MACS

INTRODUCCIN
A LAS CIENCIAS
BIOMDICAS II
MODULO VI I I : BI OLOG A CELULAR Y
MOLECULAR DEL CNCER

Universidad de Concepcin
Facultad de Medicina
Medicina

INTRODUCCIN A LAS CIENCIAS BIOMDICAS II 04.05.2009
MDULO V: BIOLOGA CELULAR Y MOLECULAR DEL CNCER, CLASE 1 DOCENTE: JUAN CARLOS VERA
Cncer 1
Cncer es una enfermedad de los genes, es decir una enfermedad gentica, lo cual no significa que sea
hereditario. Y no lo es por una razn muy simple: nosotros tenemos dos tipo de clulas, las somticas y las germinales. Lo
que se transmite de generacin en generacin es la informacin de las clulas germinales y la gran mayora de los cnceres
se producen en clulas somticas de tipo epitelial (la mayora, no todas). La otra caracterstica que tienen las clulas en las
que se producen tumores es que estn en activa divisin celular (el trmino adecuado para una poblacin celular sera
clulas a base de proliferar).
No hay cncer si la clula es incapaz de proliferar, por ejemplo:
Neuronas: los neuroblastomas slo ocurren en los nios (las clulas nerviosas todava estn en desarrollo), no en
adultos.
Espermatozoides: clula diferenciada en forma terminal, por lo tanto incapaz de dividirse.
Eritrocitos: es la clula ms diferenciada de todas. No hay ninguna posibilidad de desarrollar un tumor, y los que
conocemos se forman en las clulas sanguneas son desarrollados en las etapas tempranas de la diferenciacin,
cuando todava se dividen.
El concepto de proliferacin es fundamental, y tenemos que entender que se habla de una poblacin de clulas.
Por qu los tumores no se heredan? La razn es bien simple. Una de las caractersticas bsicas del tumor es un
descontrol de la proliferacin. Todas las vas de sealizacin involucradas en definir cundo una poblacin de clulas
prolifera estn bajo estricto control. En el cncer este control se pierde, por lo tanto es un descontrol de la proliferacin.
En un embrin, la etapa de las primeras 8 clulas es la ms importante en cuanto a la proliferacin celular, aqu no
hay ninguna posibilidad de que haya prdida del control. Por lo tanto imaginen que este embrin parta de una clula
tumoral, que tiene como base un descontrol en su proliferacin, no hay ninguna posibilidad de que se desarrolle, por lo que
morir en una etapa temprana. Por esta razn el cncer no es transmisible.
Lo que s se transmite es un aumento en la susceptibilidad a desarrollar cncer o un tumor maligno, pero Qu es
esta susceptibilidad? Son genes defectuosos que son importantes en el control de la proliferacin de la clula.
GENES
Anteriormente les deca que esta es una enfermedad de los genes, comenzaremos por entender qu es un gen,
cmo funciona, qu codifica y cmo se controla la expresin. Este gen es un trozo de ADN, que por un proceso de
trascripcin pasa a un ARNm y este, a travs de la traduccin, dar lugar al elemento fundamental de todas las clulas, la
protena.
La gran mayora de las funciones celulares las llevan a cabo las protenas (hay excepciones bien especiales). Por lo
tanto cuando se descontrolan las vas de seales que controlan la proliferacin, lo que en realidad se descontrola es la
funcin de las protenas.
Cmo se alteran estas protenas?
Si la protena est ausente, no hay funcin.
Una protena mutada con prdida de su funcin. Basta un cambio en el sitio activo para que pierda su funcin.
Una protena mutada con ganancia de funcin. La ganancia no se refiere a que una protena que no tena una
funcin la adquiera, sino que se refiere a que una protena va a estar funcional o activa todo el tiempo. No es una
funcin nueva, es la funcin propia de esta pero expresada constitutivamente.
La ltima opcin es la sntesis de una protena totalmente nueva.
Todo esto se debe a una alteracin a nivel de ADN. El gen que codifica una protena tiene dos regiones importantes:
1. La regin de cdigo de la protena: donde tengo los tripletes, las bases nitrogenadas que forman el ADN, que se
van a transcribir en ARN y finalmente cada triplete me va a dar lugar a un aminocido de una protena. Es sencillo
deducir que un cambio en la protena implica un cambio en la regin de cdigo de este gen, aunque la gran
mayora de los cambios que se producen en el ADN son cambios silenciosos, es decir que no afectan la funcin de
la protena, por lo tanto no tienen ningn efecto importante.
2. La regin de control de la etapa de transcripcin. Esta regin es capaz de unir factores de trascripcin y protenas
que se unen a los factores de trascripcin (co-reguladores).

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Cuando una protena se une al ADN, lo hace en base a motivos que son partes de la secuencia de la protena y
partes de la secuencia del ADN: unin protena-ligando (anlogo a unin neurorreceptor y ligando: esta unin est
determinada por secuencias especficas, tanto en el ligando como en la protena). Cuando hay cambios a este nivel, los
factores de transcripcin no se pueden unir y por ende no ocurre el proceso y la protena puede estar ausente.
Un detalle importante, cuando la trascripcin es regulada a travs de estos sitios de unin de factores de
transcripcin (muchas veces no se cambian los sitios, sino que se regula la cantidad del factor presente) vamos a tener otro
efecto a este nivel y es que se puede producir un aumento en la cantidad de protena o una disminucin de sta. Esto tiene
una tremenda importancia, porque la ausencia de una protena implica la ausencia de una funcin. La disminucin, implica
una funcin disminuida y por lo tanto el aumento de una protena va a implicar un aumento de la funcin. Y eso basta para
alterar los procesos de control de la proliferacin.
En resumen: cambios en estos niveles conllevan cambios en las funciones de las protenas. La cantidad de protena
sintetizada es tan importante como que la protena no se sintetice, se sintetice una nueva u otra mutada, que haya
ganancia o prdida de funcin.
Cuando hablamos de una enfermedad gentica, no solo hablamos de cambios a nivel estructural y funcional de una
protena, sino que tambin cambios a nivel transcripcional lo que lleva cambios en los niveles de concentracin.
Un detalle: no todas las zonas regulatorias son idnticas, cada gen tiene su zona especfica. Eso significa que la
actividad transcripcional tambin es diferente.
Nosotros tenemos un grupo de genes cuyas regiones regulatorias son muy activas, es decir que estn
constantemente sealizando para que ocurra la trascripcin del gen codificado por estas regiones especiales, los
anticuerpos.
Tenemos miles de anticuerpos en nuestra sangre que estn siendo producidos continuamente y sus regiones de
control de las inmunoglobulinas tienen dos caractersticas:
1. Se estn recombinando continuamente
2. tienen una actividad transcripcional muy elevada.
CAMBIOS QUE OCURREN EN LOS GENES QUE LLEVAN A CAMBIOS EN LA FUNCIN DE LAS PROTENAS.
1. El cambio ms simple que puede ocurrir es la mutacin puntual; un cambio en una base. Este cambio puede no
tener consecuencias, en la mayora de los casos, pero en muchos otros s tiene consecuencias y puede producir el
cambio de un aminocido de la protena. Qu tan grave es esto: una protena promedio tiene aproximadamente
500 aminocidos y el sitio activo, que es el sitio importante con el que acta con otras protenas o tiene la funcin
enzimtica, est formado por entre 5 y 10 aminocidos. Por lo tanto si hay un cambio en una base que producir
un cambio en un aminocido no ser tan grave, considerando que los aminocidos importantes para la funcin de
la protena son muy pocos. Es decir, el cambio en 490 aminocidos no va a tener ningn efecto. Ms aun, el cdigo
gentico es degenerado, lo que implica que ms de un triplete codifica para el mismo aminocido; por ejemplo un
aminocido importante, muy abundante (corresponde generalmente a entre un 5 y 10% de los aminocidos de
cualquier protena), es la leucina, y est codificado por cuatro codones distintos. Por lo tanto es muy difcil que un
cambio en una base reemplace a la leucina por otro aminocido. Entonces, hay mecanismos en las clulas que
impiden que el efecto de las mutaciones sea tan grave como uno pensara:
a. El nmero de aminocidos importante para la protena es muy bajo.
b. El cdigo gentico es degenerado.
Las mutaciones simples generalmente son silenciosas.
Adems, el genoma humano codifica para aproximadamente 30.000 protenas. De estas, unas 300 son
claves para el control de la proliferacin. Son las protenas importantes que estn relacionadas con cncer.
Entonces, solo el 1% de nuestras protenas es fundamental para el control de la proliferacin; por lo tanto, una
mutacin en cualquier protena del 99% restante no tendra relacin con la produccin de tumores. Ese es otro
hecho que le baja la importancia a las mutaciones en la produccin de tumores.
2. Otro cambio pequeo es la insercin de una base, que tiene un efecto importante. Al agregar una base se va a
producir un corrimiento del marco de lectura, se va a producir un nuevo triplete y todos los tripletes que venan
despus se van a correr y van a ser distintos, lo que generar aminocidos distintos y la protena ser totalmente
distinta. Entonces la insercin de una base es mucho ms grave que una mutacin.
3. Tambin puede ocurrir la prdida o delecin de una base, que tambin tiene como efecto el corrimiento del
marco de lectura.
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En estos dos casos, insercin y delecin, generalmente la protena que se produce no es funcional, y la
clula la destruye normalmente cuando aun es ARN mensajero, es decir esta nueva protena nunca se va a llegar a
producir. Por lo tanto la protena original estar ausente.
Deleciones o inserciones de ms de una base del gen generan tambin una protena totalmente mutada
que ser destruida y lleva a la ausencia de la protena original.
4. Amplificaciones: se refiere a que algunos genes se duplican muchas veces cuando se replica el ADN. Estos errores
hacen que un gen, que normalmente tiene dos copias en nuestro genoma, pueda estar representado 100.000 o
1.000.000 de veces. La transcripcin se modula de forma independiente para cada gen, por lo tanto si hay
1.000.000 de copias del gen habr 1.000.000 de veces ms protena producida. Decamos que un aumento en la
cantidad de una protena es importante para su funcin, entonces un aumento de 1.000.000 de veces es muy
importante. Los receptores, por ejemplo, generalmente en una clula un receptor est expresado en alrededor de
mil copias. Si el gen est amplificado 1.000.000 de veces habr 1.000.000.000 de receptores.
5. Translocaciones: pueden ocurrir dentro de un cromosoma o entre dos cromosomas. Muchas translocaciones estn
relacionadas con cncer, porque si el cromosoma pierde un trozo de ADN, se pierde todo el control. Qu pasara
si un gen que tiene una regin de control dbil, con poca transcripcin, se transloca y queda pegado a la regin de
control de la inmunoglobulina? El gen se va a transcribir activamente y se va a producir una tremenda cantidad de
ella. Estas translocaciones son las que ocurren en la gran mayora de las leucemias.
Entonces, cambios en los genes se reflejan en cambios a nivel de las protenas.
En el cncer son cambios en la funcin de las protenas, no necesariamente mutaciones. Lo que est cambiado es
la funcin, lo que puede ser producto, claro, de un cambio en la estructura primaria de la protena, pero tambin puede ser
porque est ausente, que est mutada con prdida de funcin, que est mutada con ganancia de funcin, que haya una
protena nueva con otra funcin, que haya una disminucin o aumento de la cantidad de la protena, lo que provoca
aumento o disminucin de la funcin de la protena. Por lo tanto estas protenas importantes para el control de la
proliferacin celular estn alteradas en su funcin.
PROTENAS IMPORTANTES PARA EL CONTROL DE LA PROLIFERACIN
1. Protenas codificadas por los genes conocidos como oncogenes (protenas oncognicas).
2. Protenas codificadas por los genes conocidos como genes supresores de tumores.
La funcin de estas protenas es la que est alterada en los tumores por las causas descritas anteriormente. Los
genes de estos dos tipos son los que suman alrededor de 300.
Por qu son tan importantes estos genes. Tiene que ver con el control de la proliferacin celular. Decamos que no
se puede generar un tumor de una clula que no se puede dividir, de una poblacin celular incapaz de proliferar. Para
entender lo que sucede en la clula tumoral tenemos que recordar cmo se controla la divisin celular en una clula normal.
La diferencia fundamental entre clulas normales y clulas tumorales: la divisin celular comienza en una clula
normal porque recibe una seal exgena proveniente de otra clula. Las clulas estn organizadas en tejidos en el
organismo y por lo tanto hay muchas clulas de distinto tipo compartiendo un microambiente, y las clulas tienen
receptores que censan el microambiente, y entre estos receptores estn los receptores para factores de crecimiento. Los
factores de crecimiento son protenas producidas por una clula distinta a la clula que se va a dividir. El factor de
crecimiento va a reconocer un receptor especfico, cada factor de crecimiento tiene su receptor.
El mecanismo bsico de activacin del receptor es que el ligando, el factor de crecimiento, induce la dimerizacin
del receptor, provocando que los dos receptores, al quedar juntos en la membrana, se fosforilen de forma cruzada, porque
tienen actividad tirosina-quinasa. El receptor se autofosforila y sufre un cambio conformacional que le permite ahora ser
capaz de unirse a protenas intracelulares a las cuales no se poda unir estando no fosforilado. Estas protenas
intracelulares tambin tienen actividad tirosina-quinasa, y al unirse al receptor activado cambian su conformacin y se
activa su capacidad tirosina-quinasa y es capaz de unirse a otra protena, y as sucesivamente. Y la ltima protena que se
fosforila en estas cascadas de sealizacin normalmente es un factor de transcripcin. Los mismos que van a actuar sobre
las regiones regulatorias de los genes, inducir transcripcin y produccin de las protenas correspondientes. Ahora, este
factor de transcripcin cumple su funcin en el ncleo, pero est en el citoplasma. La mayora de los factores de
transcripcin estn en el citoplasma formando complejos con otras protenas. Las protenas dentro de la clula no pasan de
un compartimento a otro libremente, las protenas son tomadas y llevadas de, por ejemplo, el citoplasma al ncleo. Pero
para que estas protenas encargadas de llevar a otras al ncleo las lleven, primero las tienen que reconocer, por lo tanto
tiene que haber una secuencia que reconozca. Los factores de transcripcin tienen esa secuencia, entonces por qu est en
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el citoplasma: porque en el citoplasma el factor de transcripcin est asociado a otra protena que esconde esa secuencia
de reconocimiento.
El resultado final de la cascada de sealizacin es que la protena asociada al factor de transcripcin se libera, lo
que provoca el transporte del factor de transcripcin al interior del ncleo. Una vez ah se une al gen que le corresponde e
induce la transcripcin de las protenas necesarias para que la clula se replique; replique el ADN y todos sus componentes,
recuerden que la clula tiene que replicar absolutamente todo: mitocondrias, RE, golgi, lisosomas y todas las protenas
necesarias para la funcin de la clula. Y todo parte con una simple seal.
Pero todo esto debe estar regulado, cmo se detiene esto, cmo la clula se deja de dividir? Es muy simple, se
toma el complejo receptor factor de crecimiento, lo internaliza, lo mete al lisosoma y lo degrada. Recuerden que el
lisosoma est lleno de hidrolasas, proteasas, etc. De esta forma la seal se termina y no se produce una divisin continua,
porque esta clula se divide y da clulas hijas que tambin tienen este complejo en la membrana y se va a seguir dividiendo,
por lo que es necesaria la internalizacin de los receptores para su regulacin. Entonces hay un proceso de control en el
cual la divisin celular est controlada en forma muy estrecha en las clulas normales.
En las clulas tumorales sucede algo muy simple: las protenas que les dije que pueden estar aumentadas,
disminuidas, alteradas en su funcin son estas protenas. Qu pasara, por ejemplo, si tenemos este receptor en una clula
tumoral, y esta actividad tirosina quinasa que para estar activa necesita la unin del factor de crecimiento est activa de
forma constitutiva debido a una mutacin: este receptor en forma individual y en ausencia del ligando va a activar toda
esta cadena y va a inducir la divisin de la clula.
Qu pasara si en vez de estar mutado el receptor estuviera mutada la siguiente protena de la cascada? De tal
modo que no necesita unirse al receptor y su actividad tirosina quinasa esta constitutivamente activa tambin debido a
mutaciones en el sitio activo de esta protena, esto significa que esta va de sealizacin puede comenzar aqu, ya no solo
independiente del factor de crecimiento sino que adems de forma independiente del receptor por lo tanto de aqu en
adelante se producira la sealizacin y, adems, de forma absolutamente descontrolada, porque la forma en que se
controla esto es que este complejo tiene que ser internalizado, pero el complejo no es internalizado porque, en el caso del
receptor mutado, el receptor no est unido al factor de crecimiento, por lo tanto la clula no va a secuestrar este receptor,
va a estar siempre en la membrana disparando la seal. Y en el segundo caso, a este nivel va a pasar exactamente lo mismo,
no hay control, no hay degradacin de la protena, por lo que la va de la seal va a estar siempre activa, y esto se llama
activacin constitutiva.
Pero todava es peor si la activacin constitutiva es a nivel de los factores de transcripcin, ese definitivamente va a
ingresar al ncleo y va a llevar la seal en forma continua. Bueno, estas protenas que participan en estas vas de
proliferacin y que estn constitutivamente activas en las clulas tumorales son las protenas oncognicas, son las
protenas codificadas por los oncogenes. Todos los oncogenes codifican protenas para esta va de sealizacin que pueden
llegar desde los factores de crecimientos hasta los factores de transcripcin, los factores de crecimiento porque si hay
introduccin continua, masiva y excesiva de estos, siempre van a estar induciendo la proliferacin. Por lo tanto, Qu son
los oncogenes? Como definicin son genes que codifican para protenas involucradas en el control de la proliferacin
celular, en el control de las vas proliferativas cuya funcin est alterada, de tal modo que presentan actividad constitutiva.
Dije funcin, no dije estructura, solo en algunos casos se producen cambios en la estructura. Y ustedes conocen algunos de
estos oncogenes, como la Ras. La Ras es una protena citoplasmtica que participa en la gran mayora de las vas de
sealizacin, no solo proliferativas, sino de todo tipo. Ras est mutada en ms de un 60% de los tumores y es una protena
fundamental. El tipo de mutacin de Ras es una mutacin puntual en el sitio activo, que hace que funcione en ausencia de
activacin por el receptor al cual se ha unido el factor de crecimiento, y aqu tenemos un ejemplo de cambio de un
aminocido en el sitio activo de la protena.
Pero por ejemplo tenemos otra protena que se llama HER-2, que no es una protena citoplasmtica, sino un
receptor. Y aqu tenemos un ejemplo, muy distinto, este receptor no est mutado, sino amplificado. El gen para este
receptor est amplificado de la orden de un milln de veces en las clulas tumorales, el resultado final es que se produce
mucho de este receptor y aqu ocurre un fenmeno que es relativamente simple. En un receptor normal, lo que yo les deca,
tenemos receptores en la clula, y en presencia de ligando se forma un dmero, y eso es lo que hace que el receptor se
active. En clulas tumorales es tan abundante que no necesita de un ligando para dimerizar, simplemente por su
abundancia los receptores entran en contacto uno con otro y se forman los dmeros, este receptor sealiza para la
proliferacin y est presente en cncer en mamas, en las mujeres que tienen amplificado este receptor hasta hace muy
poco tiempo no tenan cura, no respondan a ningn tipo de tratamiento.
Entonces, tenemos un ejemplo de mutacin puntual, de amplificacin y tenemos otro caso, que es el del
cromosoma Filadelfia, que es producto de una translocacin. El cromosoma Filadelfia est presente en un tipo de leucemia,
la leucemia mieloide crnica, en el cual se genera una protena nueva, una que no est en clulas normales, una protena
que se denomina BCR/ABL.
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Aqu tenemos varios ejemplos distintos; mutacin puntual, amplificacin y generacin de una protena nueva, la
generacin de una protena nueva ofrece una oportunidad nica porque al no estar presente en las clulas normales uno
puede generar algn tipo de molcula que sea capaz de inhibir a esta protena. Esta protena BCR/ABL es tirosina quinasa
citoplasmtica que fosforila todo lo que se cruza por delante y entre otras a las protenas que llevan la seal para la
proliferacin celular.
Vamos a ver el otro grupo de genes que son los genes supresores de tumores (GST). Estos son muy importantes
porque estos son los genes involucrados en lo que se conoce como los cnceres que se transmiten de generacin en
generacin y que hace pensar a todo el mundo que los tumores son heredables. Por ejemplo, hay muchos ejemplos
especficos de cncer de mama, en el cual hay familias que por muchas generaciones han desarrollado cncer de mama a
edad muy temprana, y ah naci el concepto de que el cncer podra ser heredable, sin embargo, se debe a los GSTQu
hacen los GST?, hacen todo lo contrario a los oncogenes. En las clulas normales los GST estn encargados de controlar la
proliferacin celular, no inducirla.
Algunos GST conocidos: p53 y Rb (retinoblastoma), qu es lo que hacen estas protenas? Estas protenas detienen
el ciclo celular cuando por ejemplo se detectan fallas en la replicacin del ADN, las enzimas que replican ADN cometen
errores y esa es la razn por la que ocurren muchas mutaciones en el ADN, y estas protenas, p53 esencialmente, se unen al
ADN y detecta los cambios de secuencia entre la copias del ADN y el ADN mismo, y detienen la divisin celular, replicacin
del ADN y p53 es capaz de inducir apoptosis. Hay una serie de protenas capaces de interactuar con p53 y llevar una seal
desde el ncleo a la mitocondria que es donde se genera toda la va de sealizacin para apoptosis. Recuerden ustedes que
existe tambin en la clula receptores, por ejemplo, como TNF. El receptor para TNF es el que mejor se conoce en la familia
de receptores de muerte. Hay una serie de receptores que cuando se activan inducen la muerte celular y ustedes saben que
las clulas no mueren en forma pasiva, sino en forma activa en un proceso conocido como apoptosis que vamos a ver en la
parte de injuria celular. Estos receptores son activados, igual como los involucrados en la proliferacin celular, va sistema
de sealizacin y en este caso especfico no llegan al ncleo, sino a la mitocondria, y all es donde se determina finalmente
el disparo de la apoptosis. Por ejemplo, cuando faltan nutrientes las clulas normales mueren, si falta glucosa u oxgeno, las
clulas normales se mueren, pero se mueren por apoptosis, es decir, en forma activa, activando vas de sealizacin y una
serie de proteasas llamadas caspasas. Si estas protenas estn ausentes en la clula o han perdido su funcin, por ejemplo
por una mutacin, la clula es incapaz de disparar estos procesos apoptticos cuando hay fallas por ejemplo en la
replicacin del ADN, y toman formas defectuosas y as se generan las clulas tumorales que acumulan ms y ms
mutaciones. Por lo tanto, lo que uno encuentra en los tumores, es que los GST o estn ausentes o est ausente la funcin
de la protena codificada por estos genes. P53 se encuentra mutada aproximadamente en un 50% de los tumores y lo
mismo ocurre con el Rb y las mutaciones en estas protenas hacen que dejen de funcionar y aqu se habla entonces de
prdida de funcin.
Entonces los GST son genes que participan en el control de la proliferacin y cuya actividad se encuentra
disminuida o ausente en las clulas tumorales. Aqu hay grandes deleciones, se pierden genes completos que codifican
para estas protenas y hay un gen llamado BCR, son dos genes BCRA-1 y BCRA-2. Estos genes codifican para GST que tienen
la siguiente funcin: una parte fundamental de la mantencin de la parte proliferativa de la clula, en forma correcta es la
capacidad para corregir los errores en la copia del ADN, como les deca, las enzimas cometen errores, insertan la base
equivocada, y por lo tanto, hay una serie de protenas que se encargan de reparar esto, que se conocen como protenas de
reparacin del ADN. Estas son muy importantes, la DNA polimerasa tiene una actividad de reparacin, va chequeando que
se agregue la base correcta y si no es as se detiene e intercambia la incorrecta por la correcta. De todas formas existen
protenas adicionales que reparan el ADN porque igual se cometen errores, y estas protenas son protenas de reparacin.
Estas protenas estn ausentes en mujeres descendientes de judos europeos. Recuerden que durante muchos aos los
judos fueron perseguidos en Europa y, por lo tanto, vivan en pueblos muy pequeos, escondidos y se cruzaban slo entre
ellos, y en una de esas poblaciones se desarrollan tumores de mamas en edades muy tempranas, 20 aos
aproximadamente, mientras que lo normal es que se desarrolle alrededor de los 50 aos, y all naci el concepto de que el
cncer podra ser heredable, pero lo que en realidad tienen estas mujeres es que han perdido estos genes, fundamentales
para la reparacin del ADN, por lo tanto, cuando se introducen mutaciones durante la replicacin del ADN y no son
corregidas, llevan a otras mutaciones que finalmente llevan a una expresin de cncer a una edad temprana. Entonces hay
un aumento de genes defectuosos que provocan un aumento en la posibilidad de manifestar cncer.
INTRODUCCIN A LAS CIENCIAS BIOMDICAS II 04.05.2009
MDULO V: BIOLOGA CELULAR Y MOLECULAR DEL CNCER, CLASE 2 DOCENTE: JUAN CARLOS VERA
Cncer 2
FACTORES EXTERNOS QUE INCIDEN EN DESARROLLO DE TUMORES A TRAVS DE ADQUISICIN DE
MUTACIONES EN EL ADN
Algunos son evitables y otros no. Dos de los principales factores que influyen en esto son la exposicin a la luz
ultravioleta y el tabaquismo. El tercer punto importante a discutir es la presencia de oxidantes.
OXIDANTES
Es un problema bastante complejo de manejar y hoy se entiende a medias. Nosotros necesitamos del oxgeno para
poder ejercer nuestras funciones vitales. El problema fundamental que tenemos es que somos una fbrica de produccin
de compuestos derivados del oxgeno que son compuestos oxidantes, como el ion superxido y derivados de l, que son
estructuralmente ms simples y menos reactivos que el ion superxido. Tambin compuestos derivados del nitrgeno. Este
es un problema porque nosotros consumimos oxgeno, se consume en la mitocondria y se genera una cantidad importante
de ion superxido, que puede reaccionar directamente y oxidar protenas, lpidos y cidos nucleicos y generar otros
compuestos reactivos del oxgeno y el nitrgeno que hacen exactamente lo mismo. La oxidacin de las bases nitrogenadas
del ADN produce mutacin durante la replicacin.
Cmo se soluciona esto? En primer lugar no se soluciona con vino, la dieta mediterrnea no tiene que ver con el
vino, es una dieta mucho ms completa que eso. De hecho el ltimo estudio que se hizo acerca del vino est relacionado
con la posibilidad de alargar la vida y no con cncer. Este es un estudio que se hizo en los pases nrdicos por 40 aos con
alrededor de 40 mil personas. Y se encontr que si uno quiere alargar su vida bebiendo vino, debe consumir menos de
media copa de vino al da. Por lo tanto esa costumbre de consumir una copa de vino al almuerzo, una copa de vino a la cena
y un coac de bajativo no tiene nada que ver con los antioxidantes, es solo un hbito.
Veamos el asunto de los antioxidantes y su relacin con el cncer, se dice que hay algunos antioxidantes
importantes en compuestos naturales como la uva por ejemplo, y esto llev posteriormente al vino. La uva posee un
compuesto, un flavonoide, que se llama resveratrol que se encuentra en el hollejo de la uva. No precisamente en el vino. El
poroto de soya es muy rico en un antioxidante que se llama hedisteina? Tambin produce un antioxidante que se llama
quercetina. El tomate es muy rico en una molcula del mismo estilo que se llama glicopeno. El t verde tambin es rico en
quercetina. Pero todos estos antioxidantes tienen un problema, son extremadamente insolubles. Si ustedes consumen 50
litros de t verde, o 50 kilos de uva, o 100 litros de vino, la concentracin de estos antioxidantes en la sangre que alcanzan
ser de un orden de 1 a 2 micromolar.
Si lo comparamos con la concentracin de otros antioxidantes que hay en la sangre van a encontrar un compuesto
que se llama glutatin que tiene una concentracin de 10 micromolar y es bastante mejor antioxidante que los otros, y
tambin van a encontrar vitamina c como cido ascrbico a una concentracin aproximadamente de 50 micromolar. Pero
los tumores se desarrollan a partir de clulas, por lo tanto es importante saber cul es la concentracin que tienen estos
antioxidantes en el interior de la clula. Los primeros (resveratrol, glicopeno) estn en concentraciones de 1 a 2 micromolar,
igual que en la sangre. Pero si ustedes miden la concentracin de glutatin en la clula es alrededor de 5 milimolar. Es decir,
es mil veces ms abundante que los otros. Y el cido ascrbico, entre 500 micromolar a 2 milimolar. De nuevo vemos
concentraciones mucho mayores que las concentraciones de los antioxidantes que podemos obtener por la ingesta de
alimentos. Por lo tanto, volviendo a la dieta mediterrnea que es lo que se ha importado en Chile como concepto
importante. La dieta mediterrnea deriva de la siguiente pregunta, cmo es que ni los franceses ni los italianos son obesos,
siendo que tienen un rgimen de comida, los franceses consumen pat, y el pat es pura grasa. Y los italianos consumen
mucha pasta, mucha harina. De aqu naci el concepto de la dieta mediterrnea, en esta dieta se consume mucho aceite de
oliva, muchas verduras y es cierto que tambin beben vino. Desgraciadamente a Chile lo nico que se import fue el
concepto del vino. Y entre otras cosas, estos pases desarrollados tienen una dieta balanceada y adems hacen mucho
ejercicio, cosa que no se puede hacer en Chile. Pone el tema de la UdeC y el nmero de gimnasios vs el nmero de alumnos.
Por lo tanto el vino no es la solucin para nada, no es para la prevencin del cncer ni para la prolongacin de vida.
No hay ninguna formula mgica ni para curar el cncer ni para evitar el cncer. Probablemente uno de los factores que
influya sea la alimentacin y la prctica de deportes. Por lo tanto todo este concepto de antioxidantes es importante, para
las preguntas que les harn los pacientes. Y en eso hay que ser claros, los antioxidantes no solucionaran los problemas.
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Los japoneses tienen una incidencia baja en cncer de prstata, sin embargo cuando se trasladan a vivir a USA, la
primera generacin, los hijos de los inmigrantes, aumentan su incidencia de cncer de prstata, ac podemos ver que no
hay ningn problema gentico, ya que se trabaja con los hijos de los pacientes, sin embargo los hijos presentan una
incidencia 6 veces mayor de cncer de prstata. La nica respuesta que se pudiera dar a esto es la alteracin del
microambiente, la comida y todo lo dems, como el consumo de comida chatarra, etc. Esto significa que nuestras
costumbres s tienen incidencia en esta enfermedad que es de origen gentico.
Una de las cosas ms interesantes que sali hace ms de 40 aos. Este sujeto se llamaba Linus Pauling. l fue
premio Nobel en qumica y luego premio Nobel de la paz. Este sujeto cuando tena 80 aos de vida propuso que la vitamina
C poda ser utilizada para curar el cncer. Su propuesta era bien simple, consuma 20 gramos de vitamina C diaria y se curar
del cncer. l hizo un estudio en Escocia y estadsticamente demostr que poda ocurrir. Esto sin duda era muy bueno, ya
que la vitamina C es barata y poda curar cncer. Rpidamente la Clnica Mayo hizo un estudio clnico absolutamente
controlado y demostr que no haba ninguna relacin entre la vitamina C y la cura del cncer. Sin embargo Linus Pauling
tena datos que demostraban que curaba tumores. Cul fue la diferencia entre estos dos trabajos. En el de Linus Pauling los
pacientes consuman 20 gramos de vitamina C diarios que eran inyectados y luego consumieron. Y en el otro trabajo solo
les daban a las personas 2 gramos de vitamina c. La diferencia final de los 2 estudios es que la concentracin plasmtica de
vitamina C en estos pacientes no super los 0,5 milimolar, en cambio en el experimento de Pauling los pacientes
alcanzaban, al menos en la primera semana, concentraciones plasmticas de 5 milimolar. Estos experimentos se han
seguido realizando en diferentes poblaciones, pero en todos los experimentos se les ha dado vitamina C oralmente a los
pacientes. Cuando se consume oralmente la Vitamina C, no importa cunta consuman, la concentracin plasmtica nunca
ser la misma que la dosis ingerida, porque tiene que pasar la barrera intestinal y ah hay transportadores que captan
vitamina C y se saturan a una baja concentracin. Cuando se repitieron estos estudios, se repitieron en EEUU, Canad,
Inglaterra, y no se encontr mayor relacin entre vitamina C y cura de cncer, el problema es que todos los individuos de
estos pases tienen la misma concentracin citoplasmtica de vitamina C. Qu pasara si este experimento lo realizo en
Chile? Y le voy a poner un lugar especfico donde hacerlo: Coronel. Porque nosotros sabemos que los estudiantes de
enseanza media en coronel tienen deficiencia de vitamina c citoplasmtica, tienen una concentracin plasmtica del orden
de 10 micromolar, que estn al borde de la deficiencia total de vitamina C, y aqu s un aumento de 10 micromolar a 50
micromolar podra tener efectos en la salud de estos estudiantes. Ahora no estoy diciendo que esto va a tener efectos en el
cncer, pero la premisa bsica para que ustedes acepten que un compuesto, ingerido oralmente, tiene un efecto fisiolgico
es que aumente su concentracin en la sangre, si el sistema ya est saturado no hay nada ms que hacer, entonces todo
esto que ustedes lean en distintas partes donde encuentren informacin, que digan que esto aumenta el sistema
inmunolgico, etc. Hay que leerlos con mucha calma para saber exactamente qu est sucediendo.
Insisto, no existe ninguna pldora mgica, ni para curar el cncer ni para prevenirlo, existen s una mezcla de
condiciones interesantes que es conveniente explorar. En el caso de los antioxidantes olvdense del vino y preocpense de
una alimentacin equilibrada.
TABAQUISMO
Ustedes saben que el tabaco est directamente relacionado con el desarrollo del cncer, porque en el humo del
tabaco hay muchas sustancias txicas, por ejemplo aldehdos. Los aldehdos son capaces de reaccionar directamente con
los grupos amino de cualquier molcula, entre ellos con los grupos amino de las protenas y los grupos amino de las bases
nitrogenadas que forman parte del ADN: Estos se unen covalentemente al ADN en una unin prcticamente irreversible y
cuando este ADN va a ser replicado se producen errores en la copia y por lo tanto introduccin de mutaciones.
Estos son nmeros interesantes porque aqu en Chile los accidentes automovilsticos siempre causan una
tremenda impresin y se matan jvenes en Santiago porque salen de la carretera y en vez de ir a 60 como corresponde
andan a 100 o 120, y se dice vamos a legislar, vamos a proteger a los jvenes porque la ley est mala y tenemos que tener
ms cuidado con esto. Ahora, Cuntas personas mueren por accidentes de trnsito al ao? Aproximadamente 2000
personas. Son 2000 personas por lo tanto se justifica que hay que tener cuidado con las leyes que respectan a normas de
trnsito.




3
En Chile, por enfermedades asociadas al consumo de tabaco, mueren aproximadamente 14000 personas al ao, no
todas obviamente son de cncer, pero el punto es el siguiente: una forma de evitar la aparicin y disminuir la incidencia de
tumores es evitar el fumar, que no solo afecta al fumador sino que tambin al fumador pasivo. Y esto por la presencia de
estos compuestos txicos en el humo del tabaco. Ahora compuestos que a ustedes les pueden gustar por ejemplo benceno,
otro compuesto interesante el alquitrn. El humo del tabaco tiene alrededor de 3000 compuestos, de los cuales la gran
mayora son txicos y como les deca son muy ricos en aldehdos que son los que van a modificar el ADN. El tema con el
tabaco es que tambin se afecta al fumador pasivo, entonces el que quiera fumar, que fume pero aislado para que no
afecte a los dems. Ahora, cigarrillos light: los cigarrillos light son lo ltimo. Hubo varios juicios en USA donde se demostr
que el cigarrillo es simplemente un instrumento para entregar nicotina. La nicotina es un compuesto txico, una droga,
pero que no mata a nadie, en relacin a la cantidad que viene en el cigarro.
Uno se hace adicto al cigarro gracias a la nicotina y uno necesita fumar cada vez ms por la nicotina. Entonces cul
es la gracia de los cigarrillos light, los cigarrillos light dicen en la caja que tienen menos nicotina y menos TAR, menos
alquitrn. El problema es que las personas que fuman, fuman ms cigarrillos light porque tienen menos nicotina y adems
tiene otro problema, que el pH de este cigarrillo es mayor que el pH del cigarrillo normal, y la nicotina es ms soluble a ese
pH e ingresa ms a los pulmones del fumador. Entonces es todo aqu una estrategia de venta y de hacer al fumador
dependiente de la nicotina.
Por lo tanto si hablamos de cncer tenemos que hablar de tabaco y ese es uno de los cnceres que se pueden
evitar, ustedes dejan de fumar y van a alargar su vida en un nmero de aos que no es despreciable. No hay diferencia con
los tabacos, la clave es evitar el humo del tabaco.
RADIACIN ULTRAVIOLETA
El problema con la luz UV es que hay una luz de emisin que est centrada en 260 nm que es la longitud de onda a
la cual nuestro ADN absorbe luz, si ustedes le aplican a un ADN suficiente luz a 260 nm lo van romper porque le estn
aplicando energa. Todos estos frascos de bloqueadores dicen bloqueamos el 100% de los UV-B. Los UV-B estn centrados
en 260 nm, es la que hace que nos tostemos pero adems es la que induce mutaciones en nuestro ADN. Por lo tanto la
forma de evitar esto es usando cremas para tostarse que bloqueen los rayos ultravioleta de tipo B. Esta longitud de onda es
bloqueada por la capa de ozono, por tanto a medida que se pierde la capa de ozono

aumenta este tipo de luz UV. Si ustedes
se van un poco ms al sur est bastante complicado, uno sale a la calle y se tuesta rpidamente. Entonces, otra fuente de
tumores altamente evitable es esta y se puede evitar evitando la exposicin a las radiaciones o usando las cremas
adecuadas que bloquen los rayos UV-B.
COMPUESTOS CANCERGENOS DERIVADOS DEL METABOLISMO
El resto de los orgenes del cncer tiene que ver con nuestro metabolismo, ustedes saben que en el hgado se
producen las reacciones de detoxificacin de muchos compuestos txicos que muchas veces ingerimos a travs de la dieta
y la gran mayora de estos compuestos txicos son muy hidrofbicos por lo tanto son muy insolubles y es muy difcil para la
clula deshacerse de estos compuestos. Qu hace la clula para deshacerse de estos compuestos: los hidroxila. La gran
mayora de las enzimas detoxificantes presentes en el hgado tienen funcin de hidroxilasas, o sea introducen grupos (OH
-
).
El componente fundamental de nuestro organismo es el agua, se dice que nosotros somos alrededor de un 75% de agua, la
concentracin de agua en la clula es de alrededor de 55 Molar, por lo tanto la gran mayora de las reacciones, incluyendo
las de detoxificacin, se producen en el agua y para que un compuesto sea soluble en agua tiene que ser capaz de formar
puentes de hidrgeno con el agua, y los grupos OH son buenos formadores de puentes de hidrgeno, por lo que las
reacciones de detoxificacin consisten en que las hidroxilasas agregan grupos OH en los compuestos hidrofbicos
solubilizando estos compuestos, para que sean finalmente excretados.
Estas hidroxilasas muchas veces cometen errores gigantescos (ese es uno de los problemas que tienen) y generan
un compuesto a partir del oxgeno que se llama epxido. Este compuesto ustedes lo conocen, han pegado alguna vez algo
con la gotita, la gotita no es otra cosa que un poliepxido, este es el compuesto qumico ms reactivo que existe en el
mundo. Y algunas hidroxilasas son capaces de producir estos grupos epxidos en los compuestos hidrofbicos y estos
compuestos insolubles con grupos epxidos son altamente cancergenos y esto produce tumores benignos como defensa
para detoxificar compuestos.


4
Hay cosas que nosotros no podemos evitar, el cncer es inevitable, si ustedes hablan con la gente que trabaja en el
tema y les preguntan, qu creen que pasara si pudiramos vivir 200 aos? La respuesta de los onclogos sera sper
simple: todos moriramos de cncer, sin excepcin. Porque ustedes saben que el cncer no se desarrolla a los diez ni a los
cinco, salvo algunos tipos de cncer que tienen que ver con el desarrollo del cerebro o las leucemias, el resto de los tumores
como el cncer de prstata no se desarrolla a los 18 sino en individuos de 50 aos y ms. El cncer de mamas no se
desarrolla a los 20 aos, sino a los 40 y ms. Y todo esto tiene una razn, a medida que nosotros envejecemos nuestras
clulas van perdiendo la capacidad para reparar los daos en nuestro material gentico. Por lo tanto si nosotros furamos
capaces de vivir muchos ms aos, tal vez tendramos Alzheimer y moriramos de cncer, definitivamente.
Todo esto porque el cncer est involucrado con dos procesos fundamentales: la necesidad de replicar nuestro
ADN, que requiere que lo reparemos; Y la generacin de compuestos txicos a partir del oxgeno. Qu pasa con la edad?
Estas actividades comienzan a decaer porque todas nuestras enzimas de reparacin comienzan a perder su funcin y todos
nuestros esquemas antioxidantes dejan de funcionar lentamente. Yo les habl solamente de la vitamina C y del glutatin
como agentes antioxidantes, pero esto requiere la participacin de al menos un grupo de cuarenta enzimas distintas y estas
son las enzimas que comienzan a perder su funcin a medida que la clula envejece.
Dnde se genera el cncer, en qu clulas, yo les deca que la mayora de los tumores se generan en clulas
epiteliales. Y de qu clulas generales estamos hablando ac, cuando yo les digo cncer de prstata estamos hablando de
las clulas epiteliales que forman los conductos de la prstata, cuando hablamos de cncer de mama: clulas epiteliales, del
hgado: clulas epiteliales. Todo esto dado porque las clulas epiteliales estn en continua proliferacin.
Fjense ustedes en la paradoja, una forma de descubrir cules de nuestras clulas estn proliferando
constantemente es exponer estas clulas a compuestos que se ocupan para frenar el cncer. Si ustedes son sometidos a
quimioterapia se les cae el pelo, porque las clulas de la raz estn en constante proliferacin. Qu otra cosa pasa, tienen
problemas digestivos, porque unas de las clulas que proliferan bastante son las clulas del tracto intestinal y con
quimioterapia se pierde el epitelio y no se puede digerir ni absorber. Otro efecto secundario es la anemia ya que el sistema
inmune es otro que tambin est en continua replicacin, entonces uno en una quimioterapia, adquiere una anemia muy
grande y pierde adems todas las defensas.
INTRODUCCIN A LAS CIENCIAS BIOMDICAS II 05.05.2009
MDULO V: BIOLOGA CELULAR Y MOLECULAR DEL CNCER, CLASE 3 DOCENTE: JUAN CARLOS VERA
Cncer 3
Veremos las caractersticas que permiten distinguir entre una poblacin de clulas que est proliferando de una
que no est proliferando.
La proliferacin de la poblacin celular y el aumento del nmero de clulas dependen de algunos factores
relativamente simples:
1. Cantidad de clulas que mueren (normalmente por apoptosis).
2. Fraccin de clulas que son capaces de dividirse.
3. Fraccin de clulas que son capaces de diferenciarse.
Las clulas que estn comnmente muriendo por apoptosis (el factor de clulas que muere) van a determinar el
tamao de la poblacin. Todo esto est influenciado por la capacidad de las clulas para dividirse y dar lugar a clulas fijas
que sobreviven. Es decir, la muerte celular est involucrada en todo esto.
El otro punto importante es la diferenciacin, si la clula se diferencia, va a perder la capacidad para dividirse,
mientras ms diferenciada, menos capacidad para dividirse. Por lo tanto el nmero de la poblacin celular va a disminuir,
porque hay mucha muerte, poca divisin y mucha diferenciacin.
Cmo afectan estos procesos el comportamiento de una clula tumoral, considerando los cambios genticos que
se producen en esta clula?
En primer lugar, si miramos la capacidad de la clula para dividirse, la capacidad de proliferacin, nosotros veamos
que en una clula normal esto depende fundamentalmente de la presencia de factores exgenos, factores de crecimiento
que inducen la divisin celular. Qu pasa con las clulas tumorales?
Considerando que se generan cambios a nivel de las protenas codificadas por los oncogenes que se activan de
manera constitutiva, estas clulas se hacen independientes de factores de crecimiento exgenos para su proliferacin, por
lo tanto son independientes de factores exgenos para dividirse. Los oncogenes son los que independizan a la clula de la
necesidad de tener un factor de crecimiento exgeno para dividirse. Oncogenes que van a actuar a distintos niveles en toda
la lnea de sealizacin para proliferacin. Por lo tanto aumenta este componente, que es la capacidad de la clula de
duplicar su DNA.
Las clulas pierden la actividad de las protenas codificadas por los genes supresores de tumores, es decir,
pierden el freno y, por lo tanto, dejan de responder, se hacen independientes, en este caso, en un aspecto negativo. Deja
de responder a seales, que son fundamentalmente seales antiproliferativas. Todo lo que frena la divisin de las clulas
est ausente en las clulas tumorales, por lo tanto dejan de responder a esas seales antiproliferativas y esto se debe a la
ausencia de las funciones de los productos de los genes supresores de tumores. Entonces en conjunto, tenemos que esto
est empujando en la direccin de la divisin celular.
El tercer componente que apunta a la misma direccin es que dentro de estos genes supresores de tumores no
solamente estn aquellos que envan seales antiproliferativa, sino tambin los que envan seales de muerte, por lo tanto
estas clulas sufren menor apoptosis. Protenas p53, retinoblastoma, participan en el control del ciclo celular y por lo tanto
estn involucradas en la respuesta a seales antiproliferativas. P53, por ejemplo, est involucrado directamente en
sealizacin para apoptosis. Tambin ocurre menos apoptosis, es decir, las clulas se mueren menos. Todo esto es debido,
de nuevo, a la ausencia de la funcin de los genes supresores de tumores.
Y en conjunto, estos 3 efectos, suman, los dos que tienen que ver con un aumento en la divisin celular y una
disminucin en la muerte celular. Por lo tanto, esta poblacin de clulas va a aumentar su nmero continuamente.


2
Tenemos las clulas proliferando, pero sin embrago, las clulas normales tienen una capacidad proliferativa
bastante limitada. Y las clulas tumorales se hacen inmortales, esta es una inmortalidad bastante especial. Las clulas
normales pueden dividirse y dar lugar a 50, 60 70 generaciones hijas. Llegado a este nmero, las clulas se detienen y
mueren. Esto es lo que sucede con todas las clulas normales, es imposible continuar dividindose sobre este nmero de
divisiones. Esto se debe fundamentalmente a un problema relacionado con la replicacin del DNA y que tiene que ver con el
genoma. Hay que recordar que el ADN se repite en una sola direccin, por lo tanto cada vez que se replica, en la porcin
terminal del ADN quedan trozos del ADN, entre 40-50 pares de bases que no se replican y se van perdiendo sucesivamente.
Estas regiones de ausencia de la replicacin estn en el extremo de los cromosomas, y en estos extremos existen estas
estructuras que se llaman telmeros, que consisten entre 50 y 70 repeticiones de una misma secuencia de ADN, esta es la
secuencia que se va perdiendo cada vez que la clula se divide, con cada divisin se pierde una de estas repeticiones, para
finalmente, al cabo de 50, 70 divisiones, no queda nada. Y entre otras funciones, lo que hacen es preservar la estructura del
cromosoma e impedir que los cromosomas se fusionen. Por lo tanto cuando una clula normal pierde sus telmeros, los
cromosomas comienzan a fusionarse y se descontrolan absolutamente los procesos de control, de expresin gnica y
simplemente en estas condiciones la clula muere. Eso es lo que sucede con las clulas normales.
Las clulas tumorales se vuelven inmortales en el sentido de que uno puede tomar una clula tumoral,
mantenerla en cultivo, y esta clula se divide y da lugar a clulas hijas por mucho tiempo, muchsimo tiempo. Las clulas se
dividen una vez al da, es decir 7000 veces por lo menos. Esto es lo que diferencia a una clula tumoral de una clula
normal. Por eso se dice que son clulas inmortales. Y por qu? Porque estas clulas expresan una enzima llamada
telomerasa, que es capaz de sintetizar estas secuencias repetitivas de ADN, por lo tanto, a medida que se van perdiendo
estas secuencias, la clula las vuelve a sintetizar, por lo tanto siempre preserva sus cromosomas. Nunca ocurre esto de que
los extremos de ADN de los cromosomas queden libres y comienza todo este proceso de fusin.
De esta manera, es como las clulas tumorales que se hacen inmortales, pero no es la celula que vive 20 aos, sino
que son las siguientes generaciones. Y esto es lo que permite, en el caso de un tumor, que se realiza a partir de una sola
clula, que se vayan generando las clulas hijas de forma indefinida y comience a crecer un tumor.
Si hablamos de nmeros, un tumor de 1mm
3
tiene aproximadamente un milln de clulas. Y esto a partir de una
clula inicial. No se equivoquen con los nmeros, porque estos nmeros, que parecen relativamente grandes son
relativamente simples en cuanto al nmero de divisiones, acurdense que la clula da origen a 2,4,8,16,32,64,128,256,500 y
1000 clulas (redondeado). Cuntas replicaciones se necesitaron para llegar de una clula a mil?
Solamente 10, es decir, en 10 das, a partir de una clula, se obtienen un milln de clulas. El cncer se desarrolla
por aos, entonces si en 10 das tenemos un milln de clulas (10
6
), en 20 das tendremos 9 veces ms (10
9
) y en 30 das
tendremos 10
12
clulas. Y si 10
6
clulas son 1 ml, 10
9
sern 1 litro y 10
12
clulas sern 1000 litros de clulas.
Obviamente el nmero de clulas tumorales que sobreviven en la poblacin es bajsimo, difcilmente se va a tener
un tumor de este tamao, la gran mayora de las clulas tumorales mueren, esto se genera por varias razones, una de las
fundamentales es porque se les acaban los nutrientes. Los tumores siempre crecen adosados a los vasos sanguneos y estos
llevan los nutrientes a los tumores.
Las clulas tumorales no se diferencian tanto de las clulas normales desde el punto de vista de su
requerimiento nutricional, hay algunos cambios especficos, pero fundamentalmente les sigue llegando oxgeno y glucosa.
Esto significa que las clulas del centro del tumor reciben menos oxgeno y menos glucosa que las clulas de la periferia.
Entonces hay nutrientes ingresando al interior de este tumor desde los bordes y estos nutrientes van a ser consumidos por
las clulas de la periferia, por lo tanto estas clulas estn en falta de nutrientes, de glucosa, de oxgeno. Qu hace una
clula cuando no tiene oxgeno, o tiene poco oxgeno? Metaboliza la glucosa y produce lactato. Esa es la razn por la que en
el interior de la clula el pH disminuye, se acidifica.
Una clula normal, que presenta bajo oxgeno, poca glucosa y pH bajo, se muere por apoptosis, activa todos sus
sistemas de muerte celular. Las clulas tumorales hacen otras cosas, lo que ellas activan en estas condiciones es factores de
transcripcin que llevan a la formacin de nuevos vasos sanguneos. Las clulas tumorales son capaces de inducir
angiognesis a travs de inducir la proliferacin de las clulas endoteliales que son parte de los vasos sanguneos.


3
Entonces las clulas tumorales hacen 2 cosas:
Sintetizan factores de crecimiento especficos para las clulas endoteliales, estos factores de crecimiento hacen
su funcin, estamos hablando de una clula normal, es un factor de crecimiento generado por el tumor que va a interactuar
con los receptores en las clulas endoteliales, e induce su proliferacin. Las clulas endoteliales se comienzan a dividir y
generan nuevas clulas, y lo que sabe hacer una clula endotelial es una sola cosa: formar nuevos vasos sanguneos. El
resultado de esto es que los vasos sanguneos que estaban alrededor del tumor comienzan a generar ramas que se
introducen en l, y as el tumor se vasculariza completamente.
Estos factores de crecimiento adems tienen otra propiedad; inducen la migracin de clulas hacia el lugar donde
estos factores estn ms concentrados. Por lo tanto de esta forma es que los vasos sanguneos empiezan a crecer hacia
adentro del tumor. Entonces tenemos un tumor que no tiene limitaciones en cuanto a sus nutrientes, y as puede seguir
creciendo.
Se ha calculado, y se sabe, que si no hay angiognesis los tumores no pueden crecer ms all de un mm
3
, y un tumor de
este tamao no le hace dao a ningn organismo, por lo tanto se pude imaginar el inmenso esfuerzo de farmacuticas por
producir inhibidores de angiognesis. Son aproximadamente 120 molculas distintas con capacidad para producir
angiognesis, por lo tanto no hablamos de producir un inhibidor de una molcula, sino de ms de 100, y esto aun no se ha
logrado, precisamente porque cada vez se van descubriendo ms factores angiognicos.
Tenemos nuestras clulas que tienen un potencial de proliferar, se vuelven inmortales, es decir se pueden dividir de
forma indefinida. Y producen angiognesis, por lo tanto tiene suficientes nutrientes para seguir creciendo. La etapa final
de todo esto es aquella en que las clulas son capaces de causar invasin, y finalmente hacer metstasis.

Un tumor localizado es un tumor que no genera mayores problemas porque o pude ser operado por ciruga, o
puede ser atacado directamente (con inyecciones de drogas antitumorales, directamente en el tumor)
El proceso de invasin y metstasis es la etapa limitante, es la ms complicada para la clula tumoral, para
sobrevivir y hacer el trabajo que tiene que hacer, por la siguiente razn: si nosotros nos imaginamos un par de clulas
tumorales, estas clulas tumorales estn en un microambiente que tiene varias cosas interesantes. Estas clulas tumorales
empiezan a crecer dentro de un tejido, y por lo tanto estn las tpicas clulas que uno puede encontrar en todos los tejidos;
fibroblastos, clulas epiteliales normales que estn creciendo en el tejido, adems en la gran mayora de los tumores hay
invasin por las clulas de nuestro sistema de defensa (monocitos, linfocitos T, macrfagos, neutrfilos). Todas estas clulas
estn creciendo en una base semislida, que est formada por las protenas que forman parte de la matriz extracelular;
protenas que forman parte del colgeno, y elastina. Adems estas clulas estn interactuando unas con otras mediante
protenas llamadas cadherinas, que permiten la interaccin clula-clula. Otras protenas permiten la interaccin de la
clula con la matriz extracelular, que son las Integrinas. Todas estas protenas tienen la caracterstica de ser protenas muy
alongadas.
Las Cadherinas interactan con protenas intracelulares que son capaces de inducir la activacin de transduccin
de seales que llegan hasta el ncleo. Tambin hay otra estructura de la clula que es muy importante: el citoesqueleto, en
este caso fundamentalmente nos referimos al citoesqueleto de actina (son las fibras de actina las que estn apegadas a la
membrana y le estn dando la forma a la clula).
La matriz extracelular es semislida, como una gelatina, y las clulas no pueden migrar a travs de una estructura
de este tipo. Las clulas para hacer metstasis lo que tiene que hacer es moverse de su lugar donde est asentada e
ingresar a los vasos sanguneos. Entonces primero que nada deben romperse todas las interacciones clula-clula y clula-
matriz extracelular, es decir se deben dejar de sintetizar las protenas correspondientes, o bien stas deben ser
proteolisadas, pero adems de eso esta clula tiene que ser capaz de viajar a travs de la matriz extracelular, y la nica
manera para hacerlo es destruyendo, degradando esta matriz, hacindose un tnel para viajar a travs de ella, lo cual
tambin implica que la clula debe cambiar de forma; esta clula que era relativamente redondeada ahora debe ser capaz
de moverse, adaptarse, modificando su citoesqueleto para ello. Al moverse esta clula, la actina queda asociada
principalmente a la regin que se est moviendo hacia adelante, y le va dando la forma al resto de la clula.
Solamente es cierta regin de la clula la que est en contacto con el medio semislido, y son los que se
denominan focos de adhesin en las cuales es importantsima la participacin de actina y otras protenas del citoesqueleto.
4
Existen unas proteasas llamadas metaloproteasas de la matriz extracelular, son proteasas dependientes de Zinc
que estn asociadas a la matriz extracelular. Una de las clulas que producen estas proteasas son los monocitos, pero
obviamente ellos no las estn produciendo de forma continua, ya que no hay razn para que los monocitos destruyan esta
matriz extracelular. Entonces lo que sucede es que cuando estas clulas tumorales comienzan a migrar, as como secretaron
en su momento factores de angiognesis para producir la proliferacin de clulas endoteliales, ahora lo que secretan son
factores de diferenciacin, y entre ellos uno relativamente importante. Estas clulas secretan TNF (factor de necrosis
tumoral), que realmente no es el nombre que le corresponde, los monocitos tienen receptores para TNF y el resultado de
esta interaccin lleva a la produccin de metaloproteasas, y estas metaloproteasas son las que destruyen la matriz
extracelular y permiten que la clula epitelial pueda migrar. Entonces, las clulas normales en condiciones normales (valga
la redundancia) no secretan metaloproteasas, solo lo harn en presencia de clulas tumorales. Todo esto depende de la
transcripcin de los genes adecuados.
Entonces la clula tumoral, mediante la angiognesis, usa la capacidad de las clulas normales para dividirse, para
adquirir sus nutrientes, y en este caso utiliza la capacidad de las clulas normales para producir metaloproteasas que van a
destruir la matriz extracelular para permitirse el movimiento y acercamiento a los vasos sanguneos. Las clulas tumorales
tambin sintetizan metaloproteasas pero fundamentalmente cuando uno mira un tumor, uno ve que las metaloproteasas
estn siendo sintetizadas por las clulas normales.
Entonces esta clula una vez que hizo todo lo antes mencionado, llega hasta los vasos sanguneos. Esta es la etapa
limitante del crecimiento y de la capacidad de una clula para generar metstasis. Una vez superada esta etapa, a travs de
los vasos sanguneos puede llegar a cualquier rgano, y luego de esto hace todo lo contrario; esta clula sale de los vasos
sanguneos y ahora se instala en un nuevo rgano, y eso significa rehacer todo esto, asociarse con otras clulas tumorales,
asociarse con las clulas normales (porque esto tambin est ocurriendo), y ser capaz de interactuar con los componentes
de la matriz extracelular. Entonces la etapa limitante final de este proceso es la generacin de la metstasis en un nuevo
rgano, con un nuevo microambiente, con nuevas clulas, con una nueva matriz extracelular, por lo tanto esta etapa
tambin es tremendamente complicada y muy difcil para la clula tumoral.
Segn los clculos hechos, en 10 das se llega de 1 clula a un milln de clulas, y en 30 das a un milln de
millones. Pero eso no sucede en la realidad, nunca los tumores crecen de este tamao, y esto se explica por lo
anteriormente dicho; se debe a que en todo el proceso solamente algunas clulas son capaces de sobrevivir. Se ha visto por
ejemplo que cuando estas clulas tumorales ingresan al torrente sanguneo la gran mayora queda atrapada en los
capilares, y solamente unas pocas clulas son capaces de salir y generar metstasis. Y una vez que la clula es capaz de
crecer en el tejido y producir esta metstasis simplemente se pierde el control para esta clula.
Cmo cambios a nivel de los oncogenes y de los genes supresores permiten que estas clulas puedan dividirse, sobrevivir,
y la poblacin como tal proliferar? Las propiedades que adquiere la clula tumoral no son propiedades nuevas que no
existan en las clulas normales.
Inmortalidad: depende de la sntesis de nuevos telmeros que est presente durante la embriognesis en el desarrollo de
membranas, y la capacidad para crecer del embrin, cuando todas las clulas se estn dividiendo, en ese estado nuestras
clulas normales cumplen con el concepto de ser inmortales. Estas clulas embrionarias sintetizan telomerasa, por lo tanto
esta no es una enzima nueva, nica, que fue creada para las clulas tumorales; la angiognesis es un proceso normal.
Invasin y metstasis: Nosotros tenemos en nuestro organismo muchas clulas que migran en forma normal: monocitos,
neutrfilos, macrfagos. Por lo tanto la capacidad de migrar tampoco es una capacidad especial de las clulas tumorales.
Lo que pasa es que en una misma clula ahora encontramos todas estas propiedades, que en las clulas normales
estn divididas en los distintos tipos de clulas. Eso es lo que hacen las clulas tumorales; son capaces de acumular
propiedades de distintas clulas normales, y usarlas para hacer lo que acostumbran estas clulas tumorales, que es
finalmente matar al organismo en el cual estn creciendo.



5
Cul es el papel de las clulas madres en la tumorognesis?
Una clula normal muere despus de unas 50 70 divisiones, entonces cmo es posible que las clulas intestinales
por ejemplo se estn dividiendo a lo largo de toda nuestra vida. Lo que pasa es que en todos nuestros tejidos nosotros
tenemos clulas madres que son clulas indiferenciadas que tienen la capacidad ahora para diferenciarse en cualquier
tejido (obviamente las clulas que estn presentes en un tejido como clulas madres especficas se diferencian solo en ese
tejido). No se sabe hoy da realmente cmo una clula madre comienza a dividirse, pero s se sabe que se da origen a 2
clulas hijas, y que una de ellas se sigue diferenciando y la otra permanece como clula madre. Se sabe esto pero no se
sabe cmo.
Sern las clulas madres el origen de los tumores?
No se tiene respuesta, pero es una pregunta muy importante, porque hoy en da se hacen muchas terapias con
clulas madres para reemplazar tejidos daados, y la pregunta es qu va a pasar en estas personas transplantadas con
clulas madres, aumentar con los aos la produccin de tumores?
La terapia antitumoral va dirigida contra las clulas del tumor que se estn dividiendo. Aparentemente existen
clulas madres tumorales, clulas que tienen todas las caractersticas de clula tumoral, pero que no se dividen. Qu
significa eso? Que si se aplica una terapia antitumoral que mata todas las clulas que se estn dividiendo, todava tienen
estas clulas madres tumorales, que de aqu se van a comenzar a dividir y tericamente dar lugar a dos clulas hijas, una
que se mantiene como clula madre tumoral, y otra que sigue proliferando.
Se debe comprender el rol de las clulas madres tanto en la mantencin de tejidos normales como en la de tejidos
tumorales, y la sobrevivencia de estos tumores a la terapia.