EPILEPSIA Y EMBARAZO

1179 REV NEUROL 2001; 33 (12): 1179-1185

Recibido: 28.06.01. Aceptado tras revisin externa sin modificaciones: 10.07.01.
Unidad de Epilepsia. Servicio de Neurologa. Hospital Clnico San Carlos.
Madrid, Espaa.
Correspondencia: Dr. Manuel Domnguez. Unidad de Epilepsia. Servicio de
Neurologa. Hospital Clnico San Carlos. Prof. Martn Lagos, s/n. E-28040
Madrid.
2001, REVISTA DE NEUROLOGA
EPILEPSY AND PREGNANCY
Summary. Introduction. Treatment of the epileptic patient during pregnancy poses a major clinical dilemma. For one thing the
patient has to be kept free of seizures, but she also should be kept on monotherapy at the lowest possible dose, due to the effect
such medication may have on the unborn child. Development. There is a syndrome related to intra-uterine exposure to the
classical antiepileptic drugs, but which is not associated with any particular drug. However, the effect of the new antiepileptic
drugs on unborn children is still unknown. To date, no specific pattern of malformations has been described in relation to any
of these drugs. Lamotrigine is the one with which there is most clinical experience. Although there are still not enough cases
studied to permit definite conclusions to be drawn, at the moment the incidence of congenital anomalies is the same as in the
general population. Conclusions. The new anti-epileptic drugs have a major therapeutic advantage, not only in the management
of epilepsy in different clinical situations, but also in the good results observed when using lamotrigine in patients of fertile age.
[REV NEUROL 2001; 33: 1179-85]
Key words. Antiepileptic drugs. Congenital malformations. Epilepsy. Foetus. Lamotrigine. Pregnancy.
Epilepsia y embarazo
M. Domnguez, M.C. Daz-Obregn, H. Bhathal, R. Santiago
INTRODUCCIN
El embarazo no es una contraindicacin para pacientes con epi-
lepsia. Para comprender la repercusin del tratamiento de la pa-
ciente embarazada con epilepsia, hay que considerar, como ejem-
plo, que en Estados Unidos existen actualmente 400.000 mujeres
embarazadas con epilepsia. Aunque hay recomendaciones esta-
blecidas para el cuidado prenatal y gestacional de estas pacientes,
no siempre se procede en este sentido [1]. Incluso con las limita-
ciones de nuestro conocimiento actual sobre el tratamiento pti-
mo de la mujer embarazada con epilepsia, se producen omisiones
graves en el cuidado de estas pacientes. Afortunadamente, la
mayora de las mujeres con epilepsia pueden concebir y tener un
hijo sano [2].
En general, los riesgos que se presentan durante el embarazo
en la paciente epilptica podemos resumirlos en el siguiente es-
quema [3-7]:
1. Efecto del embarazo sobre la epilepsia:
a) Aumento de la frecuencia de crisis.
b) Disminucin de los niveles de frmacos antiepilpticos
(FAE).
c) Alteracin en la farmacocintica de los FAE.
2. Complicaciones durante el embarazo:
a) Hemorragia vaginal.
b) Anemia.
c) Hiperemesis gravdica.
d) Toxemia.
e) Induccin del parto.
f) Ruptura prematura de membranas.
g) Cesrea.
h) Crisis comiciales.
3. Complicaciones en la descendencia:
a) Malformaciones:
Microcefalia.
Anomalas menores (aquellas que no requieren correccin
quirrgica).
Malformaciones mayores (aquellas que precisan correc-
cin quirrgica).
b) Mortalidad:
Intratero.
Neonatal.
Perinatal.
c) Hemorragia neonatal.
d) Epilepsia.
e) Otras complicaciones:
Bajo peso al nacimiento.
Prematuridad.
Dificultades en la alimentacin.
Efecto de la disminucin de FAE.
Hipoxia.
Retraso del desarrollo.
Durante la gestacin, un tercio de las pacientes tendrn un signi-
ficativo aumento de la frecuencia de las crisis [4,8,9], situacin
que puede aparecer en cualquier perodo de la misma y que no
tiene relacin con el tipo de crisis, duracin de la epilepsia o el
REVISIN
pronstico an en ausencia de teraputica, pero que en ocasiones
pueden tener una evolucin ms trpida, incluso empeorando con la
medicacin, con aparicin de trastornos neurolgicos y neuropsico-
lgicos. Todos estos aspectos deben ser conocidos y considerados
por el mdico al abordar la atencin a estos pacientes. [REV NEU-
ROL 2001; 33: 1167-79]
Palabras clave. Epilepsias parciales benignas. Epilepsias benignas
occipitales. Epilepsia rolndica. Epilepsia benigna temporal.
prognstico mesmo na ausncia de teraputica, mas que por vezes
podem ter uma evoluo mais desfavorvel, que pode inclusive vir a
piorar com a medicao, com aparecimento de perturbaes
neurolgicas e neuropsicolgicas. Todos estes aspectos devem ser
conhecidos e considerados pelo mdico ao abordar a ateno para
este doentes. [REV NEUROL 2001; 33: 1167-79]
Palavras chave. Epilepsia benigna temporal. Epilepsias benignas
occipitais. Epilepsias parciais benignas. Epilepsia rolndica.
REV NEUROL 2001; 33 (12): 1179-1185
M. DOMNGUEZ, ET AL
1180
nmero de crisis en embarazos previos [10,11]. Sin embargo, la
incidencia de estado epilptico durante este perodo es compara-
ble con la que se presenta en el resto de la poblacin epilptica.
Estos hechos constituyen los riesgos fundamentales para la ma-
dre y el feto [12,13], tanto con relacin a la mortalidad como a la
morbilidad asociadas [14,15]; esto justifica el riesgo de utilizar
FAE para evitarlo [16], con el objetivo de mantener las funciones
vitales del nio y un control precoz de las crisis.
Finalmente, debemos recordar que el inicio de las crisis co-
miciales o la modificacin del patrn de las existentes antes del
embarazo obliga a descartar causas sintomticas, como eclamp-
sia, hemorragia subaracnoidea, trombosis venosa cerebral, em-
bolia de lquido amnitico y prpura trombocitopnica, entre
otras.
NIVELES DE FRMACOS ANTIEPILPTICOS
Varias hiptesis se han propuesto para explicar el aumento del
nmero de crisis durante la gestacin [3]; ste se ha relacionado
con el aumento de las concentraciones de estrgenos, la retencin
de lquidos y sodio, la alcalosis secundaria a hiperventilacin, la
ansiedad, el estrs y la deprivacin del sueo. Entre los factores
que afectan la farmacocintica de los FAE se observa un descenso
de sus niveles plasmticos, que se atribuye a malabsorcin intes-
tinal [17], disminucin de la fijacin proteica, reduccin de la
albmina plasmtica [18] e incremento en la aclaracin plasm-
tica del frmaco [19]. Aunque no toda disminucin de la concen-
tracin plasmtica de FAE se acompaa de un aumento paralelo
del nmero de crisis, casi todas las mujeres con un incremento de
la frecuencia de stas tienen niveles infrateraputicos [9,20]. El
nivel plasmtico de FAE suele ser menor en el tercer trimestre [2],
pero no siempre se produce el incremento de crisis en este perodo
[21]; al contrario, el aumento del nmero de crisis se ha descrito
sobre todo en el primer trimestre [9] o incluso durante toda la
gestacin.
Sin embargo, no hay que olvidar un factor sumamente impor-
tante, que es el incumplimiento teraputico de la madre por el
miedo a la teratognesis de los FAE [9].
El efecto nocivo de las crisis, tanto para el feto como para la
madre, obliga a un riguroso control de los niveles de FAE
habitualmente mensual para mantener a la gestante cerca de los
niveles que previamente la mantenan libre de crisis. Tras el parto,
los niveles suelen incrementarse, por lo que debe valorarse el
descenso de la dosificacin del frmaco, de acuerdo con los nive-
les determinados, a fin de evitar riesgos de intoxicacin [22].
COMPLICACIONES DE LA GESTACIN
Sabemos que la epilepsia aumenta de 1,5 a tres veces la probabi-
lidad de desarrollar complicaciones durante el embarazo en rela-
cin con la poblacin general, pero no es tan frecuente como se
crea anteriormente [23]. Estas complicaciones incluyen abortos,
toxemia, preeclampsia, sangrado, anemia, desprendimiento de
placenta, parto prematuro o algunas intervenciones obsttricas
(como frceps o cesrea); pero, como hemos mencionado, no
existen datos concluyentes que sugieran un incremento real de
stas, ni que se produzca una recurrencia de las crisis de forma
secundaria. Por otra parte, el tratamiento con FAE puede involu-
crarse en la gnesis de complicaciones.
Aunque se ha descrito un mayor nmero de abortos en gestan-
tes epilpticas [24], la diferencia carece de significacin estads-
tica y la mayora de abortos que se dan en esta poblacin parecen
relacionarse con factores obsttricos o genticos. Las pacientes
con epilepsia tienen una tasa de mortalidad fetal entre 1,4-14%,
segn las series, en comparacin con el intervalo 1,1-7,8% de las
mujeres sin epilepsia [3,4,7,25]. Es posible, sin embargo, que la
patogenia sea multifactorial y que, tal como indican los datos
epidemiolgicos, el padecimiento de una epilepsia focal o loca-
lizada de inicio antes de los 20 aos y una historia familiar de
epilepsia sean factores asociados a un mayor riesgo de abortos en
estas mujeres [26].
Casi todos los autores refieren un mayor nmero de partos
inducidos y de cesreas en pacientes epilpticas que en controles.
La indicacin de este tipo de intervencin obsttrica rara vez se
hace por crisis intraparto con hipoxia fetal, estado epilptico re-
fractario a frmacos o lesin cerebral susceptible de descompen-
sacin, con maniobra de Valsalva, y se establece habitualmente
por razones obsttricas o por temores infundados en los mdicos.
A pesar de ello, la mayora de las pacientes epilpticas tienen un
parto vaginal espontneo, sin complicaciones.
COMPLICACIONES FETALES
La epilepsia materna puede tener efectos perjudiciales para el feto.
De ellos, el ms importante son las malformaciones congnitas.
La mortalidad perinatal puede aumentar hasta tres veces, se-
gn las series. Aunque el feto puede tolerar moderadamente las
crisis tonicoclnicas maternas, la repeticin de stas y los trauma-
tismos asociados a las cadas pueden causar sufrimiento fetal y
parto prematuro. La presencia de crisis tonicoclnicas durante el
parto puede causar asfixia fetal transitoria. Sin embargo, la pres-
cripcin de FAE en monoterapia, junto con un tratamiento co-
rrecto y precoz del estado epilptico, han contribuido a disminuir
la mortalidad fetal observada en dcadas pasadas; en este sentido,
en las ltimas series, la mortinatalidad no es significativamente
superior a la poblacin general [27].
Se ha intentado relacionar el aparente exceso de hemorragias
durante la gestacin y el alumbramiento con el efecto que algunos
FAE, en especial los inductores enzimticos, tienen sobre deter-
minados factores de la coagulacin dependientes de vitamina K
[28] especialmente cuando se emplean en rgimen de politera-
pia [29] y el nmero y funcin de las plaquetas; pero si ello fuese
cierto, tal complicacin se presentara durante toda la gestacin
y no tendra una mayor incidencia en el tercer trimestre. Frmacos
como la difenilhidantona (DPH) se han relacionado con la inhi-
bicin de la homeostasis uterina al tener una accin espasmoltica
sobre el msculo uterino lo que contribuira a agravar la hemo-
rragia del alumbramiento cuando se administra a altas dosis para
tratar crisis durante el parto.
Incluso los recin nacidos sometidos a FAE durante la gesta-
cin tienen mayor riesgo de desarrollar complicaciones hemorr-
gicas, que presentan una mortalidad del 30%. Sin embargo, stas
difieren en su cronopatologa de la observada en otros fenmenos
hemorrgicos de la infancia, ya que el sangrado tiende a ocurrir
en las primeras 24 h de vida. El mecanismo fisiopatolgico parece
relacionarse tambin con el defecto de factores dependientes de
la vitamina K, ya que los FAE pueden inhibir el transporte tras-
placentario de dicha vitamina [2].
Sin embargo, a pesar de la controversia existente sobre el
tratamiento de esta complicacin, hay pautas teraputicas claras;
algunos recomiendan el tratamiento profilctico de la madre
durante las ltimas semanas de la gestacin con vitamina K
1
[30],
EPILEPSIA Y EMBARAZO
1181 REV NEUROL 2001; 33 (12): 1179-1185
con una dosis de 20 mg/da, y otros, la inyeccin intramuscular
de 1 mg [31] de vitamina K al recin nacido, o plasma fresco en
caso de detectrsele deficiencia de factores de coagulacin [32].
MALFORMACIONES CONGNITAS
Las malformaciones congnitas son el resultado indeseable de to-
dos los embarazos. Constituyen el efecto adverso ms estudiado en
las gestantes con epilepsia [33]. La incidencia se encuentra en torno
al 5-7% [34,35] (1-3% en la poblacin general), hecho que ha
suscitado un inters considerable en los investigadores [36]. No
hay que olvidar que las crisis en el primer trimestre aumentan el
riesgo de malformaciones en la descendencia en un 12,3%, frente
al 4% de probabilidades de generarlas cuando las crisis se presentan
en el resto de la gestacin [ 13], efecto que slo se relaciona con las
crisis generalizadas y no con las crisis parciales.
La mayora de los rganos ya se han formado al final del
primer trimestre; sin embargo, el neuroporo posterior se cierra en
el da 27. de gestacin, y el paladar, en el 47.; es por estas fechas
cuando la mayora de las pacientes se dan cuenta de que estn
embarazadas, por lo que las malformaciones que se puedan pro-
ducir ya se han desarrollado. Por ello, las pacientes que se encuen-
tran en edad gestacional y reciben FAE deben informarse de los
riesgos que se pueden presentar con el uso de estos frmacos antes
de una concepcin accidental.
A pesar del gran nmero de factores de origen gentico, am-
biental o demogrfico, el uso de FAE parece ser el mximo res-
ponsable de las mismas [13,37-41]. El estudio de los mecanismos
fisiopatolgicos de las malformaciones congnitas se relaciona
directamente con la comprensin de la gentica de la epilepsia y
con el metabolismo de los FAE.
Sin embargo, es la exposicin a FAE, especialmente en el
rgimen de politerapia [41] y con altas dosis sanguneas, la prin-
cipal causa de malformaciones. La exposicin a FAE intratero
ocurre en uno de cada 250 recin nacidos. Los estudios compa-
rativos revelan un mayor porcentaje de malformaciones congni-
tas en hijos de mujeres epilpticas tratadas durante el primer tri-
mestre que aquellas no tratadas con FAE [36]. Diversas combi-
naciones de malformaciones mayores y menores se han descrito
en nios expuestos intratero a todos los FAE clsicos, pero no
se pueden establecer asociaciones concretas entre un tipo de
malformacin y un FAE determinado, ya que la superposicin de
los cuadros producidos es significativa. Por ello, el trmino sn-
drome fetal por FAE se prefiere a la hora de describir las malfor-
maciones asociadas a estos frmacos.
En la actualidad, no existe acuerdo sobre cual de los antiepi-
lpticos antiguos fenitona (PHT), carbamacepina (CBZ), cido
valproico (VPA) o fenobarbital (FB) es el ms teratgeno [41].
La revisin de la literatura pone de manifiesto que cada uno de los
cuatro antiepilpticos clsicos puede considerarse ms teratgeno
que los otros tres, segn el artculo que se analice [38]. Los resul-
tados de estos estudios no son, en general, comparables debido al
uso de politerapia [42,43], de dosis y combinaciones diferentes,
o porque incluyen poblaciones y genotipos distintos expuestos a
los diferentes FAE. Todos ellos tienen poder teratgeno poten-
cial; sin embargo, la mayora de FAE se clasifican dentro de la
categora C de la FDA (Food and Drug Administration) con re-
lacin a su riesgo en la gestacin, con la excepcin del FB, DPH,
primidona (PRM) y VPA, que se clasifican dentro del grupo D.
Por lo que todos podran utilizarse durante la gestacin si los
beneficios superan a los riesgos.
Todos y cada uno de los FAE clsicos se han asociado a
defectos del tubo neural, malformaciones cardacas, defectos
orofaciales, atresia intestinal y malformaciones en el tracto urina-
rio. Sin embargo, no existen conclusiones definitivas sobre la
relacin de algn FAE concreto con determinada malformacin
[2], por lo que, probablemente, la politerapia sea la principal
responsable [42].
Las primeras malformaciones que se describieron eran simi-
lares a las encontradas en nios de madres expuestas a proabor-
tivos antagonistas del cido flico; se postulaba que ste podra
ser el mecanismo de accin, ya que algunos antiepilpticos fun-
cionan como antagonistas del cido flico [44,45]. Sin embargo,
no parece existir un nico factor responsable de la teratognesis,
y probablemente se acumulen uno o varios de los metabolitos
intermediarios, incluidos radicales libres, bien sea por exceso en
su produccin o por defecto en la eliminacin. Estas sustancias,
al ser indetectables con los mtodos habituales, podran constituir
la base de esa teratognesis, proceso al que se pueden sumar
defectos genticos en los sistemas enzimticos que eliminan es-
tos metabolitos txicos [46]. Adems, el patrn de las malforma-
ciones ha cambiado a lo largo del tiempo, pasando de un patrn
caracterizado por defectos cardacos, hendiduras faciales y sn-
dromes de dismorfismo con retraso psicomotor, al patrn carac-
terizado por defectos del tubo neural e hipospadias, en funcin del
cambio de tratamiento, al predominar la CBZ y VPA [47].
Donde parece existir una relacin causa-efecto es en el uso de
CBZ y VPA, que aumentan el riesgo de defectos del tubo neural,
hecho que por su trascendencia clnica merece un inters especial.
Esto ya se describi en la dcada de los 80 [48], pero con poste-
rioridad se ha llegado a la conclusin de que tan slo la espina
bfida se relaciona especficamente con la administracin de ambos
antiepilpticos [40]. Se estima que el riesgo de espina bfida en
hijos de gestantes tratadas con VPA es de un 1-2% [49], y con
CBZ, de un 0,5% [50]. Esta probabilidad se relaciona no slo con
el uso de estos FAE, sino tambin con sus niveles en suero, con
los bajos niveles de folato y con el posible uso de politerapia
[42,44-51]. En este sentido, el tratamiento profilctico con suple-
mentos de cido flico disminuye el riesgo de defectos del tubo
neural, no slo en la poblacin general, sino tambin en madres
que reciben tratamiento que puede contribuir a incrementar este
riesgo [10,38,43].
Las malformaciones menores aquellas que no precisan co-
rreccin quirrgica son mucho ms frecuentes y existe un ries-
go entre dos y tres veces superior con relacin a la poblacin
general. Dentro de ellas se encuentra el denominado sndrome
fetal por hidantonas, que comprende un amplio abanico donde
se incluyen anomalas craneofaciales, hipoplasia digital distal
[52], retraso de crecimiento intrauterino y retraso psicomotor
posterior [53]. Estas alteraciones tambin se han vinculado con
otros FAE, lo que sugiere que tales hallazgos se relacionan ms
con un sndrome fetal por FAE [41,54] o con la epilepsia mater-
na que con los frmacos empleados. Aunque el retraso psicomo-
tor se ha relacionado con FAE, ste parece asociarse ms estre-
chamente con factores ambientales, como el nivel socioecon-
mico de la madre [55].
El resultado de estas malformaciones menores y su evolucin
a largo plazo es todava poco claro. En los escasos estudios en que
se ha realizado un seguimiento, las anomalas desaparecieron en
la infancia y no se asociaron a retraso psicomotor, pero la presen-
cia de mltiples anomalas menores s se ha asociado a la persis-
tencia de stas.
REV NEUROL 2001; 33 (12): 1179-1185
M. DOMNGUEZ, ET AL
1182
TRATAMIENTO DE LA PACIENTE
EPILPTICA CON DESEO DE DESCENDENCIA
El tratamiento de embarazadas con epilepsia constituye un im-
portante dilema clnico. Por un lado, las crisis tienen que preve-
nirse y, por otro, la exposicin del feto a FAE debe minimizarse.
La situacin ideal sera suprimir los FAE antes de la concep-
cin, pero para la mayora de las pacientes, esta opcin no es
realista.
La colaboracin interdisciplinaria entre obstetras, gineclo-
gos y neurlogos es una condicin fundamental para disminuir el
riesgo que presentan las pacientes epilpticas con la gestacin, ya
que muchos problemas pueden prevenirse [56]. Con un control
adecuado, ms del 90% de las pacientes pueden tener un emba-
razo sin incidencias y un producto de la gestacin completamente
normal.
Toda paciente epilptica en edad de procreacin necesita re-
cibir de su neurlogo una informacin detallada de las posibles
complicaciones y riesgos del embarazo, en funcin del pronsti-
co del sndrome epilptico que padece, los antecedentes familia-
res de malformaciones y la incidencia de stas en el rea geogr-
fica donde reside.
Se recomienda, principalmente, que la paciente programe su
embarazo cuando las crisis se controlen mejor, si es posible en
monoterapia y con la mnima dosis eficaz. Si estuviese asintom-
tica en los dos aos precedentes, el EEG y la RM cerebral fuesen
normales y no hubiese antecedentes de reaparicin de crisis con
supresin voluntaria del tratamiento o algn intento previo de
reduccin de dosis de FAE, puede proponerse una retirada pau-
latina previa a la planificacin del embarazo. Salvo que as lo
haya decidido la paciente, no se recomienda esta opcin, ya que
hasta un 12% de los casos puede padecer recadas en los seis
meses siguientes a la retirada del FAE, lo que hace poco aconse-
jable coincidir la recada con el embarazo que desea planificarse.
Si el VPA es el frmaco que controla estas crisis y no puede
sustituirse por otro FAE sin riesgo de recurrencia, debe dismi-
nuirse la dosis hasta un total de menos de 1.000 mg/da repartida
en varias tomas y evitar los picos de concentracin plasmtica
relacionados en estudios experimentales y en humanos con la
aparicin de las malformaciones [42].
El Centro de Control y Prevencin de Enfermedades de Es-
tados Unidos recomienda el suplemento con 0,4 mg/da de ci-
do flico en mujeres en edad gestacional, tengan o no epilepsia
[57]. Numerosos estudios, tanto intervencionistas como obser-
vacionales, han demostrado una reduccin del riesgo de malfor-
maciones en general, y de defectos del tubo neural en particular,
en mujeres que toman cido flico un mes antes de la concep-
cin [58,59] y durante el primer trimestre del embarazo, con un
intervalo de dosis de 0,8-5 mg/da [60]; sin embargo, la reduc-
cin del riesgo de aparicin de espina bfida solamente se ha
demostrado con el suplemento de cido flico en gestantes que
han tenido ya un embarazo previo con defecto de cierre del tubo
neural. En todos los pases de Europa occidental y en Norteam-
rica se utiliza la recomendacin de 0,4 mg/da; la nica excep-
cin son las pacientes que tienen una historia familiar de defec-
tos del tubo neural, en cuyo caso se recomienda una dosis de 4
mg/da. Esta recomendacin es especialmente importante en
mujeres que toman VPA, CBZ y otros frmacos en bi o polite-
rapia [43], y cuando la concentracin srica de folatos es baja.
Se ha sugerido que la administracin de cido flico preconcep-
cional y durante el primer trimestre podra reducir el nmero de
abortos espontneos.
Los consensos sobre el tratamiento de la paciente epilptica
que desee quedar embarazada [32,61,62] pueden resumirse en la
siguiente lista de intenciones:
1. La posibilidad del diagnstico prenatal de malformaciones
mayores debe discutirse con la paciente. Ello incluye la nece-
sidad de amniocentesis o estudios con ecografa en caso de
tratamiento con VPA o CBZ.
2. La dieta antes de la concepcin debe tener adecuadas concen-
traciones de folato.
3. Si la paciente se encuentra libre de crisis en los ltimos dos
aos, debe considerarse la suspensin del tratamiento antie-
pilptico.
4. Si es necesario el uso de FAE, debe intentarse la monoterapia.
5. Debe utilizarse la menor dosis de FAE posible.
TRATAMIENTO DE LA PACIENTE
EPILPTICA DURANTE LA GESTACIN
1. Utilizar el frmaco de primera eleccin para el tipo de crisis
y sndrome epilptico que presente la paciente.
2. Utilizar preferentemente monoterapia, con la menor dosis
clnicamente efectiva.
3. Evitar CBZ y VPA cuando hay historia familiar de defectos
del tubo neural.
4. Evitar politerapia, especialmente la combinacin de VPA,
CBZ y DPH.
5. Controlar los niveles de FAE regularmente y, si es posible, la
fraccin libre del FAE.
6. Continuar con el suplemento diario de cido flico y asegu-
rarse unos niveles normales (en plasma o en glbulos rojos)
durante el perodo de organognesis en el primer trimestre.
7. En caso de tratamiento con VPA, evitar altas dosis en plasma;
dividir la dosis en tres o cuatro tomas al da.
8. En caso de tratamiento con VPA o CBZ, ofrecer la posibi-
lidad de amniocentesis en la 16. semana de gestacin para
determinacin de -fetoprotena y valoracin con ecogra-
fa en la 18.-19. semana para excluir defectos del tubo
neural. La ecografa realizada en la semana 22. a 24. per-
mite detectar la existencia de malformaciones orofaciales o
alteraciones cardacas.
9. Los nios nacidos de madres que hayan recibido tratamiento
con FB o PRM deben recibir soporte ventilatorio por el riesgo
de sedacin.
Con relacin a las modificaciones de la farmacodinmica de los
FAE durante la gestacin, el ajuste final de la dosis depender de
la respuesta clnica. La lnea bsica a seguir es mantener la dosis
de FAE lo mas baja posible durante el perodo de concepcin y
organognesis, y aumentarla durante el tercer trimestre para redu-
cir el riesgo de incremento de crisis durante el parto.
PAPEL DE LOS NUEVOS FAE EN EL TRATAMIENTO
DE LA PACIENTE EPILPTICA EN EDAD FRTIL
Dada la teratognesis potencial de los medicamentos, en ensayos
clnicos previos a la comercializacin de un frmaco se descarta
sistemticamente la inclusin de mujeres en edad frtil que no
utilicen un mtodo anticonceptivo fiable. Sin embargo, esta po-
ltica se ha criticado recientemente y se ha sugerido que la propia
enferma debera ser quien asumiera la decisin de participar o no
en un ensayo clnico, previa informacin sobre los datos dispo-
EPILEPSIA Y EMBARAZO
1183 REV NEUROL 2001; 33 (12): 1179-1185
nibles del nuevo medicamento, dejando en sus manos la asuncin
del riesgo potencial de un embarazo frente a los posibles benefi-
cios teraputicos que podra reportarle el tratamiento [63]. Entre
tanto, la situacin actual vigente implica la carencia de datos
sobre los nuevos FAE [64] durante la gestacin. La escasa infor-
macin disponible actualmente sobre las mujeres que han queda-
do embarazadas mientras reciban un antiepilptico nuevo se
centra, lgicamente, en las dosis recibidas durante la gestacin y
en la presentacin o no de malformaciones en el recin nacido
[65,66].
No se ha descrito ningn patrn de malformaciones especfi-
co para ninguno de estos frmacos, que se han administrado, en
su mayora, en rgimen de politerapia [43]. Con la vigabatrina
(VGB), de 80 casos, el 18% nacieron vivos con malformaciones
congnitas, el 72% nacieron vivos normales, y el resto fueron
abortos espontneos o provocados. Con la gabapentina (GBP) se
han publicado 16 casos, de los que tres nacieron con malforma-
ciones y siete nacieron vivos normales. Con la tiagabina (TGB)
se han informado 23 casos, cuyo resultado fue de ocho nacidos
vivos normales, uno con malformaciones y aborto espontneo o
teraputico en el resto. Con el topiramato (TPM) se han publicado
casos aislados y con el felbamato (FBM) se han notificado 10
gestaciones, de las cuales siete resultaron sin malformaciones
asociadas.
Solamente Glaxo-Wellcome ha creado un registro de las pa-
cientes que han recibido tratamiento con lamotrigina (LTG) du-
rante la gestacin, destinado a valorar si existe algn riesgo de
teratognesis asociado al uso prematuro de este frmaco, en es-
pecial en el primer trimestre. Aunque el nmero de casos regis-
trado en la actualidad es insuficiente para obtener conclusiones
definitivas, de momento no se ha observado una mayor inciden-
cia de anomalas congnitas en comparacin con la poblacin
general, si bien la mayora de las pacientes se encontraba en r-
gimen de politerapia.
Tennis y Eldridge [67] han publicado el anlisis de 68 casos
registrados hasta marzo de 1996, en los que la exposicin a LTG
tuvo lugar en el primer trimestre del embarazo y con un 81% de
pacientes en rgimen de politerapia. De estos embarazos, 47 lle-
garon a trmino, cinco fueron abortos espontneos y 16 finaliza-
ron voluntariamente ninguno de ellos se debi a un posible defecto
diagnosticado prenatalmente. De los 47 embarazos que llegaron
a trmino, 45 nios nacieron sin defecto alguno y dos nacieron
con defecto; de stos, un nio con polidactilia de 1.
er
-5. dedo de
mano-pie (la madre presentaba una historia previa de nacimien-
tos con este defecto) estando en politerapia (CBZ y LTG). El
segundo defecto fue un intenso talipes bilateral en una mujer que
estaba tambin en politerapia (VPA y LTG). Los autores conclu-
yen que, tras el tratamiento con LTG durante el primer trimestre
de embarazo, la proporcin de nios que nacen sin alteraciones
congnitas se asemeja a la que cabe esperar en la poblacin gene-
ral o en las mujeres epilpticas no tratadas.
Estas conclusiones tambin se pueden extrapolar si analiza-
mos el resultado del informe correspondiente a marzo de 1999,
que estudia la muestra de 170 embarazos a trmino [68]. De esta
serie queremos destacar que, a pesar de ser un inhibidor dbil de
la dihidrofolato reductasa [69], de las pacientes que se encontra-
ban en monoterapia con LTG (74 estaban recibiendo tratamiento
en el primer trimestre de la gestacin) y que no planificaron su
embarazo no recibieron por este hecho profilaxis con suplemen-
to de cido flico, slo se presentaron dos pacientes con malfor-
maciones una malformacin esofgica y otra con paladar hen-
dido, ambas reparadas quirrgicamente con xito.
Existen otras series clnicas [70,71] en las que se comunican
casos de mujeres en monoterapia con LTG con nios normales,
las cuales incluyen a pacientes que se encontraban en tratamiento
con LTG antes de la gestacin y a otras en que la exposicin del
frmaco ocurri en diferentes trimestres. En ninguno de estos
grupos hubo un mayor porcentaje de malformaciones con rela-
cin a la poblacin normal ni con relacin a mujeres epilpticas
que no siguieron tratamiento durante el embarazo.
Nuestra propia serie comprende un grupo de 40 pacientes
controladas en monoterapia con LTG (dosis entre 200 y 400 mg/
24 horas en dosis nica matutina), quienes expresaron su deseo
de quedarse embarazadas y que siguieron con su tratamiento
habitual, recibiendo suplemento de cido flico segn las reco-
mendaciones establecidas. Todas, salvo una que tuvo una crisis
parcial durante el primer trimestre, permanecieron asintomticas
durante la gestacin y no precisaron ajustes de la medicacin. No
se present ninguna malformacin mayor o menor asociada en
sus hijos.
No cabe duda, por tanto, que el uso de LTG ha supuesto un
paso adelante en el tratamiento de las mujeres con epilepsia [72],
ventaja que se manifiesta no slo en el efecto teraputico global
influencia en las crisis y en la calidad de vida de la paciente
[73], sino en las ventajas que parecen existir como tratamiento
durante la gestacin frente a los otros FAE.
1. Seale CG, Morrell MJ, Nelson L, Druzin ML. Analysis of prenatal and
gestational care given to women with epilepsy. Neurology 1998; 39:
887-92.
2. Yerby MS. Quality of life, epilepsy advances, and the evolving role of
anticonvulsants in women with epilepsy. Neurology 2000; 55 (Suppl 1):
S21-31.
3. Yerby MS. Pregnancy and epilepsy. Epilepsia 1991; 32 (Suppl 6): S51-9.
4. Knight AH, Rhind EG. Epilepsy and pregnancy: a study of 153
pregnancies in 59 patients. Epilepsia 1975; 16: 99-110.
5. Ottman R, Annegers JF, Hauser WA, Kurland LT. Higher risk of seizures
in offspring of mothers than of fathers with epilepsy. Am J Hum Genet
1988; 43: 257-64.
6. Leavitt AM, Yerby MS, Robinson N, Sells CJ, Erickson DM. Epilepsy
in pregnancy: developmental outcome of offspring at 12 months.
Neurology 1992; 42 (Suppl 5): 141-3.
7. Nelson KB, Ellengerg JH. Maternal seizure disorder, outcome of
pregnancy and neurologic abnormalities in the children. Neurology 1982;
32: 1247-54.
8. Svigos JM. Epilepsy and pregnancy. Aust NZ J Obstet Gyneacol 1984;
24: 182-5.
9. Schmidt D, Canger R, Avanzini G, Battino D, Cusi C, Beck-Mannagetta
BIBLIOGRAFA
G, et al. Change of seizure frequency in pregnant epileptic women. J
Neurol Neurosurg Psychiatry 1983; 46: 751-5.
10. Steegers-Theunissen RP, Renier WO, Borm GF, Thomas CM, Merkus
HM, Op de Coul DA, et al Factors influencing the risk of abnormal
pregnancy outcome in epileptic women: a multiple-center prospective
study. Epilepsy Res 1994; 18: 261-9.
11. Sabin M, Oxorn H. Epilepsy an pregnancy. Obstet Gynecol 1956; 7:
175-9.
12. Nei M, Sali S, Liporace J. A maternal complex partial seizure in labor
can affect fetal heart rate. Neurology 1998; 51: 904-6.
13. Lindhout D, Meinardi H, Meijer WA, Nau H. Antiepileptic drugs and
teratogenesis in two consecutive cohorts: changes in prescription policy
paralleled by changes in pattern of malformations. Neurology 1992; 42
(Suppl 5): S94-110.
14. Stumpf DA, Frost M. Seizures, anticonvulsants, and pregnancy. Am J
Dis Child 1978; 132: 746-8.
15. Leonard G, Andermann E, Ptito A, Schopflocher C. Cognitive effects
of antiepileptic drug therapy during pregnancy on school-age offspring.
Epilepsia 1997; 38 (Suppl 3): S170.
16. Yaffe SJ. Instructions for use of the reference guide. In Briggs GG,
Freeman RK, Yaffe SJ, eds. Drugs in pregnancy and lactation: a
REV NEUROL 2001; 33 (12): 1179-1185
M. DOMNGUEZ, ET AL
1184
reference guide to fetal and neonatal risk. 4

ed. Baltimore: Williams &
Wilkins; 1994. p. 19-20.
17. Ramsay RE, Strauss RG, Wilder BJ, Willmore LJ. Status epilepticus in
pregnancy: effect of phenytoin malabsorption on seizure control.
Neurology 1978; 28: 85-9.
18. Perucca E, Crema A. Plasma protein binding of drugs in pregnancy.
Clin Pharmacokinet 1981; 7: 336-52.
19. Nau H, Kuhnz W, Egger HJ, Rating D, Helge H. Anticonvulsants during
pregnancy and lactation: transplacental, maternal and neonatal
pharmacokinetics. Clin Pharmacokinet 1981; 7: 508-43.
20. Janz D. Antiepileptic drugs and pregnancy: altered utilization patterns
and teratogenesis. Epilepsia 1982; 23 (Suppl 1): S53-63.
21. Huhmar E, Jareinen PS. Relation of epileptic symptoms to pregnancy,
delivery and puerperium. Ann Chir Gynaecol Fenn 1961; 50: 49-64.
22. Yerby MS, Friel PN, McCormick K, Koerner M, van Allen M, Leavitt
AM, et al. Pharmacokinetics of anticonvulsants in pregnancy: alterations
in plasma protein binding. Epilepsy Res 1990; 5: 223-8.
23. Sharp GB. Epilepsy and pregnancy: mother and child. J Ark Med Soc
1994; 91: 282-8.
24. Yerby MS, Cawthon ML. Fetal death, malformations and infant mortality
in infants of mothers with epilepsy. Epilepsia 1996; 37 (Suppl 5): S98.
25. Tanganelli P, Regesta G. Epilepsy, pregnancy, and major birth
anomalies: an Italian prospective, controlled study. Neurology 1992;
42 (Suppl 5): S89-93.
26. Schupf N, Ottman R. Reproduction among individuals with idiopathic/
cryptogenic epilepsy: risk factors for spontaneous abortion. Epilepsia
1997; 38: 824-9.
27. Prez Lpez-Fraile I, Alarcia R, Oliveros A, Lpez A. Outcome of
pregnancy and postnatal follow-up in offspring of epileptic mothers: a
prospective study. J Neurol Sci 1997; 150 (Suppl): S2.
28. Thorp JA, Gaston L, Caspers DR, Pal ML. Current concepts and
controversies in the use of vitamin K. Drugs 1995; 49: 376-87.
29. Edmund H. Effect of maternal anticonvulsant treatment on neonatal
blood coagulation. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 1999; 81: 208-10.
30. Cornelissen M, Steegers-Theunissen R, Kollee L, Eskes T, Motohara
K, Monnens L. Supplementation of vitamin K in pregnant women
receiving anticonvulsant prevents neonatal vitamin K deficiency. Am J
Obstet Gynecol 1993; 168: 884-8.
31. ACOG Education bulletin. Seizures disorders in pregnancy. American
College of Obstetricians and Gynecologist. Int J Gynaecol Obstet 1996;
231: 1-7.
32. Delgado-Escueta AV, Janz D. Consensus guidelines: preconception
counseling, management and care of the pregnant woman with epilepsy.
Neurology 1992; 42 (Suppl 5): S149-60.
33. Olafsson E, Hallgrimsson JT, Hauser WA, Ludvigsson P, Gudmundsson
G. Pregnancies of women with epilepsy: a population-based study in
Iceland. Epilepsia 1998; 39: 887-92.
34. Federick J. Epilepsy and pregnancy: a report from the Oxford Record
Linkage Study. Br Med J 1983; 2: 442-8.
35. Rating D, Jger-Roman E, Koch S. Major malformations and minor
anomalies in infants exposed to different antiepileptic drugs during
pregnancy. In Wolf P, Dam M, Janz D, Dreyfuss FE, eds. Advances in
epileptology. Vol. 16. New York: Raven Press; 1987. p. 561-5.
36. Yerby MS, Collins SD. Teratogenicity of antiepileptic drugs. In Engel
J, Pedley T, eds. Epilepsy, a comprehensive textbook. Philadelphia:
Lippincott-Raven Publishers; 1997. p. 1195-203.
37. Canger R, Battino D, Canevini MP, Fumarola C, Guidolin L, Vignoli
A, et al. Malformations in offspring of women with epilepsy: a
prospective study. Epilepsia 1999; 40: 1231-6.
38. Arpino C, Brescianini S, Robert E, Castilla EE, Cocchi G, Cornel MC,
et al. Teratogenic effects of antiepileptic drugs: use of an international
database on malformations and drug exposure. Epilepsia 2000; 41:
1436-43.
39. Nakane Y, Okuma T, Takahashi R, Sato Y, Wada T, Sato T, et al. Multi-
institutional study of teratogenicity an fetal toxicity of anticonvulsant: a
report of collaborative group in Japan. Epilepsia 1980; 21: 663-80.
40. Annegers JF, Hauser WA, Elveback LR, Anderson VE, Kurland LI.
Congenital malformations and seizure disorders in the offspring of
parents with epilepsy. Int J Epidemiol 1978; 7: 241-7.
41. Holmes LB, Harvey EA, Coull BA, Huntington KB, Khoshbin S, Hayes
AM, et al. The teratogenicity of anticonvulsant drugs. N Engl J Med
2001; 344: 1132-8.
42. Samren EB, van Duijn CM, Koch S, Hiilesmaa VK, Klepel H, Bardy
AH, et al. Maternal use of antiepileptic drugs and the risk of major
congenital malformations: a joint European prospective study of human
teratogenesis associated with maternal epilepsy. Epilepsia 1997; 38:
981-90.
43. Lewis DP, van Dyke DC, Stumbo PJ, Berg MJ. Drug and environmental
factors associated with adverse pregnancy outcomes. Part I. Antiepileptic
drugs, contraceptives, smoking and folate. Ann Pharmacother 1998;
32: 802-17.
44. Mullers-Kuppers VM. Embryopathy during pregnancy caused by taking
anticonvulsants. Acta Paedopsychiatr 1963; 30: 401-5.
45. Maedow SR. Anticonvulsants drugs and congenital abnormalities.
Lancet 1968; 2: 1296.
46. Deansky LV, Strickler SM, Andermann E. Pharmacogenetic suscep-
tibility to phenytoin teratogenesis. In Wolf P, Dan M, Janz D, Dreyfuss
DF, eds. Advances in epileptology. Vol. 16. New York: Raven Press;
1987. p. 555-9.
47. Samren EB, van Duijn CM, Cristianes GC, Hofman A, Lindhout D.
Antiepileptic drug regimens and major congenital abnormalities in the
offspring. Ann Neurol 1999; 46: 739-46.
48. Robert E, Guibaud P. Maternal valproic acid and congenital neural tube
defects. Lancet 1982; 11: 937.
49. Lindhout D, Schmidt D. In-utero exposure to valproate and neural-tube
defects. Lancet 1986; 2: 1392-3.
50. Rosa FW. Spina bifida in infants of women treated with carbamazepine
during pregnancy. N Engl J Med 1991; 324: 674-7.
51. Lindhout D, Omtzigt JG. Teratogenic effects of antiepileptic drugs:
implications for management of epilepsy in women of childbearing age.
Epilepsia 1994; 35 (Suppl 4): S19-28.
52. Lu MC, Sammel MD, Cleveland RH, Ryan LM, Holmes LB. Digit
effects produced by prenatal exposure to antiepileptic drugs. Teratology
2000; 61: 227-83.
53. Hvas Cl, Henriksen TB, Ostergaard JR, Dam M. Epilepsy and pregnancy:
effect of antiepileptic drugs and lifestyle on birth weight. BJOG 2000;
107: 896-902.
54. Yerby MS. Pregnancy and teratogenesis. In Trimble MR, ed. Women
and epilepsy. Chicherter: John Wiley & Sons; 1991. p. 167-93.
55. Dieterich E, Steveling A, Lukas A, Seyfeddinipur N, Spranger J.
Congenital anomalies in children of epileptic mother and fathers.
Neuropediatrics 1980; 11: 274-83.
56. Hosli I, Tercanli S, Holzgreve W. Epilepsy and pregnancy. Z Geburt-
shilfe Neonatol 1999; 203: 90-5.
57. Fishman MA. Birth defects and supplemental vitamins. Curr Options
Neurol 2000; 2: 117-22.
58. Czeizel AE, Dudas I. Prevention of the first occurrence of neural-tube
defects by periconceptional vitamin supplementation. N Engl J Med
1992; 327: 1832-5.
59. Hernndez-Daz S, Werler MM, Walker AM, Mitchell AA. Folic acid
antagonists pregnancy and the risk of birth defects. N Engl J Med 2000;
343: 1608-14.
60. MRC Vitamin Study Research Group. Prevention of neural tube defects:
results of the Medical Research Council Vitamin Study. Lancet 1991;
338: 131-7.
61. Crawford P, Appleton R, Betts T, Duncan J, Guthrie E, Morrow J. Best
practice guidelines for the management of women with epilepsy. The
Women with Epilepsy Guidelines Development Group. Seizure 1999;
8: 201-17.
62. Morrell MJ. Guidelines for the care of women with epilepsy. Neurology
1998; 51 (Suppl 1): S21-7.
63. Morrell MJ. Maximizing the health of women with epilepsy: science
and ethics in the new drug development. Epilepsia 1997; 38 (Suppl 4):
S90.
64. Morrell MJ. The new antiepileptic drugs and women: efficacy,
reproductive health, pregnancy and fetal outcome. Epilepsia 1996; 37
(Suppl 6): S34-44.
65. Mumford J. Epilepsy, pregnancy and vigabatrin. Int Med Newsletter
1994; 2: 1-3.
66. Eldridge RR, Tennis P. Monitoring birth outcomes in the lamotrigine
pregnancy registry. Epilepsia 1995; 36 (Suppl 4): S90.
67. Tennis P, Eldridge R. Interim results from the Lamotrigine Pregnancy
Registry. Epilepsia 1997; 38 (Suppl 3): 266.
68. Lamotrigine Pregnancy Registry. International interim update: 1
september 1992 through 31 march 1999. Glaxo Wellcome Worldwide
Epidemiology; 2000.
69. Sander JWAS, Patsalos PN. An assessment of serum and red blood cell
folate concentrations in patients with epilepsy on lamotrigine therapy.
Epilepsy Research 1992; 13: 89-92.
70. Quattrini A, Ortenzi A, Paggi A, Foschi N, Quattrini C. Lamotrigine in
pregnancy. Ital J Neurol Sci 1996; 17: 441-2.
71. Mackay FJ, Wilton LV, Pearce GL, Freemantle SN, Mann RD. Safety
of long-term lamotrigine in epilepsy. Epilepsia 1997; 38: 881-6.
72. Morrell MJ. Epilepsy in women: the science of why is special. Neurology
1999; 53 (Suppl 1): S42-8.
73. Oliveros-Juste A, Bertol V, Oliveros-Cid A, Snchez-Marn B, Alarcia
R. Beneficio teraputico de la monoterapia con lamotrigina. Rev Neurol
1999; 29: 1277-84.
EPILEPSIA Y EMBARAZO
1185 REV NEUROL 2001; 33 (12): 1179-1185
EPILEPSIA Y EMBARAZO
Resumen. Introduccin. El tratamiento de la paciente con epilepsia
durante la gestacin constituye un importante dilema clnico. Por un
lado, hay que mantener a la paciente libre de crisis, y por otro,
procurar mantener a la paciente en monoterapia y con la menor dosis
posible, por los efectos que stos pueden tener sobre la descendencia.
Desarrollo. Existe un sndrome relacionado con la exposicin intra-
tero de frmacos epilpticos clsicos, que no se puede asociar a un
determinado frmaco. Sin embargo, todava hay una gran incgnita
sobre los efectos de los nuevos frmacos antiepilpticos sobre los
futuros hijos. Hasta el momento no se ha descrito ningn patrn de
malformaciones especfico para ninguno de estos frmacos. Entre
ellos, la lamotrigina es con el que se tiene una experiencia clnica ms
amplia, y aunque el nmero de casos registrados hasta la actualidad
es insuficiente para obtener conclusiones definitivas, de momento no
se ha observado que haya una mayor incidencia de anomalas con-
gnitas en comparacin con la poblacin normal. Conclusiones. Los
nuevos frmacos antiepilpticos presentan una importante ventaja
teraputica, no slo en el manejo de la epilepsia en diferentes situa-
ciones clnicas, sino con los buenos resultados que se han observado
con la utilizacin de lamotrigina en la paciente epilptica en edad
reproductiva. [REV NEUROL 2001; 33: 1179-85]
Palabras clave. Embarazo. Epilepsia. Feto. Frmacos antiepilpti-
cos. Lamotrigina. Malformaciones congnitas.
EPILEPSIA E GRAVIDEZ
Resumo. Introduo. O tratamento da doente epilptica durante a
gestao constitui um importante dilema clnico. Por um lado
necessrio manter a doente livre de crises e por outro, procurar
manter a doente em monoterapia e com a mais baixa dose possvel,
devido aos efeitos que os frmacos podem exercer sobre o feto.
Desenvolvimento. Existe uma sndroma relacionada com a expo-
sio intra-uterina de frmacos antiepilpticos clssicos, que no
se pode associar a um determinado frmaco. Contudo, existe uma
grande incgnita sobre os efeitos dos novos frmacos antiepilpti-
cos sobre os futuros filhos. At data no foi descrito qualquer
padro de malformaes especfico para qualquer um destes fr-
macos. Entre estes, com a lamotrigina que se possui uma expe-
rincia clnica mais ampla, e embora o nmero de casos registado
at data seja insuficiente para avanar concluses definitivas, de
momento no se observou que haja uma maior incidncia de ano-
malias congnitas em comparao com a populao normal. Con-
cluses. Os novos frmacos antiepilpticos apresentam uma impor-
tante vantagem teraputica, no s no tratamento da epilepsia em
diferentes situaes clnicas, bem como os bons resultados que se
observaram com a utilizao da lamotrigina na doente epilptica
em idade frtil.. [REV NEUROL 2001; 33: 1179-85]
Palavras chave. Gravidez. Epilepsia. Feto. Frmacos antiepilpti-
cos. Lamotrigina. Malformaes congnitas.