Pioneros: Creutzfeldt y Jakob

Cuando en la denominacin de una enfermedad se utilizan uno o varios epnimos, parece razonable pensar
que se hayan adjudicado al autor o autores responsables de la descripcin original. Pero en las
enfermedades por priones ni siquiera esta condicin parece cumplirse.
En primer lugar, pudiera ocurrir que la descripcin del primer caso de encefalopata
espongiforme no fuera debida ni a Creutzfeldt ni a a!ob. En "#$", %pillane comentaba el caso
de un paciente incluido por &o'ers en el segundo volumen de su Manual de "$$$( )Gowers
used this term [miliary sclerosis], which he acknowledged was not accurate, to report a case
of a man of fifty who died after an illness of ten weeks in which there was progressive paralysis
and rigidity, a few convulsions, unintelligible speech, and coma. Throughout both hemispheres
and mainly at the junction of the cortical grey matter, there were minute reddish!grey spots".
There were none in the white matter.) %pillane, quiz* en un e+ceso de chauvinismo,
consideraba que la esclerosis miliar descrita por &o'ers bien pudiera ser un precedente de lo
que actualmente conocemos como enfermedad de Creutzfeldt,a!ob -cf %pillane, "#$"..
Pero a pesar de esta disgresin, tradicionalmente se ha adjudicado a Creutzfedlt y a a!ob la
paternidad de las primeras descripciones. Estos autores alemanes publicaron al comienzo de
los a/os veinte la descripcin de algunos pacientes con sndromes neurolgicos complejos, de
evolucin r*pida y que aparentemente no correspondan a ninguna entidad de las conocidas
hasta ese momento. Estos casos han sido revisados posteriormente por diversos
investigadores, labor interesante pero que e+ige una gran cautela a fin de no perder de vista el
conte+to original y evitar conclusiones sesgadas.
0ans &erhard Creutzfeldt public en "#12 el caso de #ertha $lschker, una mujer nacida en
"$#2 y que falleci en "#"3 tras una compleja enfermedad del sistema nervioso, cuya duracin
probablemente fue de a/o y medio. 4a e+istencia de antecedentes de enfermedad
neuropsiqui*trica ha planteado alguna duda acerca de si realmente el proceso final pudo ser el
5ltimo episodio de una enfermedad m*s larga. 6dem*s, la e+istencia de trastorno mental en
dos hermanas mayores, ha sugerido a algunos autores la posibilidad de un factor gen7tico o
familiar. En resumen, la paciente sufri deterioro mental progresivo -alteracin de la conducta y
delirio., trastorno motor incapacitante -espasticidad, signo de 8abins!i., mioclonias faciales y
braquiales y crisis epil7pticas. 4a autopsia revel una degeneracin e+tensa pero parcheada de
la sustancia gris, con alteraciones neuronales difusas y astrogliosis.
9asters y &ajduse! -"#$"., manifestando su acuerdo con una interpretacin previa de
:ichardson en "#;;, consideraron que el caso descrito por Creutzfedlt poda )probablemente)
ser e+cluido del cat*logo de encefalopatas espongiformes subagudas, sobre la base de los
datos clinicos y anatomopatolgicos aportados en la descripcin original, )aunque no pueda
emitirse un diagnstico alternativo concreto). 4a interpretacin de <irschbaum -"#=$., que debe
consultarse con cautela por algunos errores en la transcripcin cronolgica, resulta confusa>
acepta que el caso de Creutzfeldt )pudiera guardar relacin con los de a!ob), sin concretar
con cu*l de ellos, despu7s de haber planteado algunas dudas, fundamentalmente por la menor
edad de la paciente.
Por su parte, 6dolf a!ob public cuatro casos en "#1" en tres artculos diferentes -a!ob,
"#1"a, "#1"b y "#1"c. y un quinto en "#13, incluido en un captulo de una monografa sobre
enfermedades e+trapiramidales editado por ?oerster y @ilmanns -cf. <irschbaum, "#=$ y
9asters y &ajduse!, "#$".. 9asters y &ajduse! tuvieron la oportunidad de revisar en el
Aepartamento de Beuropatologa de la Cniversidad de 0amburgo las preparaciones originales,
e+cepto las del caso cuarto, perdidas. Estos cinco casos fueron asimismo analizados por
<irschbaum -"#=$.. )Con criterios actuales), tan slo los casos tercero y quinto de a!ob se
consideran ejemplos de encefalopata espongiforme. Ae hecho, para 9asters y &adjduse!, el
quinto caso de a!ob -5nica publicacin suya que no hemos podido revisar personalmente.,
sera el primer caso de )encefalopata espongiforme transmisible) de la literatura.
8revemente, el caso 3 -$rnst %ahn., era un hombre nacido en "$;=, quien a la edad de D1
a/os present trastorno mental, v7rtigo y ata+ia. En los meses siguientes sufri un progresivo
deterioro neurolgico, falleciendo a los nueve meses del inicio. En su revisin de las
preparaciones originales, que incluy la retincin con eosina, 9asters y &ajduse! comprobaron
la presencia de una e+tensa vacuolizacin del neuropilo en la corteza cerebral y en la capa
molecular del cerebelo, caracterstica de las encefalopatas espongiformes. El caso E -&uguste
'offmann, incluido en la publicacin de "#13. corresponda a una mujer de 3$ a/os, fallecida
en enero de "#11 en un estado de demencia profunda despu7s de una enfermedad de "D
meses de duracin, que se haba caracterizado por trastorno mental, disartria y mioclonias,
seguidos de progresivo deterioro motor global. En su descripcin anatomopatolgica el propio
a!ob mencionaba la e+istencia de degeneracin vacuolar en el corte+ cerebral, junto a
proliferacin astroctica y degeneracin neuronal.

Travesa del desierto: 1923-1968
6 partir de esas descripciones iniciales, fueron apareciendo otros casos procedentes en los primeros a/os
del mismo laboratorio de a!ob -<ischbaum, "#1D> 9eyer, "#1#.. 4a inclusin dentro del mismo captulo de
entidades posiblemente diferentes di lugar a un creciente confusionismo, gener*ndose una amplia
controversia acerca de los lmites nosolgicos de una entidad que ya estaba incluida en el grupo de las
degeneraciones del sistema nervioso. 4a notable revisin de <irschbaum -"#=$. aparecera en un momento
en que el panorama etiopatog7nico de la enfermedad iba a dar un vuelco espectacular. Este autor de origen
alem*n, que haba trabajado en 0amburgo con a!ob, publicaba su trabajo D2 a/os m*s tarde desde
Chicago, en cuya (orthwestern )niversity ejerca como profesor asociado em7rito del Aepartamento de
Beurologa y Psiquiatra. <irschbaum llev a cabo una minuciosa recopilacin de los casos de enfermedad
de Creutzfeldt,a!ob o similares que haban sido publicados bajo diversas denominaciones. El epnimo
)enfermedad de Creutzfeldt,a!ob) se haba comenzado a utilizar en "#11 por %pielmeyer, seg5n
comunicacin personal recogida por el propio <irschbaum. Pero pronto aparecieron otros sinnimos que
reflejaban las dificultades nosolgicas( encefalomielopata diseminada, pseudoesclerosis esp*stica,
degeneracin cortico,p*lido,espinal, degeneracin crtico,estriato,espinal o sndrome de a!ob,
encefalopata vascular subaguda, encefalopata subaguda progresiva, atrofia presenil espongiosa
subaguda, etc.
Ae estos a/os merecen destacarse tres hechos. En "#1#, 0eidenhain describi en dos
pacientes un cuadro de demencia r*pidamente progresiva en el que la p7rdida de visin, de
origen cortical, haba ocupado un primer plano. En esta )variante de 0eidenhain) las lesiones
espongiticas predominaban en los lbulos occipitales. Cna variedad de enfermedad de
Creutzfeldt,a!ob m*s frecuente es la descrita en "#=E por 8ro'nell y Fppenheimer en cuatro
pacientes en los que la enfermedad comenz por una ata+ia cerebelosa progresiva. En "#3=,
&erstmann, %trGussler y %chein!er describieron una familia con varios miembros fallecidos de
ata+ia cerebelosa y demencia progresiva. Cn miembro de esta estirpe haba sido publicado
unos a/os antes por &erstmann -&erstmann, "#1$..

Transisibilidad: Carleton !a"dusek y #ols
En "#=$, la noticia de la transmisibilidad de la enfermedad de Creutzfeldt,a!ob conmocion al mundo
cientfico. Este ha sido sin duda el punto crucial en la historia de estas enfermedades, lo que le hace
merecedor de un breve relato.
En los 5ltimos das de octubre de "#E=, Hincent Iigas, oficial m7dico de origen alem*n
trabajando para el Aepartamento de %alud P5blica del )Jerritorio de Pap5a y Bueva &uinea),
por entonces perteneciente a 6ustralia, inici la investigacin de una enfermedad in7dita que
pareca afectar a un elevado n5mero de miembros de un grupo indgena de la regin de 9o!e,
en el interior ine+plorado de las Jierras 6ltas. El 1= de diciembre de aquel a/o, en un breve
informe dirigido a ohn &unther, &ssistant &dministrator del Jerritorio y director del
Aepartamento de %alud P5blica, Iigas comentaba que )a number of people were found
suffering from a probably new form of encephalitis attributed by inhabitants to sorcery and
called %uru", the prominent clinical symptoms of which are as follows* ...) -?arquhar y
&ajduse!, "#$".. Esta fue probablemente la primera mencin al !uru fuera del recndito lugar
de su origen. Jena razn Iigas( la enfermedad era nueva, era encef*lica y, en su aparicin, iba
a guardar relacin con pr*cticas de hechicera.
4a incorporacin de &ajduse! a la investigacin de la enfermedad complet la cadena inicial de
acontecimientos. Este pediatra y virlogo americano, de regreso a los Estados Cnidos despu7s
de un estancia en 6ustralia para estudiar aspectos m7dicos de comunidades primitivas, se
enter de la e+istencia del !uru y no supo evitar el implicarse de inmediato en su investigacin.
En una carta dirigida el "E de marzo de "#E; a oseph E. %madel, &ssociate +irector de los
BK0 de 8ethesda, en C%6, &ajduse! comentaba a propsito de la nueva enfermedad( ),f
psychological, we have the very best epidemic psychosis for study in the world- and the ,nstitute
of Mental 'ealth should be most interested. ,f a heredofamilial disease, we have the highest
incidence!concentrated .epidemic. ever seen- and the geneticists should be on the ball. ,f a
post!encephalitic or to/ic or allergic encephalitic epidemic of basal gangliar disease is here,
then all of medicine should be interested) -?arquhar y &ajduse!, "#$"..
El !uru era una enfermedad con una elevada prevalencia entre los miembros de la tribu fore,
grupo cultural y lingLstico anclado en costumbres )reminiscentes de la edad de piedra),
quienes practicaban un canibalismo ritual que les llevaba a comerse a sus allegados fallecidos.
Iigas y &ajduse! llevaron a cabo en pocos meses una minuciosa delimitacin de la
enfermedad -&ajduse! y Iigas, "#E;.. Pareca afectar con preferencia a mujeres y a ni/os, y
se caracterizaba desde un punto de vista clnico por ata+ia cerebelosa y temblor progresivos> la
muerte sobrevena al cabo de un a/o desde el inicio, en un estado de profundo deterioro
neurolgico, pero sin clara demencia. 4os intentos de determinar un factor etiolgico preciso o
encontrar alguna terap7utica eficaz fueron sistem*ticamente infructuosos. Es importante
imaginar en qu7 circunstancias estos estudios fueron desarrollados. 4a primera pista acerca de
su posible etiopatogenia la dara Kgor <latzo, quien en una carta fechada el "3 de septiembre
de "#E;, que enva desde 8ethesda a &ajduse!, le comenta sus impresiones acerca de los
estudios que durante meses haba llevado a cabo con = cerebros de !uru. Je+tualmente <latzo
dice( ), am afraid , am unable to give you any useful leads as far as the etiology of this disease
is concerned. ,t seems to be definitely a new condition without anything similar described in the
literature. The closest condition , can think of is that described by 0akob and 1reut2feldt. ...)
-?arquhar y &ajduse!, "#$".. Esta puede ser considerada la primera cone+in entre las dos
enfermedades, que a la larga sera un eslabn fundamental para establecer su car*cter
transmisible -cf. ?arquhar y &ajduse!, "#$"..
Pero la cadena de observaciones no parara ah. En "#E#, @illiam 0adlo' puso en relacin el
!uru con el scrapie o temblor ovino, una enfermedad de las ovejas que haba sido transmitida
e+perimentalmente en ?rancia por Cuill7 y Chelle en "#3=> estos veterinarios franceses haban
desmontado as las teoras que consideraban a la scrapie como una enfermedad muscular, y
proponan tres conclusiones fundamentales( el temblor de la oveja es una enfermedad
infecciosa e inoculable, el virus est* presente en los centros nerviosos -m7dula y cerebro. y el
periodo de incubacin es largo, entre "D y 11 meses. Poco a poco se estaba construyendo una
estructura cientfica novedosa, de la que todava hoy nos estamos beneficiando.
%eg5n 0adlo', y en esta afirmacin radica su aut7ntico m7rito, )podra ser interesante, a la
vista de la e+periencia veterinaria, plantearse la posibilidad de intentar la transmisin
e+perimental del !uru). Esta breve carta en 4ancet llev a &ajduse! y sus colaboradores a
intentar, finalmente con 7+ito, la transmisin e+perimental del !uru -&ajduse! et al, "##=.> y, a
la vista de la cone+in establecida entre ambas por <latzo, de la enfermedad de Creutzfeldt,
a!ob -&ibbs et al, "#=$.. El propio &ajduse! destac a/os m*s tarde la decisiva influencia de
la observacin de 0adlo' en la evolucin de sus investigaciones sobre estas enfermedades(
)Much more compelling for us than popular speculations about cannibalism was +r. 3illiam
'adlow"s suggestion, in 4565, that scrapie, an infectious chronic disease of sheep and goats,
was clinically and pathologically 7uite similar to kuru- this suggestion led us to consider scrapie
as a model for the kuru situation) -?arquhar y &ajduse!, "#$".. 9*s de uno se ha preguntado
por qu7 razn 0adlo' no comparti con &ajduse! el premio Bobel que le fue concedido en
"#;= -Iigas, "##2..
4a sucesin de demostraciones de la transmisibilidad se completara en a/os posteriores con la
transmisin del sndrome de &erstmann,%trGussler,%chein!er -9asters et al, "#$". y m*s
recientemente del insomnio familiar fatal -9edori et al, "##1., una infrecuente enfermedad
familiar descrita muy poco tiempo antes -4ugaresi et al, "#$=.. Aesgraciadamente, la mejor
evidencia de la naturaleza infecciosa de la enfermedad de Creutzfeldt,a!ob la proporcion su
contagio yatrog7nico accidental. En "#;D, Auffy y cols. comunicaron el caso de una mujer
fallecida de una enfermedad de Creutzfeldt,a!ob dos a/os despu7s de recibir un trasplante de
crnea procedente de un donante en quien se pudo demostrar la enfermedad. En los a/os
siguientes otros mecanismos de contagio accidental fueron apareciendo en la literatura, lo que
contribuy a iniciar el legendario temor frente a estas enfermedades. Posiblemente un factor
yatrog7nico haya podido estar presente en otros casos previos -cf :idley y 8a!er, "##$. a
trav7s de intervenciones neuroquir5rgicas con instrumental contaminado.

Priones: Prusiner
Pero la incgnita en a/os sucesivos fue, y continua siendo, la naturaleza precisa del agente responsable de
estas enfermedades, el cual pareca invisible cuando se pretenda demostrar su presencia con medios
directos o indirectos. Aurante a/os se estuvo hablando de las )infecciones lentas), concepto propuesto en
"#ED por %igurdsson a partir de su e+periencia en el estudio de dos enfermedades ovinas, maedi y scrapie
-cf. ohnson y ohnson, "#=#.. Este investigador island7s estableci tres criterios provisionales, aceptando
que seran modificados a medida que se dispusiera de nuevos conocimientos( periodo de incubacin muy
largo, de meses o a/os, curso clnico prolongado con desenlace generalmente fatal y enfermedad limitada a
una sola especie y a un solo rgano.
4a deteccin de fibrillas anormales en cerebros infectados de scrapie por 9erz y cols. en "#$"
se consider como la primera evidencia morfolgica del agente infeccioso. Pero, y aqu surga
un nuevo hito en la historia de estas enfermedades, otra intuicin genial iba a llevar a un nuevo
concepto absolutamente novedoso que prescinda de los postulados de <och. Prusiner propuso
que una fraccin proteica estaba en el corazn del origen de estas enfermedades e introdujo el
t7rmino prion para enfatizar su naturaleza tanto prot7ica como infecciosa -Prusiner, "##$.. Pero
esta )(ovel proteinacious infectious particle), que abra una perspectiva molecular en el estudio
de las enfermedades por priones, es ya otra historia, tan actual que ser* labor de otros el
relatarla.

Clasifi#a#i$n
4a clasificacin de las enfermedades por priones humanas deriva de los acontecimientos histricos que
acabamos de describir y contiene todas las ignorancias que todava persisten> es por tanto una clasificacin
provisional. 4a que proponemos se basa en de %ilva -"##=. y :idley y 8a!er -"##$..

Tabla% Clasifi#a#iones de las enferedades &or &riones 'uanas
(s&or)di#as(
Enfermedad de Creutzfeldt a!ob
Cl*sica
Hariante de 0eidenhain
Hariante de 8ro'nell,Fppenheimer
Panencefalop*tica
*d+uiridas
<uru -canibalismo.
Enfermedad de Creutzfeldt,a!ob yatrog7nica
0ormona de crecimiento
&onadotrofina
Jrasplante de cornea
Electrodos -EE&. de implantacin directa
Kmplante de duramadre
MBeurocirugaN
Bueva variante brit*nica -ME88N.
,ailiares
Enfermedad de Creutzfeldt,a!ob familiar
%ndrome de &erstmann,%trGussler,%chein!er
Knsomnio familiar fatal
Enfermedades por priones atpicas -mutaciones.
*bout Prion -iseases
Prion diseases or transmissible spongiform encephalopathies -J%Es. are a
family of rare progressive neurodegenerative disorders that affect both humans
and animals. Jhey are distinguished by long incubation periods, characteristic
spongiform changes associated 'ith neuronal loss, and a failure to induce
inflammatory response.
Jhe causative agents of J%Es are believed to be prions. Jhe term )prions) refers
to abnormal, pathogenic agents that are transmissible and are able to induce
abnormal folding of specific normal cellular proteins called prion proteins that are
found most abundantly in the brain. Jhe functions of these normal prion proteins
are still not completely understood. Jhe abnormal folding of the prion proteins
leads to brain damage and the characteristic signs and symptoms of the
disease. Prion diseases are usually rapidly progressive and al'ays fatal.
* .ist of Prion -iseases
4isted belo' are the prion diseases identified to date. Clic! the lin!ed diseases to go to their respective topic sites. CAC
does not currently offer information here on every prion disease listed.
0uman Prion Aiseases
Creutzfeldt,a!ob Aisease -CA.
Hariant Creutzfeldt,a!ob Aisease -vCA.
&erstmann,%traussler,%chein!er %yndrome
?atal ?amilial Knsomnia
<uru
6nimal Prion Aiseases
8ovine %pongiform Encephalopathy -8%E.
Chronic @asting Aisease -C@A.
%crapie
Jransmissible min! encephalopathy
?eline spongiform encephalopathy
Cngulate spongiform encephalopathy
Priones: protenas locas

Todos hemos odo a hablar de los virus y las bacterias como los agentes capaces de provocar infecciones. Pero ninguno de estos dos
tipos de microbios est detrs de la enfermedad de las vacas locas. Y es que se trata de un agente infeccioso muy peculiar, an ms
simple y minsculo que los virus y las bacterias. De hecho, este agente no es ms que una pequea protena denominada pri!n. fue el
doctor Prusiner quien propuso el pri!n como la soluci!n al enigma de la enfermedad de las vacas locas. "omo pasa a menudo, la
mayora de los cientficos ridiculi#aron esta idea durante muchos aos, hasta que la concesi!n del premio $obel al Dr Prusiner en %&&'
acab! con la controversia.
Pero, (de d!nde vienen los priones) Para entender esto se debe tener en cuenta que, en condiciones normales, tanto las personas
como el resto de los animales traemos en la superficie de nuestras c*lulas las denominadas +protenas pri!nicas,, que no sabemos para
qu* sirven, pero e-isten. .stas protenas pri!nicas, que son ms abundantes en las c*lulas nerviosas /neuronas0, se encuentran
plegadas como una made1a y, mientras mantengan su plegamiento normal, no pasa nada.
Alterar el plegamiento
.l problema se produce cuando la made1a cambia su plegamiento habitual por otro anormal. 2l alterar su plegamiento, la protena
pri!nica se convierte en pri!n y, d!nde antes haba una protena normal con la que convivamos sin ningn problema, ahora hay un
pri!n agresivo, capa# de destruir nuestro cerebro y provocar agu1eros que, mirados al microscopio, recuerdan los de una espon1a
/cambios espongiformes0. Poco a poco, a medida que se acumulan los priones y mueren ms neuronas, la persona se vuelve demente
/enfermedad de "reut#feldt34a5ob0 o la vaca se vuelve loca /encefalopata espongiforme bovina, conocida popularmente con el nombre
de enfermedad de las vacas locas0.
Cattle at a trough, and a buc! deer in the
'ild. -Courtesy Ermias 8elay.
Enfermedad de Creuztfeldt-Jakob
6a pregunta, pues, es (por qu* estas protenas pri!nicas pueden cambiar su plegamiento y convertirse en priones) .l cambio de
plegamiento puede producirse de forma espontnea, en una persona previamente sana, sin ninguna ra#!n identificable.
2fortunadamente, esto pasa muy raramente, s!lo en un caso por mill!n de habitantes cada ao y, por lo tanto, en "atalunya tenemos
alrededor de 7 o ' casos de enfermedad de "reu#tfeldt34a5ob espordica cada ao.
8tra forma de desarrollar la enfermedad de "reu#tfeldt34a5ob es mediante el consumo de te1idos de vaca loca, que ha podido adquirir
su enfermedad bien de forma espordica /como hemos descrito antes para las personas0 o bien mediante el consumo de piensos
hechos con restos de animales ya enfermos /otras vacas, ove1as, etc.0. "uando una persona presenta la enfermedad de "reut#feldt3
4a5ob como consecuencia del consumo de te1idos de vaca loca se dice que sufre la variante humana de la enfermedad de las vacas
locas /tambi*n conocida como variante de la demencia de "reut#feldt34a5ob0.
.l a1etreo suscitado durante ltimos aos en torno a este tema y que de ve# en cuando llena las pginas de los diarios es a prop!sito de
la variante humana de la enfermedad de las vacas locas, por la posibilidad de que los productos consumidos procedan de carne
contaminada con priones. 6a identificaci!n espordica de casos de la variante humana de la enfermedad de las vacas locas reaviva de
ve# en cuando la preocupaci!n por este tema.
Pocos casos
9in embargo, se debe remarcar que se han detectado pocos casos. Desde que se descubri! esta variante de la enfermedad el ao
%&&7, han sido :;; las personas afectadas /la mayora al <eino =nido0. Desde entonces, la cuidadosa regulaci!n del rebao bovino ha
controlado en gran medida el problema. 2n as, desde el consumo de productos contaminados hasta la manifestaci!n de la
enfermedad pueden transcurrir hasta die# aos, por lo cual es previsible la aparici!n de algunos casos ms en personas que se
contaminaran antes de la instauraci!n de los estrictos controles ahora vigentes.
Alimento seguro
.n todo caso, lo que hace falta tener en cuenta a nivel individual es que la carne tiene en realidad poco poder contaminante, puesto
que el msculo contiene s!lo una pequea cantidad de protena pri>nica y, por lo tanto, pueden formarse pocos priones. .n cambio, el
consumo ms peligroso es el del te1ido nervioso /cerebro, m*dula espinal0 y las vsceras /ba#o, intestino, o1os, amgdalas0, que son
mucho ms ricos en protena pri>nica capa# de generar priones. .l riesgo de la carne es todava menor si no est me#clada con hueso,
es decir, si no se encuentra cerca de la columna vertebral, dentro de la cual se alo1a la m*dula espinal. 2fortunadamente, se puede
concluir que un solomillo de ternera /cuanto ms 1oven, me1or0 contina siendo un alimento seguro a la ve# que sabroso.
/iblio0rafa
1. -%C% /lood 1 2%3% 4adostits5 Medicina 8eterinaria, Holumen K, ;ma edicin.
2. Cynt'ya 3% 6a'n5 Manual Merck de 8eterinaria, $va edicin.
3. 7niversidad Cornell de 3edi#ina 8eterinaria5
http*99www.vet.cornell.edu91onsultant91onsult.asp vista en noviembre y diciembre
12"3.
4. 4o0er 3ellenber0er5 http*99www.immucell.com9pdf9&n:;<,nvaluable:;<Tool.pdf
vista en Aiciembre 12"3.
5. 9uano5 /rubau0' y 3ateos5 .#ases farmacol=gicas del tratamiento de la
mastitis bovina..