QFL5928 2012 02 Igf

2.
Interconverso de Grupos Funcionais QFL-5928 - Sntese Orgnica

Prof. Luiz F. Silva J r - IQ-USP - 2012 1
2. Interconverso de Grupos Funcionais
Infelizmente, interconverses de grupos funcionais correspondem a cerca
de 60 a 90% do nmero de etapas em uma sntese total.
2.1. Termos Gerais sobre Anlise Retrossinttica
2.2. Preparao de Sulfonatos
2.3. Preparao de Haletos de Alquila p q
2.4. Preparao de Azidas
2.5. Alquilao de Aminas e Amidas
2.6. Preparao de lcoois
2.7. Preparao de teres
2.8. Preparao de Compostos de Enxofre
2.9. Preparao de Compostos de Fsforo
2.10. Clivagem de teres
2.17. Reaes de Adio
i. Adio de Haletos de Hidrognio
ii. Hidratao
iii. Oximercuriao
2.11. Preparao de steres
2.12. Preparao de Cloretos de cido
2.13. Preparao de Amidas
2.14. Reao de Mitsunobu
2.15. Reaes de Substituio Aromtica
2.16. Reaes de -Eliminao
2.17. Reaes de Adio
iv. Adio de Halognios
v. Reagentes de Enxofre e de Selnio
Eletroflicos
vi. Substituio de Hidrognios a
Carbonilas
vii. Hidroborao/Oxidao
Tipos de Interconverses de Grupos Funcionais:
1) Reaes cido-Base
2) Reaes de Substituio
Organic Synthesis,
Michael B. Smith,
McGraw-Hill, New
York, 1994, cap. 2.
3) Reaes de Eliminao
4) Adio a Alquenos
5) Adio Nucleoflica a Carbonilas 5) Adio Nucleoflica a Carbonilas
6) Reaes de Oxidao
7) Reaes de Reduo
2. Interconverso de Grupos Funcionais QFL-5928 - Sntese Orgnica
2.1. Termos Gerais sobre Anlise Retrossinttica
Como planejar a sntese de uma molcula
orgnica de estrutura qumica complexa?
Leitura Recomendada:
Organic Chemistry , J. Clayden, N. Greeves, S. Warren, P. Wothers,
g q p
Por onde comear?
g y , y , , , ,
Oxford, Oxford, 2001, cap. 30.
Leitura Extra:
Organic Synthesis The Disconnection Approach, S. Warren, Wiley, 1982.
O produto final de uma sntese um alvo fixo e inaltervel!
Deste modo, o planejamento sinttico deve partir da molcula-
alvo e o raciocnio inverso ou seja do produto ao reagente deve levar
materiais de partida baratos e facilmente acessveis (de preferncia
comerciais).
Anlise Retrossinttica: tcnica de resoluo de problemas para
transformar a estrutura de um alvo sinttico em uma seqncia de
materiais de partida progressivamente mais simples. O mtodo mais
utilizado na resoluo de problemas em Qumica Orgnica Sinttica.
Desconexo a quebra imaginria de uma molcula em fragmentos (ou
materiais de partida) menores. o reverso das etapas sintticas. Uma desconexo
realizada somente quando uma reao confivel permite realizar a reao na ordem
sinttica. Contudo, um plano ousado pode propor a investigao de uma reao.
A capacidade de propor desconexes est diretamente relacionada com o
conhecimento de reaes de Qumica Orgnica. Exemplo:
Snton um fragmento idealizado, usualmente um on,
produzido pela desconexo. Os sntons devem ser substitudos pelos
reagentes equivalentes na sntese. Exemplo:
Quais seriam os reagentes
Determinar qual reagente ser o mais adequado s pode ser
determinado experimentalmente.
equivalentes ao ction acila?
As desconexes devem corresponder a reaes conhecidas e factveis.
Exemplo: qual a melhor desconexo para a molcula abaixo?
2.2. Preparao de Sulfonatos
A preparao de sulfonatos a partir de lcoois um modo efetivo de
introduzir um grupo de partida em uma cadeia alqulica. Grupos mais
i) Informaes Gerais
utilizados: tosilato, mesilato e triflato. lcoois tercirios provavelmente
sero convertidos no correspondente alqueno e no no sulfonato.
Sulfonatos:
ii) Mtodos de Preparao
a) steres sulfnicos so normalmente preparados pelo tratamento do
correspondente haleto com o lcool na presena de uma base, normalmente
piridina. possvel sulfonar seletivamente um lcool primrio na presena de um
secundrio ou tercirio.
Exemplo:
A reao tambm pode ser
realizada em piridina pura:
JOC 1944, 9, 235
JOC 1986, 51, 2386
n-C
10
H
21
-OH
TsCl, piridina
CHCl
3,
0 C
n-C
10
H
21
-OTs
98%
p o
Mecanismo:
A formao dos mesilatos ocorre por um mecanismo diferente:
No caso de lcoois tercirios, o produto de eliminao pode ser o
principal.
Normalmente, no ocorrem problemas de rearranjo ou racemizao. A formao
d t il t t d fi de tosilatos ocorre com reteno de configurao:
b) Reao com Alcxido de Ltio:
OH MeLi, Et
2
O
OLi
CH
3
ClO
2
S
OTs
JACS 1967, 89, 370
58%
c) Preparao de Triflatos:
Tf
2
O, 0 C
CH Cl i idi
JOC 1973, 38, 3673
85%
OH
CH
2
Cl
2,
piridina
OTf
2.3. Preparao de Haletos de Alquila
Lembrar que haletos so importantes na formao de ligaes carbono-carbono.
i) Preparao de Haletos com HX
Exemplo 1:
Desvantagem: possibilidade de rearranjos.
Exemplo 2:
ii) Reao com haletos de elementos no metlicos.
Reagentes para a preparao de lcoois no sensveis a cidos e nem a rearranjos:
SOCl
2
, SOBr
2
, PCl
3
, PBr
3
, PCl
5
, POCl
3
.
a) Reaes com SOCl
2
sem piridina:
Ocorre via uma Substituio Nucleoflica Interna:
Tetrahedron 1962, 18, 1395.
March, 326/327.
Org. Synth. 1963, IV, 333.
Exemplo:
Can. J. Chem. 1961, 39, 260.
,
b) Reaes com SOCl
2
com piridina (Procedimento de Darzen):
Ocorre com inverso de configurao:
Comp. Rend. 1911, 152, 1601.
c) SOBr
2
pode ser utilizado na preparao de brometos:
JACS 1947, 69, 1258.
d) Reaes com PBr
3
Mecanismo para a reao com PBr
3
: ocorre inverso de configurao.
Outras referncias sobre esta reao: Outras referncias sobre esta reao:
Synthesis 1969, 112.
JCS B, 1968, 1333.
JCS 1965, 2364.
Org. Synth. 1963, IV, 955.
PhNEt
2
ter de petrleo, aquecimento
83%
PCl
3
+ EtOH
P(OEt)
3
A reao acima pode ser interrompida na primeira etapa:
Exemplos:
TL 1973, 3869 .
Contudo, pode ocorrer racemizao e rearranjo. Exemplos de rearranjo:
JOC 1961, 26, 3645
JCS 1968, 664.
e) Os haletos de fsforo podem ser preparados in situ. Exemplo:
n-C
15
H
31
OH
P, I
2
150 C
n-C
15
H
31
I
Org. Synth. Coll. Vol. 1943, II, 322.
iii) Reao de Finkelstein Troca de Haletos:
Muito til na preparao de iodetos de alquila a partir de cloretos e brometos.
Trata-se o haleto de alquila com NaI/acetona. Como o brometo e o cloreto
Ber. 1910, 43, 1528.
de sdio so menos solveis, ocorre uma precipitao do sal. Isto permite a
remoo de NaCl ou NaBr com uma simples filtrao. Exemplo:
O
Br
O
I
NaI
Acetona
Molander, Quirmbach, Silva, Jr, Spencer, Balsells, Org. Lett. 2001, 3, 2257.
iv) Reaes via ons alcoxifosfnios:
Org. React. 1983, 29, 1.
Mecanismo Geral:
a) Reaes com Ph
3
P + Br
2
:
Mecanismo:
Exemplo Notar que nesta reao ocorre uma inverso:
b) Reaes com Ph
3
P + Cl
2
:
Exemplo:
JACS 1964, 86, 964.
Justus Liebigs Ann. Chem. 1959, 626, 26.
c) Uma condio muito utilizada para a preparao de iodetos I
2
, Ph
3
P e imidazol.
Mecanismo:
d) Reaes com Ph
3
P + CCl
4
(ou Cl
3
CCOCCl
3
) :
Etapa 1:
ou
Etapa 2:
Etapa 3:
CCl
4
: Can. J. Chem. 1966, 44, 1331.
Review: Ang. Chem. Int. Ed. 1975, 14, 801.
Exemplo 1 CCl
4
:
JOC 1979, 44, 4042.
Exemplo 2 Hexacloroacetona:
Vrios lcoois allicos.
Condies: 20 min, 10-15 C.
d
Utilizando-se CBr
4
, possvel obter o correspondente brometo:
TL 1989, 30, 557.
JOC 1979, 44, 359.
Ocorre com inverso de
configurao.
JACS 1977, 99, 8368.
e) Preparao de iodetos:
I I
n C H I
Exemplo 1:
JOC 1967, 32, 4160.
Exemplo 2 Mtodo Relacionado:
n-C
7
H
15
-I
JOC 1970, 35, 2319 e 2868.
v) Reaes via Sulfonatos:
Exemplos:
JOC 1971, 36, 3044.
JACS 1966, 88, 1732.
Particularmente til na preparao de brometo benzlicos ou allicos.
Exemplo:
Br
Br
2,
h
vi) Reaes de halogenao:
JOC 1938, 3, 33.
JACS 1963, 85, 3136.
A halogenao pode ser realizada com NBS ou NCS (Reao de Wohl-
Ziegler). A funo da NBS (ou da NCS) fornecer uma concentrao baixa e
constante de Br
2
.
Ber 1919 52 51; Liebigs Ann 1942 551 80; Chem Rev 1948 43 271
NBS, CCl
4
, h
Br O O
Ber. 1919, 52, 51; Liebigs Ann. 1942, 551, 80; Chem. Rev. 1948, 43, 271.
Exemplo:
2.4. Preparao de Azidas
Muito til como intermedirio para a sntese de compostos nitrogenados:
A reao de haletos com ons N
3
-
fornece azidas.
Bull. Soc. Chim. Fr. 1962, 646.
Chem. Ind. 1962, 1794.
Exemplo:
JOC 1957, 22, 238; Synthesis 1977, 184.
2.5. Alquilao de Aminas e Amidas
Alquilao de aminas neutras por haletos no muito til do ponto de
vista sinttico pois normalmente uma mistura de produtos obtida.
A converso de aminas tercirias a sais quaternrios chamada de
reao de Menshutkin.
No caso da preparao de aminas tercirias, contudo, bons rendimentos
do produto desejado podem ser obtidos. Exemplo:
Org. Synth. 1963, IV, 466.
Sntese de Gabriel: um bom mtodo para a sntese de aminas primrias
a partir do nion da ftalimida (Angew. Chem. Int. Ed. 1968, 7, 919).
Equao Geral:
Mecanismo:
A hidrlise pode ser realizada tambm em condies bsicas.
Alm disso, a amina primria pode ser liberada da imida com hidrazina,
o que chamado de Modificao de Ing-Manske:
Exemplo:
Alquilao do nion de amidas secundrias:
O hidreto de sdio faz
a abstrao do prton.
1)
2)
JOC 1949, 14, 1099.
JOC 1964, 29, 2748.
Amidas secundrias e tercirias neutras reagem com agentes alquilantes
reativos, como sulfato de metila. Exemplo:
Org. Synth. 1963, IV, 588.
Outro alquilante pode ser um tosilato:
JOC 1968, 33, 1679; J. Prakt. Chem. 1939, 154, 83.
A transformao de um haleto para um lcool no muito utilizada, pois
muitas vezes o haleto vem do lcool. Uma exceo a preparao de lcoois
benzlicos. Exemplo:
2.6. Preparao de lcoois
JCS 1942, 103
Uma das reaes mais importantes na preparao de teres a Sntese
de Williamson, que consiste na reao de um alcxido com um haleto de alquila.
2.7. Preparao de teres
JCS 1851, 4, 229; Chem. Rev. 1934, 14, 385.
Este mtodo muito utilizado na reao de fenol com MeI (ou tosilato
de metila ou sulfato de metila) na presena de base (Na
2
CO
3
ou K
2
CO
3
).
Exemplo:
85 , , ; 3 , , 385
Org. Synth. 1955, III, 140.
2.8. Preparao de Compostos de Enxofre
i) Alquilao de Tiolatos
ii) Alquilao de Sulfetos
Org. Synth. 1943, II, 345 .
JACS 1965, 87, 1353
Org. Synth.
1973, V, 780
iii) Alquilao de Tioamidas
iv) Sulfxidos
2.9. Preparao de Compostos de Fsforo
Compostos de fsforo so bons nuclefilos na reao com haletos de alquila.
Exemplo:
Reao de Arbuzov (ou Michaelis-Arbuzov). Mecanismo:
Org. Synth. 1973, V. 751.
Org. Synth. 1963, IV, 325.
Exemplo:
Na reao de fosfinas e fosfitos com -bromocetonas ocorre o ataque ao
bromo. O produto final corresponde a uma desalogenao. Exemplo:
Chem. Ber. 1956, 9, 1614.
2.10. Clivagem de teres
A reao de clivagem da ligao C-O em teres muito utilizada.
Esquema Geral:
i) Clivagem com HX concentrado uma condio muito drstica. Aril
metil teres so clivados em condies mais brandas. Exemplo:
reviso: Synthesis 1983, 249.
O O
HBr AcOH
Ind. J. Chem. 1973, 11, 974.
HO MeO
HBr, AcOH
ii) Tribrometo de boro (BBr
3
)
Mecanismo:
A mistura BBr
3
/Me
2
S tambm pode ser utilizado na clivagem de aril metil teres:
TL 1980, 21, 3731.
Exemplo:
Org. Synth. 1973, V, 412. g y , ,
iii) Brometo de dimetilboro (Me
2
BBr
3
). O mecanismo anlogo ao descrito para o
BBr
3
. Exemplo:
JOC 1987, 52, 1680.
iv) Iodeto de trimetilsilila (TMSI) cliva teres metlicos em condies
relativamente brandas (CHCl
3
a ta):
Mecanismo:
JOC 1977, 42, 3761.
SiH
2
I
2
tambm realiza
a clivagem de teres
alqulicos:
JOC 1987, 52, 4846.
Exemplo:
Org. Synth. 1980, 59, 35.
Gerao de TMSI in situ:
JCS CC 1978, 874.
Synthesis 1979, 61.
JOC 1979, 44, 2185.
steres tambm podem ser clivados com TMSI. Mecanismo:
Angew. Chem. Int. Ed. 1976, 15, 774.
JACS 1977 99 968 JACS 1977, 99, 968.
v) BF
3
/tiol:
Mecanismo:
JOC 1979, 44, 1661.
Exemplo:
JCS, PT 1 1976, 2237.
vi) A clivagem de teres tambm pode ser realizada com anidrido actico
e um cido de Lewis, como BF
3
, FeCl
3
ou MgBr
2
.
A espcie reativa nesta reao um on aclio:
JOC 1965, 30, 1734.
JOC 1975, 40, 3571.
Exemplos: p
JOC 1974, 39, 3728.
vii) Reao de tiolatos com teres metil arlicos:
HO
63%
i) EtSH, DMF, NaH
ii) NH
4
Cl
MeO
HO
Outros exemplos:
Ferraz, Aguilar, Silva, Jr, Tetrahedron 2003, 59 , 5817.
Bianco, Ferraz, Costa, Costa-Lotufo, Pessoa, de Moraes, Schrems, Pfaltz, Silva, Jr, The Journal
of Organic Chemistry 2009, 74, 2561.
2.11. Preparao de steres
i) Preparao de steres Metlicos com Diazometano
Exemplos:
Aldrichimica Acta 1983, 16, 3.
JOC 1950, 15, 74.
Vantagens: reao suave e sem reaes secundrias que ocorre
com altos rendimentos.
Desvantagens: ponto de ebulio -24 C, gs txico amarelo,
explosivo explosivo.
Normalmente utilizado na forma de uma soluo etrea diluda.
So comercializados diversos precursores para a preparao de
diazometano. Este mtodo apropriado para pequena escala.
Mecanismo:
Estrutura do Diazometano:
Diazometano pode fazer a metilao de fenol, mas no a de
lcoois. Exemplo:
Nicolaou, Classics II,
p. 277.
Um mtodo relacionado o uso de alquiltriazenos, como agente alquilante:
TL 1969, 1713.
TL 1961, 758.
Exemplo:
Org. Synth. 1973, V, 797.
ii) Carboxilatos + haletos (ou tosilatos) de alquila:
Exemplo:
JOC 1981, 46, 4063.
Outras referncias: TL 1972, 4063; TL 1973, 689; TL 1972, 757.
Uso de carboxilatos de csio: maior solubilidade e ausncia de pares inicos.
JOC 1987, 52, 2417.
iii) Reao de cidos carboxlicos e lcoois em meio cido (Esterificao de
Fischer):
Lembrar que esta reao um equilbrio Duas maneiras de deslocar o Lembrar que esta reao um equilbrio. Duas maneiras de deslocar o
equilbrio no sentido de formao dos produtos:
- excesso do lcool;
- destilao azeotrpica.
Exemplo:
Org. Synth. 1963, IV, 329.
iv) Reaes de Acilao
A reao de cloretos de cido com aminas ocorre facilmente. J com
lcoois, um catalisador, como piridina, normalmente empregado:
JACS 1970, 92, 5432, 5442.
Um catalisador mais eficiente para esta reao o DMAP. O grupo N,N-
dimetilamino atua como doador de eltrons, aumentando a basicidade e a
nucleofilicidade do nitrognio da piridina:
Angew. Chem. Int. Ed. 1978, 17, 569.
Chem. Soc. Rev. 1983, 12, 129.
TL 1979, 1157.
O mecanismo com DMAP anlogo ao com piridina, ocorrendo a
formao de um on N-acilpiridnio.
Mecanismo:
Exemplo:
JACS 1978, 100, 1616.
Imidazolidas so reagentes acilantes eficientes. Equao geral:
A preparao das imidazolidas feita a partir do cido carboxlico e do
Exemplo:
A preparao das imidazolidas feita a partir do cido carboxlico e do
carbonildiimidazol:
Chem. Ber. 1962, 95, 1298.
Dicloexilcarbodiimida (DCC) permite transformar um cido carboxlico em
um agente acilante. Esta estratgia tem sido muito utilizada na sntese de
polipeptdeos a partir de amino cidos.
Chem. Rev. 1967, 67, 107.
A espcie reativa nesta reao uma acil isouria:
JACS 1966, 88, 1013, 1020, 1024.
Exemplo:
Mecanismo:
2.12. Preparao de Cloretos de cido
Preparao de cloretos de cido:
i) Para molculas sem grupos funcionais sensveis a cidos: SOCl
2
e PCl
5
ii) Reagente mais suave: cloreto de oxalila. Exemplo:
JOC 1972, 37, 268.
2.13. Preparao de Amidas
i) Principal mtodo: cloreto de cido (ou um anidrido) + NH
3
(ou RNH
2
ou R
2
NH).
Exemplo:
Org. Synth. Coll. Vol. 1955, III, 490.
Mtodo de Schotten-Baumann: agitao de uma amina com excesso de
anidrido (ou cloreto de cido) e com uma soluo aquosa alcalina. Exemplo:
ii) Mtodo muito utilizado em snteses de peptdeos e protenas: ativao
in situ do cido carboxlico com DCC (Dicloexilcarbodiimida). O mecanismo
anlogo ao discutido na preparao de steres com DCC. Exemplo:
J. Med. Chem. 1983, 26, 549.
iii) Preparao de amidas a partir de steres
a) Mtodo tradicional. Exemplo:
b) Amidas de alumnio
TL 1977, 4171.
Amidas de estanho e de titnio tambm podem ser utilizadas:
JCS C 1969, 2565.
iv) A preparao de amidas pode ser feita com Ph
3
P + CBrCl
3
:
JOC 1971, 36, 1305.
Esta reao ocorre via um brometo de acila:
Duas reaes relacionadas:
i) cido carboxlico + Ph
3
P + CCl
4
fornece o correspondente cloreto:
JACS 1966, 88, 3440.
ii) Reao de cidos carboxlicos com Ph
3
P + Br
2
fornece o brometo de acila:
v) Preparao de amidas a partir de nitrilas
a) Hidrlise parcial
Org. Synth. Coll. Vol. 1963, IV, 760.
b) Nitrila + soluo alcalina de H
2
O
2
JACS 1953, 75, 3961.
JACS 1955, 75, 2519.
JOC 1971, 36, 3048.
2.14. Reao de Mitsunobu
Esquema Geral:
Ativao de lcoois para ataque nucleoflico utilizando uma combinao de
fosfina (tipicamente Ph
3
P) e DEAD (ou um anlogo).
Algumas Revises: Org. React. 1983, 29, 1,
Synthesis 1981, 1.
Mitsunobu, Yamada, Bull. Chem. Soc. Jpn 1967, 40, 935, 2380.
Mecanismo:
Etapa 1:
Etapa 2:
Etapa 3:
Etapa 4:
Etapa 5:
Mitsunobu: Mitsunobu:
a) Strategic Applications of Named Reactions in Organic Synthesis, Kurti, Czako,
Academic Press, 1 ed., 2005, p. 294.
b) Advanced Organic Chemistry Part B: Reactions and Synthesis,
F. A. Carey, R. J. Sundberg, Plenum, New York, 2007, p. 220-221, 228, 230-231.
No funciona com lcoois tercirios.
O nuclefilo deve ser relativamente cido (pK
a
15).
Muito utilizada para inverter estereocentros substitudos com oxignio, por
exemplo um lcool secundrio.
Pode ser utilizada na preparao de steres e sulfonatos. Notar a inverso de
configurao.
JOC 1976, 41, 2075.
A reao de Mitsunobu pode ser utilizada na preparao de diversos compostos
nitrogenados. Exemplos:
Indol como nuclefilo:
ADDP and PS-PPh3: an efficient Mitsunobu protocol for the preparation of pyridine
ether PPAR agonists
Paul S. Humphries*, Quyen-Quyen T. Do and David M. Wilhite
Beilstein Journal of Organic Chemistry 2006, 2, No. 21., 1-5 g y
Reao intramolecular para obter uma prolina:
Preparao de uma tosil-amina via lcool secundrio:
Preparao de Azidas:
DPPA: DiPhenylPhosphoryl Azide
TL 1977, 1977.
A reao de Mitsunobu pode ser utilizada na preparao de diversos compostos
enxofre. Exemplo:
Preparao de Tiis:
Etapa na Sntese Total da Caliqueamicina
1
: Classics 1, p. 557.
Formao de Ligaes Carbono-Carbono:
Mecanismo?
1,1'-(azodicarbonyl)dipiperidine (ADDP)
Reao de Mitsunobu
+ Eliminao + Retro-
ene: Reaes
seqenciais so
excelentes visando
eficincia em uma
sntese total.
Classics III,
Nicolaou, Chen,
2011, p. 366.
2.15. Reaes de Substituio Aromtica
Dois tipos:
i) Substituio Eletroflica
70% das drogas do World Drug Index possuem pelo menos um anel
aromtico!
ii) Substituio Nucleoflica
2.15.1. Substituio Eletroflica Aromtica
Mecanismo Geral:
Reaes mais utilizadas: nitrao, halogenao, sulfonao e Friedel-Crafts.
Nitrao: Melhor maneira de introduzir um nitrognio em anis
aromticos. As condies experimentais so determinadas pela reatividade do
anel aromtico. Lembrar que a espcie reativa na nitrao o NO
2
+
. Exemplo:
Halogenao: Cl
2
, Br
2
: ocorre na presena de um cido de Lewis. O cido
de Lewis facilita a clivagem da ligao halognio-halognio. F
2
: muito exotrmica.
I
2
: apenas com anis muito reativos.
JACS 1964, 86, 1055.
Os cidos de Lewis mais
usados so:
a) para Cl
2
: FeCl
3
e AlCl
3
;
b) para Br
2
: FeBr
3
.
2.15.2. Substituio Nucleoflica Aromtica
1. Organic Chemistry, J. Clayden, N. Greeves, S. Warren, P. Wothers, Oxford,
Oxford, 2001, cap. 23.
2. Advanced Organic Chemistry, J. March, Wiley, New York, 1992, cap. 13.
i) Substituio pelo Mecanismo de Adio/Eliminao
A adio de um nuclefilo em um anel aromtico seguido pela eliminao de
um substituinte, resulta em uma substituio nucleoflica. A etapa de adio
facilitada por grupos retiradores de eltrons. Alm disso, para que a reao ocorra
deve haver a presena de um grupo de partida, como haletos, alcxi, ciano, nitro e
sulfonila.
Os grupos retiradores de eltrons devem estar em orto ou em
para ao ataque nucleoflico:
Exemplo: Exemplo:
JACS 1963, 85, 2603.
Uma evidncia do mecanismo de adio/eliminao:
Substratos contendo grupos retiradores de eltrons tambm
podem reagir por um mecanismo de adio/eliminao. Exemplo:
Halo-piridinas sofrem substituio nucleoflica aromtica por um
processo de adio/eliminao. Exemplo:
A reao de substituio nucleoflica com a piridina mais fcil do que
com o benzeno. Pq?
ii) Substituio pelo Mecanismo de S
N
1: Sais de Diaznio
Formao dos Sais de Diaznio: ons aril diaznio so preparados pela
reao de anilinas com HNO
2
, o qual gerado in situ a partir de um sal de nitrito.
Esta reao ocorre em soluo aquosa. ons aril diaznios so estveis em
soluo, podendo ser isolados como um sal de BF
4
-
.
Exemplo 1 Troca de um grupo NH
2
por hidrognio:
Org. React. 1944, 2, 262.
Um reagente que promove esta reao o cido hipofosforoso (H
3
PO
2
):
Exemplo 2 Formao de Fenis:
JOC 1977, 42, 3494.
JACS 1967, 89, 6268.
JACS 1975, 97, 783.
Referncias relacionadas:
Exemplo 3 Reao de Sandmeyer
Permite a troca do grupo diaznio por haletos utilizando um sal de
cobre(I). Isto normalmente feito pela adio do sal de diaznio a uma soluo
acdica de um haleto de cobre(I).
Rev. Chem. Soc. 1952, 6, 358.
Chem. Rev. 1947, 40, 251.
Exemplo:
JOC 1977, 42, 2053.
Reao de Sandmeyer
Reao de Sandmeyer: reao de um on arildiaznio com um sal de cobre.
Mecanismo
destas reaes destas reaes
radicalar.
Exemplo 4 ons aril diaznios so convertidos nos correspondentes iodetos com
sais de iodeto.
TL 1977, 3519.
iii) Substituio pelo Mecanismo de Eliminao/Adio
O mecanismo de eliminao/adio envolve o intermedirio instvel
benzino.
Devido a este mecanismo o nuclefilo no precisa necessariamente estar
Exemplo 1:
Org. Synth. 1965, 45, 89.
Devido a este mecanismo, o nuclefilo no precisa necessariamente estar
ligado ao carbono ao qual o grupo de partida estava ligado:
Exemplo 2:
Eliminao:
Adio:
Formao de uma Ligao :
2.16. Reaes de -Eliminao
Dupla mais substituda
i) Eliminao E2
Dupla menos substituda
ii) Eliminao E1
iii) Eliminao de Hofmann
iv) Eliminao de Cope
v) Pirlises
i) Eliminao E2
Mecanismo Geral:
Orientao: o hidrognio e o grupo de partida devem estar anti.
Regra de Saytzeff: ocorre a formao do alceno mais estvel.
Em ciclo-hexanos, o hidrognio e o grupo de partida devem estar na
posio trans-diaxial. Exemplos:
Duas bases muitos utilizadas so DBU e DBN:
Exemplo:
ii) Eliminao E1
Ocorre via um carboction. Exemplo:
iii) Eliminao de Hofmann
Preparao de olefinas a partir de sais de amnio quaternrios,
formando preferencialmente a olefina menos substituda.
Chem. Ber. 1881, 14, 659
Revises: Org. React. 1953, 7, 137.
Org. React. 1960, 11, 317.
Exemplo:
Pode ocorrer a competio com E2.
iv) Eliminao de Cope
Formao de olefinas a partir de uma eliminao sin de N-xidos de
aminas tercirias. O N-xido no precisa ser isolado em todos os casos.
Chem. Rev. 1960, 60, 448.
Org. React. 1960, 11, 317. g , ,
Strategic Applications of Named Reactions in Organic Synthesis, Kurti, Czako,
Academic Press, 1 ed., 2005, p. 96-97.
Importante notar que a eliminao sin. Exemplos:
A reao de eliminao de Cope ocorre normalmente em condies mais
suaves (temperaturas mais baixas) do que a eliminao de Hofmann.
Exemplo da eliminao de Cope:
Utilizao da eliminao de Cope na sntese de hidroxilaminas secundrias:
Como pode ser explicada a regiosseletividade na reao acima?
v) Pirlises
steres de cidos carboxlicos podem ser submetidos a pirlises,
fornecendo o produto de eliminao.
Chem. Rev. 1960, 60, 431.
Exemplo:
Pirlises tambm podem ser realizadas em xantatos (Reao de Chugaev)
e selenxidos.
Org. React. 1962, 12, 57.
Exemplos:
TL 1978, 3447.
2.17. Reaes de Adio
A adio de reagentes eletroflicos uma das reaes mais gerais e mais
teis de alquenos e alquinos.
ii. Hidratao
iii. Oximercuriao
v. Reagentes de Enxofre e de Selnio Eletroflicos
vi. Substituio de Hidrognios a Carbonilas
Advanced Organic Chemistry Part B: Reactions and Synthesis,
F. A. Carey, R. J. Sundberg, Plenum, New York, 2007, cap. 4.
Haletos de hidrognio reagem com alcenos fornecendo os produtos de
adio. Esta adio segue a regra de Markovnikov.
Exemplos:
HCl pode ser gerado in situ:
a) SOCl
2
ou (COCl)
2
b) TMSCl. Exemplo:
Rearranjos podem ocorrer:
No caso da adio de HBr, a adio pode ser anti-Markovnikov quando realizada
na presena de perxidos. Exemplo:
AIBN (2,2-azobisisobutironitrila) um iniciador radicalar:
Estereoqumica da Adio de HX a alquenos: mecanismo termolecular (anti) vs
par inico (sin).
A adio de HCl ao 1-metilciclopenteno totalmente anti quando realizada a 25
C em nitrometano:
ii. Hidratao
A hidratao de alquenos pode ser realizada em soluo aquosa cida:
Regiosseletividade: segue a regra de Markovnikov
Pode ser til na preparao de lcoois tercirios. Exemplo:
Pode ocorrer rearranjos.
JACS 1955, 77, 1617.
A hidratao de alcinos catalisada por mercrio(II) e segue a regra de
Markovnikov.
Mecanismo:
Exemplo:
JACS 1938, 60, 718.
iii. Oximercuriao
Hg
2+
um eletrfilo muito utilizado. No ocorre rearranjos.
Mecanismo de adio:
Angew. Chem. Int. Ed. 1978, 17, 27.
Organomet. Chem. Rev. 1968, 3, 61.
Vrios nuclefilos podem ser utilizados. Exemplos: H
2
O, lcoois,
carboxilatos, aminas, etc.
Reagente mais usado o acetato de mercrio(II). O bis(trifluoracetato)
de mercrio(II) e o nitrato de mercrio(II) tambm encontram aplicaes.
JOC 1976, 41, 1912. JACS 1971, 93, 6902.
JACS 1973, 95, 6067. JACS 1975, 40, 3638.
Aps a adio, o mercrio normalmente removido redutivamente com
NaBH
4
(Demercuriao). Exemplos:
JOC 1970, 35, 1844.
A oximercuriao anti:
JOC 1979, 44, 1910.
JACS 1969, 91, 719.
JACS 1969, 91, 6205.
Na presena de oxignio, o mercrio substitudo por uma hidroxila.
Exemplo:
TL 1988, 29, 1627.
A adio de bromo anti, ocorrendo via um on bromnio:
JACS 1969, 91, 1469.
JACS 1969, 91, 1477.
Reaes de ciclizao eletroflica promovidas por halognios
sero discutidas no item 6. Formao de Anis.
Em um solvente nucleoflico ocorre a adio do solvente:
Notar que o grupo acetoxi introduzido apenas no carbono benzlico.
JACS 1969, 91, 1469.
Bromoidrinas:
A formao de bromoidrinas melhor efetuada com NBS.
JOC 1973, 38, 4431.
JACS 1955, 77, 2549.
A adio anti.
Condio eficiente: NBS em DMSO aquoso. Exemplo:
JACS 1968, 90, 5498. , ,
O grupo hidroxila introduzido no carbono que melhor acomoda uma
carga positiva, de maneira anloga ao mostrado no slide anterior.
NBS um slido cristalino que utilizado como uma fonte de Br
+
:
Estrutura de Alguns ons Bromnios
Bromnio do Eteno:
Bromnio do Propeno:
Bromnio do 2-Metilpropeno:
Bromao de Alcinos
Exemplo:
possvel controlar a reao para obter o di-haleto. A adio
anti, da mesma maneira que com os alcenos. Exemplo:
A reao acima estereosseletiva? estereospecfica?
v. Reagentes de Enxofre e de Selnio Eletroflicos
Compostos em que tomos de S ou de Se esto ligados a elementos
mais eletroflicos podem reagir com alcenos fornecendo produtos de adio:
Existem vrios tipos de eletrfilos de S e de Se.
A principal aplicao destes compostos consiste na realizao de reaes
de ciclizao, como a Selenolactonizao. Este tpico ser discutido no item 6.
Formao de Anis.
vi. Substituio de Hidrognios a Carbonilas
O mecanismo destas reaes lembra o da de adio
C C
O
R C C
O
R
H Br
Br
2
H
+
ou OH
-
O mecanismo destas reaes lembra o da de adio.
i) Mecanismo em cido:
ii) Mecanismo em bsico:
Br
O
Br
2
, AcOH
Br
O
Br
69-72%
Exemplo 1 Condies Clssicas:
O S th C ll V l 1932 I 122 Org. Synth. Coll. Vol. 1932, I, 122.
Exemplo 2 NBS um reagente mais suave para esta transformao:
JACS 1954, 75, 2301.
A seletividade em cetonas no simtricas depende da velocidade da
formao dos enis isomricos. Em muitos casos, uma mistura de produtos
obtida. Exemplo:
Org. Synth. Coll. Vol. 1963, IV, 162.
Em condies bsicas observa-se normalmente poli-halogenao (Reao
do Halofrmio). Pq?
O O
-
O
O
O
NaOH
O
Br
2
O
Br
NaOH, Br
2
O
Br
Br
NaOH, Br
2
O
Br
Br
Br
NaOH
O
-
Br
Br
Br
HO
CO
2
H
+
-
CBr
3 CO
2
-
+ HCBr
3
A reao pode ser realizada tambm com teres enlicos e enaminas.
Exemplos:
JOC 1979, 44, 1731.
JOC 1984, 49, 2032.
Uma estratgia muito usada para halogenao em alfa a cetonas
preparar o enolato e depois reagir este com uma fonte do halognio. Exemplo:
JACS 1985, 107, 7771.
Este mtodo pode ser utilizado tambm para -sulfenilaes e -
selenenilaes. Exemplo:
O O
Me
1) NaH
2) PhSeCl
O O
Me
H
2
O
2
O O
Me )
SePh
JOC 1979, 44, 2008.
A reao de Hell-Volhard-Zelinsky permite realizar a bromao no
carbono de um cido carboxlico. Equao Geral:
Chem. Ber. 1881, 14, 891.
Liebigs Ann. 1887, 242, 141.
Chem. Ber. 1887, 20, 2026.
Chem. Rev. 1962, 62, 99. Chem. Rev. 1962, 62, 99.
Mecanismo:
Alm da condio clssica (X
2
, PBr
3
), a reao pode ser realizada em
uma srie de outras condies. Exemplo:
JOC 1975, 40, 3420.
JOC 1983, 48, 4147.
a) Hidroborao
Nobel 1979:
"for development of the
use of boron-containing
compounds, into
important reagents in
i th i
A hidroborao pode ser feita com
BH
3
.THF, BH
3
.Me
2
S ou reagentes relacionados.
organic synthesis
H. C. Brown
Caractersticas:
i) Regiosseletiva: A adio anti-Markovnikov,
devido a fatores estricos e eletrnicos.
ii) Estereospecfica: Adio sin, ocorrendo pela face
menos impedida.
A adio sin e a oxidao ocorre com reteno de configurao.
Exemplo:
Comparao com hidratao:
Mecanismo:
A adio ocorre pela interao dos orbitais preenchidos da ligao do alqueno
com o orbital p vazio do boro, acompanhada pela formao concertada da
ligao C-H:
Efeitos eletrnicos explicam a regiosseletividade da hidroborao:
Importante: efeitos estricos tambm so importantes. Isso mostrado a
seguir.
Exemplos:
Hidroborao do monoterpeno -pineno:
-pineno
Although organoboranes can be stored and some are available
(+)-pineno: 500 mL = R$ 1010,00
()-pineno: 20 Kg = R$ 1684,00
Although organoboranes can be stored, and some are available
commercially, air must be rigorously excluded as they burst into a spectacular
green flame in air. Organic Chemistry, J. Clayden, N. Greeves, S. Warren, P.
Wothers, Oxford, Oxford, 2001, cap. 47, p. 1279.
Reao de um alqueno com duas boranas diferentes:
Para alquenos com dupla interna a seletividade pode ser baixa. Exemplo:
A tabela do slide anterior mostra outros exemplos.
nico Produto
No caso a seguir a seleo facial foi alta, mas dois regioismeros so formados.
Como isso pode ser explicado?
b) Outros Mtodos para a Preparao Compostos de Boro
i) Reaes com Reagentes Organometlicos
Reao de dialcoxiboranas (ou haloboranas) com organoltio ou Grignard.
Esquema Geral:
Chem. Rev. 1995, 95, 2457.
Haloboranas podem ser utilizadas como substratos para a substituio no
tomo de boro, pois o haleto pode ser trocado por outros grupos.
ii) Reaes de hidroborao catalisadas por metais de transio. Exemplo:
BzO
Pinacolborana, CH
2
Cl
2
RhCl
2
(PPh
3
)
2
(1 %), ta, 24 h
BzO B
O
O
85%
JOC 2003 68 5534 JOC 2003, 68, 5534.
Boranas nas quais o boro est ligado a substituintes com oxignio so
menos reativas do que as ligadas a grupos alquila. Pq?
catecolborana
pinacolborana
iii) Reaes de Acoplamento com Alcoxidiboro
X
(RO)
2
BB(OR)
2
, KOAc
PdCl
2
(dppf), DMSO, 80 C
B(OR)
2
Ciclo
Cataltico:
dppf:
Difenilfosfina-
ferroceno
iv) Preparao de Boronatos:
1) (IPC)
2
BH
2) CH
3
CHO
Cl B(OEt)
2
Cl
73%
c) Oxidao de Boranas
Esquema Geral:
Hidroborao/oxidao um mtodo importante para a preparao de lcoois:
Outro oxidante muito utilizado: NaBO
3
.
Mecanismo:
Importante: a migrao ocorre com reteno de configurao.
Exemplo 1 Hidroborao/oxidao de um alqueno:
Exemplo 2 Hidroborao/oxidao de um alquino:
Exemplo 3 A oxidao pode ser feita diretamente at cetona:
Exemplo 4 A hidroborao/oxidao de alquenos pode ocorrer com alta
diastereosseletividade:
A seletividade desta reao pode ser compreendida por um raciocnio
anlogo ao realizado nas reaes de epoxidao:
Anlise Conformacional em Alquenos Acclicos: A anlise da
conformao mais estvel tambm essencial na previso do produto
favorecido em reaes com alquenos. Exemplos:
Este efeito conhecido como tenso allica (allylic strain ou A
1,3
strain)
Exemplo 5 - A hidroborao/oxidao pode ser feita de maneira assimtrica:
(-)-IPC
2
BH:
Reviso sobre hidroborao assimtrica: Eur. J. Org. Chem. 2003, 4695.
d) Preparao de Aminas
Esquema Geral e Mecanismo:
Exemplo:
e) Protonlise de Boranas
Mecanismo:
A protonlise de boranas pode ser realizada com cido actico.
Exemplo:

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