0,23) ou tipo de cncer (cncer renal e outros tipos, p=0,35). importante ressaltar que os ensaios clnicos geralmente excluem pacientes com alto risco para eventos tromboemblicos e que, portanto, a incidncia dessas reaes adversas pode ser maior em populao idosa e com comorbidades vasculares. Chu et al. (2008) conduziram uma reviso sistemtica com metanlise de 11 ensaios clnicos para avaliar reaes da pele nas mos e nos ps, sendo apenas 3 randomizados e controlados. A seleo de estudos no se restringiu a pacientes com CHC e sim pelo uso de sorafenibe, assim apenas dois estudos com pacientes com cncer de fgado foram includos, sendo um deles sem comparador. Os resultados combinados na metanlise dos trs ensaios controlados e randomizados mostram que o risco de pacientes que usaram sorafenibe apresentar esse evento adverso foi 6,6 vezes maior em relao queles que receberam placebo ou interferon (p<0,05). Esse valor menor do que o encontrado na reviso de Zhang et al. (2010), possivelmente por a medida de risco relativo (RR) ser mais robusta que a de odds ratio (OR). Os autores citam que h heterogeneidade entre os ECR includos na metanlise, mas no descreve sua magnitude. Considerando todos os estudos, os autores relataram que a incidncia de reaes da pele nas mos e nos ps foi de 33,8% (IC 95% 24,5; 44,7%) e de nvel III (mais grave e geralmente necessita de reduo de dose o que leva a diminuio da eficcia) foi de 8,9% (IC 95% 7,3; 10,7%) em pacientes que receberam sorafenibe. A incidncia de reaes da pele nas mos e nos ps foi maior nos pacientes com cncer renal quando comparado aos outros tipos de cncer (42,0% versus 27,6%, p<0,05). Devido alta incidncia desse efeito adverso, importante a deteco precoce e o tratamento, para que os pacientes possam continuar a terapia antineoplsica. Wu et al. (2008) conduziram uma reviso sistemtica com metanlise de nove estudos que avaliaram o sorafenibe, sendo apenas quatro com grupo comparador. A seleo de estudos foi direcionada pelo uso de sorafenibe em pacientes com cncer e nenhum estudo avalia pacientes com tumor heptico. Na anlise dos dois ECR verificou-se que a hipertenso em todos os graus teve uma incidncia de 23,4% (95% IC 16,0-32,9) para os pacientes que receberam sorafenibe, de 1,8% para os que receberam placebo e de 6,7% para os que receberam interferon. O risco de hipertenso mostrou-se mais de seis vezes maior nos pacientes que receberam sorafenibe do que nos pacientes do grupo controle (p <0,0001). Na anlise dos nove ensaios, verificou-se que a incidncia da hipertenso de grau 3 e 4 variou de 2,1% a 30,7% para os pacientes que receberam sorafenibe. Zhang et al. (2011) analisaram em sua reviso sistemtica com metanlise 24 estudos, sendo sete com grupo comparador. Na anlise dos quatro ECR notou-se que o risco de erupo/descamao de todos os graus e de alto grau foi mais de duas vezes e mais de cinco vezes, respectivamente, maior no grupo que recebeu sorafenibe do que no grupo que recebeu controle (p<0,05). Reaes da pele nas mos e nos ps em todos os graus teve um risco de mais de sete vezes maior de ocorrer nos pacientes que receberam sorafenibe do que nos pacientes que receberam controle (p<0,05). O risco de alopecia foi mais de sete vezes maior no grupo sorafenibe comparado ao grupo placebo (p<0,05). O risco de sofrer de prurido e xerose no apresentaram diferenas estatisticamente significantes entre os grupos sorafenibe e placebo (p>0,05). Na anlise dos vinte e quatro ensaios clnicos verificaram-se as seguintes incidncias para todos os pacientes que receberam sorafenibe: erupo/descamao de todos os graus de 35,4% (95% IC 0,29-0,43), erupo/descamao de alto grau de 5,0% (95% IC 0,04-0,07), reaes da pele nas mos e nos ps em todos os graus de 39,0% (95% IC 0,32-0,47), reaes da pele nas mos e nos ps de alto grau de 9,0% (95% IC 0,08-0,10), alopecia de todos os graus de 25,5% (95% IC 0,18-0,35), prurido de todos os graus de 14,0% (95% CI 0,100,20), xeroses de todos os graus de 14,1% (95% CI 0,100,20) (ZHANG et al., 2011). Je et al. (2009) realizaram uma reviso sistemtica com metanlise de 23 estudos, sendo apenas 12 sobre o sorafenibe e apenas trs com grupo comparador. Nessa reviso os autores compararam inibidores de tirosina quinase (sorafenibe e sunitinibe) com placebo e os dados apenas sobre o sorafenibe podem ser desagregados apenas os desfechos de incidncia, que incluem dados de ensaios controlados e sem grupo comparador. A incidncia de eventos hemorrgicos de qualquer grau e de alto grau foram, respectivamente, 13,5% (95% CI 8,820,3) e 2,2% (95% CI 1,33,6) para os pacientes que receberam sorafenibe.
Tabela 1: Apresentao dos resultados das revises sistemticas includas no PTC Estudo Tipo de estudo Resultados Xie et al., 2012 Reviso sistemtica de 21 ensaios clnicos Sorafenibe versus placebo (2 ECR)
Tempo para progresso do tumor HR: 0,58 (IC95% 0,45; 0,74; p<0,001) HR: 0,57 (IC95% 0,42; 0,79; p=0,0005) Sorafenibe + doxorubicina versus doxorubicina + placebo (1 ECR)
Sobrevida HR: 0,49 (IC95% 0,3; 0,8, p=0,006)
Tempo para progresso do tumor HR: 0,50 (IC95% 0,3; 0,9, p=0,020) Zhang et al., 2010 Reviso sistemtica com metanlise de 3 ECR
Sobrevida HR: 0,66 (IC 95% 0,55; 0,78, p<0,001)
Tempo para progresso do tumor HR: 0,58 (IC95% 0,49; 0,69, p<0,001)
Sndrome mo-p OR: 13,43 (IC 95% 3,53; 71,47, p=0,002) Choueiri et al., 2010 Reviso sistemtica com metanlise de 2 ECR e 3 ensaios clnicos sem grupo comparador
Chu et al., 2008 Reviso sistemtica com metanlise de 5 ECR e 6 ensaios clnicos sem grupo comparador
Sorafenibe versus controle (3 ECR)
Reaes da pele nas mos e nos ps RR: 6,6 (IC 95% 3,7; 11,7, p<0,001) Wu et al., 2008 Reviso sistemtica com metanlise de 4 ensaios com grupo comparador e 5 ensaios clnicos. Sorafenibe versus controle
Hipertenso todos os graus (2 ECR)
RR =6,11 (95% IC 2,44- 15,32; p<0,0001) Zhang et al., 2011 Reviso sistemtica com metanlise de 7 ensaios com grupo comparador e 17 ensaios clnicos sem grupo comparador
Sorafenibe versus controle (4 ECR)
Erupo/escamao: Todos os graus: RR=2,73 (IC 95% 1,66-4,49)
Alto grau: RR=5,68 (IC 95% 1,49- 21,65)
Reaes da pele nas mos e nos ps em todos os graus: RR=7,50 (IC 95% 3,90- 14,40)
Sorafenibe versus placebo (3 ECR)
Alopecia de todos os graus: RR=7,55 (IC95% 5,26- 10,84)
Prurido de todos os graus: RR=1.80 (IC95% 0,774,22) NS
Xeroses de todos os graus: RR=2.18 (IC95% 0,885,40) NS Je et al., 2009 Reviso sistemtica com metanlise de 9 ensaios clnicos sem comparador e 3 ensaios com comparador
Sorafenibe versus placebo Hemorragias de todos os graus: I= 13,5% (IC95% 8,820,3)
Hemorragias de alto grau: I= 2,2% (IC95% 1,33,6) ECR: ensaio controlado e randomizado OR: odds ratio HR: hazard ratio RR: risco relativo CR: cncer renal I: incidncia NS: no significante Todas as revises sistemticas includas apresentaram pergunta estruturada, busca adequada em bases de dados e busca de estudos no publicados, metodologia reprodutvel, anlise de evidncia direta, consistncia dos resultados dentre os estudos, preciso dos resultados e descrio de desfechos relevantes, como sobrevida e eventos adversos. Assim a fora de recomendao foi de intensidade fraca a favor da interveno para todas as revises, devido falta de evidncias de eficcia. Dois estudos apresentaram alta qualidade de evidncia e os outros cinco apresentaram moderada qualidade de evidncia. Na busca complementar foram encontrados 174 publicaes, sendo que 172 foram excludas segundo o critrio de incluso. Dois estudos foram includos, um de pacientes com angiossarcoma e o outro com pacientes com colangiocarcinoma. Ambos mostraram benefcios em relao sobrevida e taxa de resposta da doena, porm como no h grupo comparador, os efeitos observados podem ser devido ao acaso e, assim, no se pode concluir que o sorafenibe foi eficaz. A interpretao dos efeitos adversos segue a mesma lgica, pois sem grupo controle h influncia do acaso ou das caractersticas individuais do paciente. As incidncias dos eventos adversos foram semelhantes s incidncias relatadas nos estudos includos nas revises sistemticas avaliadas anteriormente. Esses so estudos preliminares (Fase II), em pequeno nmero de pacientes e sem grupo comparador, portanto a evidncia desses dois estudos limitada. Depois dessa etapa, so realizados os estudos de Fase III em que mais pacientes so estudados e h um grupo controle, usando placebo ou terapia convencional. De acordo com a busca no site de registro de estudos, ainda no h estudos Fase III em andamento para avaliar o sorafenibe no tratamento de colangiocarcinoma, angiossarcoma e hepatoblastoma. Para o hepatoblastoma tambm no h estudos Fase II em andamento.
Concluses Os estudos demonstram que o sorafenibe eficaz em comparao com o grupo controle para os desfechos de sobrevida e tempo de progresso da doena. A sobrevida mdia do CHC no estgio mais avanado no grupo que usou placebo foi de 4,2 a 7,9 meses e no grupo doxorubicina foi de 6,5 meses. Em contrapartida, a sobrevida mdia dos pacientes que receberam sorafenibe foi de 6,5 a 10,7 meses e com o uso associado com a doxorubicina, de 13,8 meses. A diferena da taxa de resposta (progresso do tumor por imagem radiolgica) entre os grupos que receberam sorafenibe e controle no foi estatisticamente significante. O aumento de sobrevida ocasionado pelo uso do sorafenibe estatisticamente significante, porm a diferena frente ao grupo controle modesta e baseada em evidncias insuficientes, por conseguinte com pequeno valor clnico. Alm disso, o tratamento com sorafenibe apresenta alto custo e, portanto a utilizao desse medicamento para garantir ao paciente um aumento de poucos meses na sobrevida pode ser cotejada frente a demandas e prioridades em sade existentes, num contexto de recursos limitados. Foram observados reaes adversas importantes, como eventos tromboemblicos, hipertenso arterial, toxicidade dermatolgica e eventos hemorrgicos, que em casos graves, podem levar a diminuio de dose e consequente diminuio de eficcia, podendo ser um impeditivo ao tratamento. Importante ressaltar que os ensaios clnicos geralmente excluem pacientes com alto risco para eventos tromboemblicos e que, portanto, a incidncia dessas reaes pode ser maior em populao idosa e com comorbidades vasculares. No foram encontradas revises que comparem outros tratamentos paliativos com o sorafenibe, portanto, no se pode concluir sobre a superioridade do sorafenibe, pode-se dizer apenas que em relao ao placebo ele apresenta eficcia moderada para o tratamento do CHC avanado. Ressalta- se que as revises de eficcia contemplaram apenas trs estudos. O sorafenibe no tratamento de outros tipos de neoplasia maligna do fgado (colangiocarcinoma, angiossarcoma e hepatoblastoma) um uso off label (sem indicao do fabricante) e os estudos encontrados para colangiocarcinoma e angiossarcoma ainda so preliminares e, portanto, a evidncia disponvel insuficiente. O perfil de segurana parece ser semelhante ao encontrado no tratamento do CHC, mas no h concluso sobre a eficcia. Nenhum estudo para hepatoblastoma foi encontrado. Assim considerando a escassez de alternativas teraputicas, o prognstico, a prevalncia e o preo de mercado do CHC irresecvel, considera-se recomendvel o uso do sorafenibe apenas nos casos em que esse medicamento for nica opo teraputica disponvel. Porm para fins de incorporao do medicamento no SUS, faz-se necessrio estudo de custo- efetividade no contexto brasileiro.