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kes|strc|a a Irsu||ra
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RfSlSTfNClA lNSUIlNA
Dr. Anlonio RitarJo Je ToleJo GagliarJi
Mdco -ssstonto da Dvs5o Clnca do Ipdos, Incot HC-IMU5I,
IhD pola Unvotsdado do Iontucly, Ioxngton, IU-,
Itoiossot -ssstonto do Dopattamonto do Isologa Mdca,
Iaculdado do Cncas Mdcas do 5antos
RESUMO
A cLesiJaJe, prircipa|rerte a Jc tipc certrpetc
/aLJcrira|), est freqertererte asscciaJa a re-
sistrcia acs efeitcs Ja irsu|ira scLre a uti|izac
perifrica Je |iccse. A |iperirsu|ireria que accr-
par|a essa resistrcia irsu|ira pcJe |evar a |i-
pertersc arteria| e Jis|ipiJeria, que prcrcver c
Jeservc|virertc Ja atercsc|ercse. A asscciac Je
cLesiJaJe aLJcrira|, |ipertersc arteria|, JiaLete
e Jis|ipiJeria
1
ter siJc c|araJa Je srJrcre X,
quartetc rcrta|, srJrcre Je resistrcia irsu|i-
ra, srJrcre cLesiJaJe-Jis|ipiJeria, srJrcre p|u-
riretaLc|ica e fira|rerte srJrcre retaLc|ica
/M5).
DEFINIO E
MANIFESTAES CLNICAS
Segundo orientao do NCEF lll
2
, a identifica-
o clinica da sindroue uetablica deve ser ba-
seada na presena de trs dos seguintes achados.
obesidade abdouinal, definida couo circunfe-
rncia abdouinal > 102 cu para o sexo uasculi-
no e > 88 cu para o sexo feuinino.
triglicerideos > 150 ug% (1,7 uuol/L),
h0L-colesterol 10 ug% (1 uuol/L) no sexo
uasculino e 50 ug% (1,3 uuol/L) no sexo fe-
uinino,
presso arterial > 130 / > 85 uuhg,
gliceuia de jejuu > 110 ug% (,1 uuo/L).
ETIOPATOGENIA
A interao dos vrios fatores encontrados cou
frequncia na sindroue uetablica couplexa e
ainda no est coupletauente esclarecida. Fredis-
posio gentica, sedentarisuo, obesidade central
independente de uu excesso no peso total, resis-
tncia insulina, disfuno endotelial e ativao
crnica do sisteua iuune inato tu sido conside-
rados por diferentes grupos de pesquisadores couo
agentes causais iniciadores da sindroue.
PAPEL DA OBESIDADE CENTRAL
A relao entre obesidade e hipertenso arte-
rial uais forte e uais couuu na presena de obe-
sidade abdouinal (visceral) do que na obesidade
do tipo feuinino, eu que o excesso de peso acu-
uula-se nas regies feuorais e glteas. A obesida-
de central o achado de uaior prevalncia na sin-
droue uetablica. A relao entre excesso de peso
e resistncia insulina conhecida h uuito teu-
po, contudo no est uuito claro se a resistncia
insulina uu fator prouotor ou siuplesuente uua
consequncia do ganho de tecido adiposo. h evi-
dncias
3,1
consistentes do desenvolviuento de uu
sisteua de retroaliuentao negativo entre ganho
de peso e sensibilidade insulina, de tal uodo que
uu auuento de peso prouove uua progressiva re-
sistncia ao da insulina no sentido de desace-
lerar ganho de tecido adiposo ainda uaior. A hipe-
rinsulineuia nos casos de resistncia insulina
consequncia direta do auuento da secreo de
insulina secundria a uu deslocauento para a es-
querda da curva de resposta de glicose estiuulada
por insulina associada a uua diuinuio do clea-
rance" de insulina
5
. Estudos longitudinais suportau
a hiptese de que a resistncia insulina seria re-
aluente uua consequncia da obesidade e, uais
ainda, funcionaria couo uu sisteua adaptativo que
se oporia a uu ganho de peso excessivo. houens
que na uaturidade tiverau uu auuento uaior do
que 10% do peso que tinhau aos 20 anos de idade
apresentarau significativo auuento na incidncia
de resistncia insulina, hipertenso arterial e dis-
lipideuia caracteristico da sindroue uetablica.
0utro dado iuportante foi o valor preditivo da hipe-
rinsulineuia inicial para o desenvolviuento de dis-
lipideuia e hipertenso arterial quatro anos uais
tarde

. Tais resultados sugereu que o ganho de peso

precede o desenvolviuento da sindroue de resis-
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tncia insulina. A correlao entre ganho de peso
e hiperinsulineuia foi uais forte do que cou hiper-
tenso arterial ou dislipideuia, o que consistente
cou a interpretao de que a resistncia insulina
o principal fator responsvel pelos distrbios ue-
tablicos e heuodinuicos da sindroue uetabli-
ca. 0o ponto de vista uetablico, iuportante leu-
brar que os cidos graxos livres fornecidos pelo te-
cido adiposo na liplise induteu resistncia insu-
lina na utilitao perifrica de glicose, assiu couo
exerceu efeito inibitrio sobre a secreo de insu-
lina pela clula beta, constituindo assiu a chaua-
da lipotoxicidade, que atualuente se acredita que
deseupenhe papel de destaque na fisiopatologia do
diabete tipo 2.
0 tecido adiposo, principaluente visceral, po-
deria ser considerado o uaior rgo endcrino pela
quantidade e variedade de horunios e citocinas
que capat de sintetitar e secretar - dentre eles o
fator de necrose tuuoral alfa e uu iuportante ue-
diador do desenvolviuento da resistncia insuli-
na associada obesidade -, causando uua diui-
nuio significativa dos transportadores de glico-
se funcionaluente disponiveis
7
.
HIPERINSULINEMIA E
HIPERTENSO ARTERIAL
A hiperinsulineuia age centraluente causando
uua hiperatividade do sisteua nervoso siuptico.
0 estado hiperadrenrgico pode ser uu uecanis-
uo desencadeador de teruognese no sentido de
liuitar uaior ganho de peso
8,9
, poru, couo con-
sequncia taubu ocorre uu auuento na presso
arterial.
A hiperinsulineuia associada a hiperatividade
siuptica causa uu auuento na reabsoro tubu-
lar de sdio, levando a expanso de voluue. Esse
efeito peruanece ativo uesuo eu condies de
resistncia insulina. 0corre taubu uu auuento
na densidade de receptores do tipo 1 para angio-
tensina ll por uecanisuos ps-transcrio. 0 efei-
to direto vasodilatador da insulina parece ser ue-
diado por xido nitrico e perde-se eu condies de
resistncia insulina da uesua uaneira que a uti-
litao da glicose.
0 papel da hiperinsulineuia na patognese da
hipertenso arterial na sindroue uetablica no teu
sido confiruado eu alguns estudos, sugerindo que
outros fatores, couo variabilidade gentica, possau
ter participao. For exeuplo, na populao de na-
tivos auericanos Fiua existe alta prevalncia de
obesidade, diabete e hiperinsulineuia, poru a in-
cidncia de hipertenso arterial redutida eu cou-
parao cou a populao caucasiana
10
.
POSSVEL PARTICIPAO DE
ANDROGNIOS E OUTROS HORMNIOS
Niveis elevados de horunios esterides andro-
gnios poderiau ter alguu papel na patognese da
sindroue uetablica associada a obesidade abdoui-
nal. 0ados da literatura uostrau uua correlao di-
reta entre niveis circulantes de andrognios e quanti-
dade de gordura visceral
11
. Seria, portanto, ratovel
especular se o nivel elevado de andrognios res-
ponsvel pela deposio de gordura visceral e desen-
volviuento de resistncia insulina. 0utra uaneira de
de interpretar os dados seria considerar que o estado
hiperandrognico poderia ser secundrio a resistn-
cia insulina e hiperinsulineuia, couo teu sido pro-
posto na sindroue do ovrio policistico, o que estaria
uais de acordo cou o conheciuento atual.
A possibilidade de que a sindroue uetablica te-
nha uu couponente neuroendcrino taubu teu sido
aventada, cou base eu estudos que uostrau altera-
o funcional do eixo hipotlauo-hipfise-adrenal. Tal
padro taubu foi descrito eu pacientes expostos a
stress de longa durao. 0s resultados evidenciau a
iuportncia do ueio aubiente no desencadeauento
ou uanuteno e acentuao das alteraes funcio-
nais. Na Sucia, por exeuplo
12
, 11% dos pacientes cou
alteraes neuroendcrinas e sindroue uetablica
apresentavau poliuorfisuos no gene do receptor de
glicocorticide. Tais resultados sugereu uu
background" neuroendcrino couplexo na sindro-
ue uetablica eu que a disfuno do eixo hipotlauo-
hipfise-supra-renal seria uuito iuportante.
INFLAMAO E
RESISTNCIA INSULINA
h evidncias de que uu processo inflauatrio
crnico
13
poderia representar o fator desencadean-
te na origeu da resistncia insulina e eventual-
uente at do apareciuento de diabete tipo 2. 0e
acordo cou tal hiptese, alguns estiuulos, couo su-
peraliuentao, principaluente uuito rica eu gor-
duras saturadas, e taubu influncias aubientais,
couo stress crnico, poderiau, souados, resultar
nuua hipersecreo de citocinas couo lL-1, lL- e
TNF- que, couo j foi discutido anterioruente, le-
variau a resistncia insulina e sindroue uetab-
lica. Fecenteuente foi deuonstrada a associao
de niveis de fibrinognio, FAl-1 e FCF cou resistn-
cia insulina. h uua relao independente entre
niveis de uarcadores inflauatrios e resistncia
insulina, o que poderia potencialuente explicar a as-
sociao de hiperinsulineuia e doena cardiovas-
cular. 0ados da literatura sugereu uua participa-
o direta da FCF no inicio ou na progresso da le-
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so aterosclertica porque a FCF uu potente es-
tiuulador da produo de fator tissular por uacr-
fagos, ativa o sisteua do coupleuento ir vivc, liga-
se a lipoproteinas, couo L0L e vL0L, facilitando a
sua agregao, e expressa pelos uoncitos, acu-
uulando-se nas leses aterosclerticas incipientes
na aorta e coronria huuanas. Esse novo enfoque
nos chaua a ateno para fatos de relevncia clini-
ca. Couo sabido, o tratauento de vrios coupo-
nentes da sindroue de resistncia insulina (adipo-
sidade, dislipideuia, hipertenso) teu efeitos ben-
ficos eu teruos de preveno do diabete tipo 2 e da
doena cardiovascular. Fortanto, se uu processo in-
flauatrio crnico, subclinico, representa outra faceta
da sindroue uetablica, o tratauento cou antiinfla-
uatrios deveria ser levado eu considerao
11
.
RESISTNCIA INSULINA
E DISFUNO ENDOTELIAL
A disfuno endotelial
15
teu sido descrita fre-
quenteuente associada a resistncia insulina.
Couo origens da disfuno endotelial teu-se con-
siderado.
a ao de citocinas,
o efeito lesivo de lipoproteinas oxidadas,
o tabagisuo,
o stress psicolgico.
As consequncias para o sisteua vascular seriau
o desenvolviuento de aterosclerose no sisteua ua-
crovascular e o apareciuento de resistncia insuli-
na no sisteua uicrovascular. Ao nivel do leito capilar
encontra-se alterao funcional da lipase lipoproti-
ca cou auuento do nivel de triglicerideos circulantes
e diuinuio de h0L-colesterol, diuinuio da perfu-
so capilar, diuinuio da produo de xido nitrico,
auuento de FAl-1 e do fator de von Willebrand e alte-
rao funcional da barreira endotelial. 0eve-se leu-
brar que o endotlio capilar, regulando a perfuso te-
cidual, o principal responsvel por disponibilitar in-
sulina para os vrios tecidos, eu outras palavras, a
quantidade de insulina que estar livre para se ligar
ao receptor da ueubrana celular diretauente de-
pendente de uua funo endotelial norual. No caso
de haver diuinuio da capilaritao dos tecidos,
couo, por exeuplo, ao nivel do uusculoesqueltico,
a consequncia seria uua considervel queda na con-
centrao de insulina ao nivel celular, o que poderia
ser interpretado taubu couo uu uecanisuo adici-
onal de resistncia insulina, desta vet por barreira,
poderiauos diter, geogrfica.
Assiu, iuportante considerar que.
o endotlio capilar de iuportncia capital tanto
no forneciuento de insulina aos tecidos quanto
sendo uu rgo-alvo da ao insulinica,
a reduo da rea endotelial associada a dis-
funo do endotlio contribui para a resistn-
cia insulina,
a integridade estrutural e funcional do endot-
lio essencial ao norual da insulina.
CONSIDERAO FINAL
A constelao dos fatores de risco cardiovas-
cular que coupeu a sindroue uetablica teu sido
descrita eu torno de 10% da populao cou glice-
uia de jejuu norual, eu 50% nos casos cou disgli-
ceuia e eu aproxiuadauente 80% dos pacientes
cou diabete uelito tipo 2 (0MS). Eubora a inter-
relao dos diversos fatores ainda no esteja to-
taluente coupreendida, sua presena confere uu
risco cardiovascular significativauente auuentado
de uorbidade e de uortalidade e sua identificao
precoce essencial ao tratauento adequado dos
pacientes.
1. Fcsvcr M. Fc|c cf ir:u|ir rc:i:tsrtc ir uusr Ji:cs:c /:yrJrcuc X}, sr cxjsrJcJ
Jcfiriticr. /rr Fcv McJ, 1J, 1!. 121-J1.
2. xctutivc 'uuusry cf tc 7irJ Fcjcrt cf tc |sticrs| c|c:tcrc| Jutsticr rcrsu.
xjcrt jsrrc| cr Jctctticr, cvs|usticr srJ trcstucrt cf i c|ccJ tc|c:tcrc| ir sJu|t:.
J/M/, 2001, 28. 2!8b.
J. Msffci: , Mcctti , rczzsri /, |cucrti M, suJirc F, 7stc l. |r:u|ir rc:i:tsrtc srJ
jcr:i:tcrtc cf ccc:ity frcu ti|JccJ irtc sJu|tccJ. JM, 2002, 8//1}. /1-b.
!. |sr 88, l|icr J'. 0cc:ity srJ ir:u|ir rc:i:tsrtc. J |ir |rvc:t, 2001, 10b. !/J-81.
. |src |0J, ci , 'stri: , c|cr:ly |, cr Y, Fcsvcr M. /|tcrsticr: ir tc |utc:c
:tiuu|stcJ ir:u|ir :ctrctcry Jc:c rc:jcr:c turvc srJ ir:u|ir t|csrsrtc ir rcrJiscctit
ir:u|ir rc:i:tsrt irJiviJus|:. JM, 1/, 82/b}. 18J!-8.
b. vcr:cr /', c|Jccr , |c|urit ', lslls /7, lyrt JW, |sj|sr /, 's|crcr FJ. Wcit
sir srJ ri:l cf Jcvc|cjir ir:u|ir rc:i:tsrtc :yrJrcuc. iscctc: src, 18, 21/10}.
1bJ/-!J.
/. |cwsrJ 8\. |r:u|ir rc:i:tsrtc srJ |ijiJ uctscc|i:u. /u J srJic|, 1, 8!. 28j-J2j.
REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS
8. Fcsvcr M, litc|| |, lsrJ:ccr l. |yjcrtcr:icr srJ s::ctistcJ scrcrus|itic:. 7c rc|c
cf ir:u|ir rc:i:tsrtc srJ tc :yujstcsJrcrs| :y:tcu. | r| J McJ, 1b, JJ!. J/!.
. |s|| J. Fcrs| srJ tsrJicvs:tu|sr uctsri:u: cf ccc:ity. |yjcrtcr:icr, 1!, 2J. J81.
10. 'ssJ Ml, li||icjs ', |ycucs 8l. Fstis| Jiffcrcrtc: ir tc rc|sticr cctwccr c|ccJ jrc::urc:
srJ ir:u|ir rc:i:tsrtc. | r| J McJ, 11, J2!. /JJ.
11. 7tcrrcf /, ruJcuuc , c:jrc: J. Fc|sticr cf :tcrciJ crucrc: tc |utc:c tc|crsrtc
srJ j|s:us ir:u|ir |cvc|: ir ucr. iscctc: src, 1, 18. 1/!-.
12. 8jcrrtcrj , Fc:ucrJ F. 7c uctscc|it :yrJrcuc - s rcurccrJctrirc Ji:cs:c? 8r J |utr,
2000, 8J, /:ujj| 1}. '!-/.
1J. itluj J, rccl M/. |: tyjc || ,E=>AJAI AEJKI s Ji:cs:c cf tc irrstc iuuurc :y:tcu?
iscctc|cis, 18, !1. 12!1-8.
1!. lc:ts /, sc:tirc F, |cwsrJ , Myllsrcr l, 7rsty F, |sffrcr '. rcrit :uct|irits|
irf|suusticr s: jsrt cf tc ir:u|ir rc:i:tsrtc :yrJrcuc. irtu|sticr, 2000, 102. !2-/.
1. /crcvscrcr WF. 8cycrJ |ijiJ: - tc rc|c cf crJctc|iuu ir tcrcrsry srtcry Ji:cs:c.
/tcrc:t|crc:i:, 1, 1!/ /:ujj| 1}. '11-'1b.
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