Revista da Sociedade Brasileira de Medicina Tropical
36(2):217-221, mar-abr, 2003. ARTIGO Envolvimento da funo renal em pacientes com leishmaniose visceral (calazar) Involvement of the renal function in patients with visceral leishmaniasis (kala-azar) Natalino Salgado Filho 1 , Telma Mrcia A.F. Ferreira 2 e Jackson M.L. Costa 2 Resumo Envolvimento da funo renal em pacientes com leishmaniose visceral (calazar). Apresenta-se estudo prospectivo de 11 pacientes com LV, com o intuito de verificar as repercusses clnico-laboratoriais da funo renal na doena. Realizou-se anlises laboratoriais das amostras de sangue e urina, colhidas logo aps confirmao diagnstica, atravs do encontro de leishmanias no aspirado de mdula ssea. Dois (18%) pacientes apresentaram complicaes associadas a LV. Cinco (45,4%) apresentaram hematria macroscpica e em um caso (N o. 9) manifestaes clnicas compatveis com sndrome nefrtica aguda. Os resultados dos exames de urina mostraram: proteinria em 10 (90,9%) pacientes, hematria 7 (63,6%) e leucocitria em 6 (54,5%) casos. Nove (81,8%) pacientes apresentaram nveis elevados de microalbuminria caracterizando leso glomerular. A presena de tubulopatia proximal medida atravs da protena ligadora de retinol, foi observada em 5 (45,4%) casos. Concluiu-se que o envolvimento renal se fez presente na maioria dos pacientes, contribuindo para a gravidade da doena. Palavras-chaves: Leishmaniose visceral americana. Envolvimento renal. Maranho. Brasil. Abstract Evaluation of the renal involvement of visceral leishmaniasis (kala-azar) aiming at verifying clinical and laboratorial repercussions of the renal implication on VL. Laboratory analysis was performed of blood and urine samples collected immediately after confirming diagnosis through the finding of Leishmania in bone marrow. Two (18.1%) patient presented complications associated with kala-azar. Five patients (45.4%) presented macroscopic hematuria and one case (N o 9) clinical manifestations compatible with an acute nephritis syndrome. Laboratorial data of urine exam showed: proteinuria in 10 (90.9%) patients, hematuria in 7 (63.6%) and leukocyturia in 6 (54.5%) cases. Nine (81.8%) patients presented high levels of microalbuminuria, characterizing glomerular lesion. The presence of proximal tubulopathy, measured through retinol binding protein observed in 5 (45.4%) cases. Conclusion: renal involvement was manifested in most subjects, contributing to the severity of the disease. Key-words: American visceral leishmaniasis. Renal involvement. Maranho. Brazil. 1. Departamento de Medicina I da Universidade Federal do Maranho, So Luis, MA. 2. Ncelo de Patologia Tropical e Medicina Social do Departamento de Patologia da Universidade Federal do Maranho, So Lus, MA. Endereo para correspondncia: Prof. Jackson M.L. Costa. Centro de Pesquisas Gonalo Muniz/FIOCRUZ. R. Valdemar Falco, 121 - Brotas, 41295-001 Salvador, BA. Tel: 55 71 356-8782 e-mail: npatufma@elo.com.br Recebido para publicao em 17/9/2001. As leishmanioses (visceral e tegumentar) apresentam- se como um bom modelo para estudos da imunopatognese e de suas manifestaes clnicas, devido ao acentuado polimorfismo antignico, desencadeando no hospedeiro reaes imune do tipo celular e humoral 13 16 21 . A leishmaniose visceral (LV) ou calazar distribui-se nos quatro continentes, com ndice de letalidade prximo a 95% nos casos no tratados. No Brasil, endmica em 19 (70,3%) estados, destacando-se Cear, Bahia, Maranho, Piau, Rio Grande do Norte e Minas Gerais 10 . No Maranho foram notificados casos em 92 (42,4%) dos municpios, ocorrendo sobretudo nas reas periurbanas das cidades, constituindo-se em importante problema de sade pblica 14 . 218 Salgado-Filho N et al A doena caracteriza-se por febre intermitente e ou irregular (38/39 o C), hepatoesplenomegalia, anemia, evoluindo com anorexia, emagrecimento, astenia, edema, manifestaes hemorrgicas. Raramente apresenta-se como uma sndrome ictrica de difcil prognstico, a evoluo lenta, levando os pacientes caquexia e complicaes severas. Quando tratados precocemente os pacientes evoluem para cura clnica em 98% dos casos 14 17. O envolvimento renal, intersticial e/ou glomerular um acometimento bem conhecido das infeces produzidas pela L. donovani em animais experimentais 9 11 . Em humanos mais raramente, glomerulonefrites e leses tubulointersticiais tm sido descritas, provavelmente como uma expresso de doena por imunocomplexos, ocorrendo com outras parasitoses como malria e esquistossomose. Na maioria dos casos apresenta uma glomerulonefrite proliferativa e nefrite intersticial e, em decorrncia das leses renais ocorrem distrbios de sua funo, podendo ser observado albuminria e hematria 13 19 . Brito e cols 7 8 , ao estudar aspectos histopatolgicos do rim de 3 pacientes com LV, evidenciou, microscpia tica proliferao celular, espessamento fibrilar e uma leve expanso mesangial, no encontrando alteraes de membrana basal. A imunoflorescncia revelou IgG e C 3 nos trs casos e IgM em dois casos, na forma de depsi tos l ocal i zados pri nci pal mente em rea mesangial. A atividade policlonal de clulas B (APB) um achado comum em infeces crnicas, associados a produo de anticorpos e imunocomplexos potencialmente nefritognicos 15 20 . Galvo-Castro e cols 15 , sugerem APB na LV a partir do encontro de hipergamaglobulinemia s custas de IgG e IgM, e a presena de anticorpos contra vrias protenas e haptenos. Salgado Filho 22 , ao estudar 10 pacientes com LV na fase aguda, observou a presena de sndrome nefrtica aguda em dois pacientes, constituindo achado de grande importncia, alm de demonstrar uma intensa ativao policlonal de linfcitos B e hipocomplementemia em 60% dos pacientes. Nieto e cols 18 , ao estudaram 10 ces com LV, evidenciaram dano renal discreto constitudo por glomerulonefrite do tipo leso mnima. Na microscopia eletrnica, a membrana basal glomerular parecia estar normal e apenas os podcitos mostravam uma perda de pedicelos. Nos ltimos 10 anos, mtodos sensveis tm sido usados para detectar a presena de proteinria tubular, sendo capazes de identificar a existncia de disfuno do tbulo proximal. Entre esses mtodos destaca-se, a protena transportadora de retinol (RBP), considerada como responsvel pelo transporte de retinol do fgado para os tecidos epiteliais. Trata-se de uma microprotena cujo peso molecular de 21.000 daltons e que se encontra no plasma (90%) ligada transferrina. Aps a liberao do retinol nos tecidos-alvo, ocorre perda da afinidade da ligao com a pr-albumina e essa forma livre da RBP rapidamente eliminada do plasma por filtrao glomerular, sofrendo em seguida reabsoro e catabolismo no tbulo proximal. Dessa forma, a RBP permite sua utilizao como importante marcador de tubulopatia proximal 4 6 . Em funo do aumento do nmero de casos de LV, em nosso Estado, e da presena de manifestaes clnicas sugestivas do envolvimento da funo renal, pretende-se neste estudo, avaliar as alteraes l aboratori ai s que possam expressar al gum comprometimento da funo renal na ausncia de teraputica especfica contra a referida doena. MATERIAL E MTODOS Realizou-se um estudo prospectivo com 11 pacientes portadores de LVA forma aguda, sendo que 10 foram internados nas enfermarias de doenas infecciosas e parasitrias (DIP) e clnica peditrica do Hospital da Universidade Federal do Maranho (UFMA) e apenas um foi atendido a nvel ambulatorial no Hospital Tarqunio Lopes Filho-HTLF. O estudo foi desenvolvido no perodo de agosto de 1997 a junho de 1998, sendo os dados dos pacientes catalogados em fichas protocolares constando: idade, sexo, cor, profisso, residncia atual e anteriores, existncia de animais doentes no domiclio e vizinhanas, histria de febre recente (1 a 4 semanas), queda do estado geral, palidez cutneo-mucosa, edema, hepatoesplenomegalia e ausncia de tratamentos especficos. Todos apresentavam diagnstico confirmado atravs de puno da medula ssea com pesquisa direta de Leishmania em esfregaos corados pelo mtodo de Giemsa. Os locais de puno variaram de acordo com a idade do paciente: tero superior e anterior da tbia (at 2 anos de idade), crista ilaca posterior (3 a 12 anos) e esterno (acima de 12 anos). Foram colhidas amostras de sangue (10ml) de cada paciente to logo fosse confirmado o diagnstico de LV. Para a determinao dos nveis de IgG, IgM, e IgA utlizou-se o mtodo de imunodifuso radial, usando placas Tri-partigem do laboratrio Behring- Alemanha, segundo tcnica de Mancini, Carbonara e Heremanno (apud: Salgado Filho 22 ). Realizou-se ainda dosagem de protenas totais e fraes, albumina, globulina, protena transportadora de retinol (RBP), uria e creatinina. Colheu-se ainda de cada paciente 30ml de urina para a realizao dos exames: urina tipo 1- anlise qumica, utilizando-se tiras reagentes (N-Multistix) para proteinria qualitativa. No exame do sedimento urinrio, centrifugou-se 10ml da urina por 5 minutos a 3.000rpm, em seguida o sobrenadante era desprezado e o sedimento examinado em microscpio ptico comum. A microalbuminria foi analisada pela tcnica de radioimunoensaio com valor de referncia menor que 15mcg/min. Para anlise das uroculturas, utilizou- se os meios de cultura Brolacin Agar (CLED Agar) e MacConkey Agar (seletivo para gram negativo). 219 Revista da Sociedade Brasileira de Medicina Tropical 36:217-221, mar-abr, 2003 RESULTADOS A anlise dos achados clnicos poca da internao, mostrou que todos os pacientes apresentaram quadro febril, anemia, hepatoesplenomegalia e adenomegalia. Em 5 (45,4%) pacientes constatou-se hematria macroscpica, 5 (45,4%) ascite, 3 casos epistaxe. Manifestaes relacionadas com o envolvimento do estado geral como astenia, prostao e perda ponderal foram observados em 100% dos pacientes. Um resumo das principais caractersticas clnicas dos pacientes estudados encontra-se na Tabela 1. Dos 11 pacientes, 8 (72,7%) eram do sexo masculino e 3 (27,3%) do feminino. Em relao cor, tivemos 3 brancos e 8 (72,7%) no brancos, quanto faixa etria, 5 pacientes estavam entre 0-10 anos, os demais entre 11-25, os extremos foram de 1 e 25 anos, com a mediana de 11 anos. O tempo de doena at a internao foi relativamente curto, em mdia 2,7 semanas, permitindo a realizao do nosso estudo na fase inicial da doena. Todos residiam na rea periurbana de So Luis-MA e seis (54,5%) pacientes relataram a presena de ces doentes no peridomiclio. Notou-se hiperglobulinemia e hipoalbuminemia em todos os casos, sendo que a IgG esteve elevada em 100%, quando comparada a IgM (45,4%) e IgA em 4 (36,3%) dos casos. Os nveis de uria e creatinina sri cas manti veram-se dentro dos padres de normalidade, com exceo de um paciente (caso 5) que apresentou discreto aumento desses valores. Na anlise Tabela 1 - Manifestaes clnicas de 11 pacientes estudados, portadores de leishmaniose visceral (LV) na fase aguda. Manifestaes clnicas Pacientes anemia ascite astenia hepatoesplenomegalia perda ponderal febre 1 + + + + + + 2 + - - + + + 3 + + + + + + 4 + - - + + + 5 + - + + + + 6 + - + + - + 7 + - + + + + 8 + - + + + + 9 + + + + + + 10 + + + + + + 11 + + + + + + + ocorrncia - no ocorrncia dos nvei s de uri a e creati ni na, l evou-se em considerao os valores de referncia associado a idade, sexo, massa muscular e o fato de no termos medido a filtrao glomerular dos pacientes, achou-se que pelo menos 8 (72,7%) tiveram creatinina elevada dentro dos referidos valores (Tabela 2). No que diz respeito ao exame de urina tipo 1, a presena de proteinria foi positiva em 10 pacientes. Leucocitria presente em 6 e hematria em 7 (63,6%) pacientes. A urocultura foi negativa em todos os casos estudados. Ao analisarmos o grau de comprometimento tubular proximal, verificou-se que 5 (45,4%) pacientes apresentaram aumento da excreo dos nveis de RBP e nove (81,8%) apresentaram nveis elevados de microalbuminria. Cinco pacientes apresentaram simultaneamente aumento na excreo dos nveis de RBP e microalbuminria (Tabela 3). DISCUSSO O envolvimento da funo renal na LV em animais experimentais um achado conhecido e tem sido objeto de vri os rel atos. No entanto, estudos sobre a repercusso dos aspectos clnicos da leso renal no ser humano ainda so escassos. A maioria dos estudos tm relatado mudanas nos achados histopatolgicos, contudo so poucos os que evidenciaram a clnica e as alteraes laboratoriais do dano renal antes ou aps o tratamento 3 5 9 13 18 . A presena de edema em membros inferiores e ascite em um dos pacientes (caso 9), apesar de serem sinais clnicos da LV, em nosso estudo levaram-nos a pensar em envolvimento renal devido a associao com outras manifestaes clnicas, como hematria, proteinria e elevao dos nveis da presso arterial. semelhana do que foi descrito por Alencar 1 2 , observou-se que a principal faixa etria acometida encontrava-se entre zero a dez anos, onde ocorreu mais de 80% dos nossos casos. Existiu uma prevalncia maior no sexo masculino, e a quase totalidade dos casos ocorreu em reas periurbanas. Nicodemo e cols 17 , em estudo retrospectivo realizado com 104 pacientes portadores de LV, relataram a inexistncia de dados clnicos e/ou laboratoriais que 220 sugerissem acometimento renal. Entretanto, nos exames laboratoriais de rotina desses pacientes, demonstraram a presena de proteinria em 6,3% dos casos. Seis casos evoluram para o bito com quadro de oligria e uremia. Estes dados foram de pacientes com evoluo crnica, embora sinalizem a importncia da agresso renal na LV, no servem de comparao com o nosso estudo, que foi realizado em pacientes na fase aguda da doena. Caravaca e cols 9 relataram o caso de um paciente com 33 anos de idade, portador de LV em fase aguda, que apresentou comprometimento renal e ictercia, evoluindo com insuficincia renal aguda, que segundo os autores, foi causada por um dano tbulo intersticial severo. Segundo estes autores, infeces sistmicas como a LV so causa bem conhecida de nefrite intersticial aguda, tornando-a, portanto, componente prprio da doena. Alm disso, acredita-se que a leso tubulointersticial no seja provocada por imunocomplexos, mas sim, por mecanismos imunocelulares. Fato semelhante ocorreu a um dos nossos pacientes (caso 9), pois, observou-se elevaes dos nveis de aminotransferases com sorologia para hepatite B negativa. Em nosso caso, a paciente teve manifestaes de sndrome nefrtica com a presena importante de proteinria e hematria. Verificou-se que a hipergamaglobulinemia esteve presente em todos os casos estudados por ns. Conforme Salgado Filho 22 , estes resultados ocorrem com freqncia na LV, e constituem elementos indicativos de uma APB. Esta ocorre espontaneamente na evoluo de doenas infecciosas ou autoimunes, e foi proposta inicialmente por Green Wood, a partir da observao de hiperproduo de imunoglobulinas em duas parasitoses, malria e tripanossomase. O envolvimento da funo renal em humanos infectados por L. chagasi parece ser freqente 12 13 20 . Observou-se que em mais da metade dos nossos casos existiu alguma anormalidade urinria como proteinria, Tabela 2 - Resultado dos nveis de uria e creatinina sricas (mg/dl) e globulinas dos 11 pacientes estudados com LV na fase aguda. Exames complementares Paciente Idade (anos) uria (mg/dl) creatinina (mg/dl) albumina(g/dl) globulinas(g/dl) IgG(mg/dl) IgA(mg/dl) IgM(mg/dl) 1 25 30 0,6 1,9 6,2 2.800 110 99 2 1,11 38 0,8 2,1 6,4 3.176 196 126 3 12 16 0,9 2,6 9,0 5.308 314 174 4 1,5 40 1,0 1,7 5,9 6.106 342 170 5 15 61 1,6 2,4 7,8 7.230 251 66 6 25 26 1,2 2,0 9,6 3.271 258 110 7 4 42 1,0 1,6 7,9 7.610 356 220 8 17 33 1,0 2,1 5,0 6.800 310 92 9 11 27 0,8 1,7 5,4 7.710 220 210 10 1,3 21 0,5 1,4 6,1 6.380 201 178 11 8 22 0,7 1,6 7,4 5.100 102 148 Valores de Referncia - 15-45 0,5-1,4 3,8 - 5,4 2,4 - 2,6 at 1.538 110 - 300 50 - 160 Tabela 3 - Determinao dos nveis de RBP, microalbuminria e de urina tipo 1 dos 11 pacientes com LV estudados. Exames complementares Pacientes protena transportadora microalbuminria proteinria leucocitria* hematria* de retinol (RBP) (mg/dl isolado) 1 0,40 43 30 8 2 2 0,47 127 100 6 30 3 0,79 30 100 20 18 4 0,03 5,6 30 12 8 5 0,12 10,1 30 38 7 6 0,67 23 100 8 6 7 0,81 40 30 12 5 8 0,88 120 100 60 20 9 0,03 75 100 8 16 10 0,03 57 negativo 12 4 11 0,12 30 30 6 5 Valores de referncia at 0,40 mg/dl menor que 15mcg/min negativo at 10 at 5 *Elementos por campo com aumento 400x Salgado-Filho N et al 221 hematria e/ou leucocitria, assim como alteraes da funo renal quando analisados individualmente nos pacientes estudados, concordando com os achados encontrados por Salgado Filho 22 . Na prtica clnica, as alteraes da funo renal so geralmente detectadas pela estimativa da filtrao glomerular, atravs da depurao da creatinina endgena, das dosagens sricas de uria e creatinina, da anlise do sedimento urinrio e da quantificao da proteinria quando a mesma se encontra em grande quantidade 15 22 23 . Recentemente, o estudo da disfuno glomerular foi enriquecido com a microalbuminria 19 21 . O seu papel est bem definido na nefropatia diabtica, identificando precocemente os pacientes que desenvolvero doena renal clnicamanifesta. Com relao avaliao da funo tubular, progressos foram obtidos com a utilizao de mtodos capazes de detectar leses precoces do tbulo proximal, atravs da pesquisa de proteinria tubular e da secreo de microprotenas urinrias. Todos esses avanos so potencialmente teis na deteco precoce de nefropati a em estgi o subclnico e, a maioria deles, ainda no foi incorporada na prtica rotineira 23 . A determinao tanto da microalbuminria como da protena ligadora de retinol nos pacientes estudados mostraram importantes alteraes, sendo, portanto, teis na demonstrao do envolvimento da funo renal na leishmaniose visceral em sua fase aguda, indicando disfunes renais glomerulares e tubulares mesmo em pacientes com nenhuma ou pouca expresso clnica de nefropatia 4 21 23 . 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