Clase N 2. 06/05/2010.

Farmacologa I: Continuacin de Receptores.

Dra. Marianela Reyes.

- Afinidad: es la tendencia que tiene la droga o frmaco de unirse al receptor y
esa caracterstica puede ser tanto de drogas agonistas como antagonistas.

- Eficacia: cuando la droga o ligando se una al receptor y tena la capacidad de
activarlo para producir una efecto farmacolgico, y esa caracterstica pertenece
a las drogas agonistas.

Cuando se forma el complejo frmaco-receptor y obtenemos una respuesta
estaremos hablando de un frmaco agonista, pero si se forma el complejo frmaco
receptor y NO se forma una respuesta estaremos hablando de un frmaco antagonista.

Existen 2 estados en los cuales vamos a conseguir los receptores, un estado de
reposo y un estado activo. Por lo general, siempre existe un equilibrio entre estos
receptores (activos y pasivos):
- En ausencia de ligando: si nosotros NO tenemos un ligando (cuando se habla de
ligando se refiere a frmaco o droga) el equilibro tiende irse hacia la izquierda
porque tenemos ms receptor en estado de reposo que en estado activo. , no
tengo ninguna molcula que me vaya a activar el receptor.




- En presencia de 2 drogas (antagonistas y agonistas): las drogas agonistas tiene
mayor afinidad por el receptor activo, mientras que las drogas antagonistas
tienen afinidad por cualquiera de los dos estados (tanto activo como pasivo). Si
nosotros tenemos la presencia de las 2 drogas, la droga antagonista me va a
estar ocupando ambos receptores. Por lo tanto si yo utilizo 2 drogas no vamos
a tener el resultado esperado.

INTENSIDAD DEL EFECTO FARMACOLGICO.
Teora de la cintica enzimtica: A mayor concentracin del frmaco,
tendremos mayor ocupacin de los receptores y por lo tanto mayor respuesta (mayor
intensidad). Pero esto es falso debido a que con la ocupacin de un pequeo
porcentaje de receptores tambin vamos a tener una respuesta farmacolgica.

La intensidad depende de:
- Nmero de receptores ocupados por la droga: los receptores en la clula van a
estar en un nmero limitado, y muchas drogas que ocupan entre un 1-5% de
receptores, van a mostrar una mayor respuesta o una respuesta mxima. Es
decir que la concentracin del frmaco NO me habla de la intensidad de la
respuesta.
RECEPTOR
ACTIVO
RECEPTOR
PASIVO
- La cintica de recambios de los receptores, recordar que los receptores son
macromolculas, es decir que estn formadas por protenas, lquidos y
carbohidratos. Y si son de naturaleza proteica se supone que existe un
metabolismo y un catabolismo. Lo que nos dice que los receptores se forman,
se metabolizan y cuando pierden una de sus propiedades ocurre un
catabolismo.

Resumen: la intensidad del efecto depende de muchos factores como por
ejemplo la cantidad de receptores, metabolismo, y catabolismo.

Si tenemos un receptor para una determinada droga y se quiere obtener una
respuesta qu sucede? Si lo llevamos a la prctica clnica, por ejemplo un diabtico
tipo II tiene problemas a nivel de los receptores de insulina y como resultado, la
glucosa en sangre no entra en las clulas, acumulndose en niveles anormalmente
altos causando hiperglucemia. Por ms hipoglicemiantes que le administremos a un
paciente diabtico tipo II, se da una resistencia a la insulina porque hay una
disminucin o una inhibicin de los receptores de insulina que se une a ese receptor
para producir un efecto farmacolgico. Eso es lo que ocurre para que un diabtico tipo
II sea requiriente de insulina.

La intensidad del efecto farmacolgico depende de la cantidad de
receptores y del metabolismo y catabolismo del receptor.


TIPOS DE RECEPTORES FARMACOLOGICOS
Receptores intracelulares
Receptores relacionados con el transporte inico
Receptores relacionados con protena G: la mayora de los frmacos tiene accin y
efecto farmacolgico a travs del acoplamiento del receptor con la protena G.
Receptores de membrana con actividad enzimtica


Estn ubicados entre los fosfolpidos. Pueden estar tanto del lado externo de la
membrana como del lado interno.
Receptores de membrana
Estn en estrecha relacin con los componentes de la clula como las enzimas
Adenilatociclasa, Guanilatociclasa, Fosfolipasa C.
Pueden estar en contacto con canales inicos, entonces cuando se forma ese
complejo droga-receptor va a producir que esos canales (dependiendo de qu
efecto farmacolgico se est buscando) se abran o se cierren produciendo una
despolarizacin o una hiperpolarizacin de la clula.

**Tambin hemos hablado de la bomba Na/K ATPasa que si nosotros queremos
inhibirla podemos utilizar un frmaco especfico para hacer esa accin.


Cuando se forma el Complejo Droga-Receptor (Complejo D-R) y si este
complejo est asociado a protena G, va a activar o inhibir algunas enzimas para
producir un segundo mensajero, que es el que nos va a dar la modulacin del efecto
que estamos buscando con la droga. Entonces por un lado cuando se forma el
complejo D-R modula el nucletido de guanidina y puede activar o inhibir la
Guanilatociclasa, y esta acta sobre la GMP cclico.

Por su parte la Adenilatociclato ciclasa acta sobre AMP cclico y la
Fosfolipasa C sobre Trifosfato de Inositol (IP3) y diacilglicerol (DAG).
Recordemos que el receptor viene con una determinacin gentica, damos una droga
se forma el complejo D-R, se activa la protena G para transmitir la informacin del
medio externo al medio interno a travs de estos sistemas, me activa o inhibe la
enzima y si estoy activando o inhibiendo la Guanilatociclasa se forma como segundo
mensajero el GMP cclico.

Con esto sabremos cual es el efecto de la droga, que receptor ocupa, cual es el
segundo mensajero que se forma, que actividad enzimtica se est activando o
inhibiendo y cul es el producto final que se forma.


Estn dentro de la clula. Pueden estar en el citoplasma celular, a nivel de las
mitocondrias o dentro del ncleo celular.
Receptores intracelulares

Esto se demostr por la presencia de ligandos endgenos como lo son las
hormonas que actan o tienen sus receptores a nivel nuclear como los
glucocorticoides, estrgenos, andrgenos, entre otras hormonas esteroideas.

Una droga esteroidea exgena tiene su receptor en el ncleo, quiere decir que la
droga tiene que atravesar todo incluyendo la membrana, medio interno y externo.

DOMINIOS
Los receptores van a poseer dos dominios funcionalmente, desde el punto de vista
farmacolgico:
Dominio de unin al ligando: es aquella parte donde la droga se une a la
macromolcula y esta unin puede ser reversible, esta caracterstica de
reversibilidad va a depender de los enlaces de in con los cuales se forma, sean
estos covalentes o no. El dominio de unin est relacionado con la afinidad y con la
especificidad, esto quiere decir que si tengo una droga que no tiene afinidad por
ese receptor no se va a unir.

Dominio efector: una vez que se unen D-R activado por el ligando, se origina y se
propaga la informacin, la seal que regula la funcin de la clula o el efecto
farmacolgico y eso puede ser por un efecto intracelular directo o por la liberacin
de otras molculas que van a regular, como lo son los 2 mensajeros. Si tenemos un
ligando que se une a un receptor y se forma un 2 mensajero, estamos hablando de un
acoplamiento ligado a protena G (ese receptor esta unido a la protena G), esto se
traduce en un efecto intracelular directo o en la liberacin de molculas reguladoras que
vendran a ser los 2 mensajeros.

En la imagen tenemos el receptor que se encuentra atravesando la membrana y
all se va a unir el ligando, a su vez este receptor se encuentra unido a la protena G (el
cuadro rojo seala los 2 mensajeros).


Respuesta fisiolgica que desencadenan los receptores farmacolgicos
cuando son activados:
1- La interaccin droga-receptor conduce a la formacin de un mediador (2
mensajero). Esta es la respuesta ms comn debido a que la mayora de los
frmacos actan dando lugar a la formacin de un 2 mensajero.
2- Modificacin de los canales inicos, ya sea por forma directa al unirse la
droga con el receptor o de manera indirecta al formarse un 2 mensajero.
3- Accin directa sobre organelas subcelulares. Ejemplo: los receptores
intracitoplasmticos. Cuando hablamos de hormonas esteroideas el receptor
est ubicado en el ncleo. Adems tenemos los receptores digitlicos que
actan en la bomba Sodio/Potasio inhibindola.

PROTENA G Y 2 MENSAJEROS.
La estructura macromolecular para que se pueda dar la interaccin droga-
receptor debe poseer:
- Subsitio de reconocimiento, que estaramos hablando de afinidad.
- Subsitio de transduccin, que sera la protena G, responsable de la regulacin
de la actividad enzimtica.
- Subsitio cataltico, se refiere a la presencia de protenas catalticas, gracias a
las cuales, se va a producir la enzima, que es la responsable de que se inhiba o
se produzcan la formacin de 2 mensajeros

Ejemplos de 2 mensajeros:
- Adenilatociclasa, activada por AMPc.
- Guanilatociclasa, activada por GMPc.
- Fosfolipasa C, activada por IP3 y DAG.

BUSCAR: Efecto visible del IP3 y DAG.

Si nosotros tenemos una droga agonista, sta tiene mayor afinidad por los
receptores activos. Por lo tanto si yo administro una droga agonista, activo el receptor
y se produce el acoplamiento con la protena G la cual tiene tres subunidades; alfa,
beta y gamma, esta unin de protena G con el receptor, forma el complejo, droga-
receptor-protena G, el cual produce una modificacin en la conformacin de la
protena G: se separa la sub-unidad alfa de la beta y de la gamma, estas dos si quedan
juntas para que se me forma el complejo protena G- GTP, que entra a la clula y puede
actuar de forma directa sobre los canales inicos o produciendo la enzima que me va a
activar o formar el segundo mensajero.

La protena G obtiene la energa del fosfato, para activar o inhibir la produccin
de enzimas que sintetizan o inhiben segundos mensajeros. Al saber cules son y la
funcin de los 2 mensajeros se sabe el efecto que van a producir.

Cuando la protena G se separa del complejo droga-receptor, o termina este
efecto, ella vuelve a su configuracin inicial para poder formar nuevamente un
segundo mensajero.

Si es una droga antagonista ocupa el receptor, pero no hace nada; debido que al
usar una droga de este tipo lo que se busca es inhibir la modulacin de esa clula de
manera inhibitoria.

Acotaciones:
- Varios receptores pueden utilizar la misma protena G.
- Un receptor puede usar distintas protenas G.
- Una protena G puede activar diversos efectores.
- Diversas protenas G pueden activar un nico receptor.

La protena G puede ser:
- Protena Gs o estimuladora.
- Protena Gi o inhibitoria.
Se sabe que si es estimuladora va estar en aumento la formacin de enzimas y
si es inhibitoria estar disminuyendo la formacin de enzimas, para que no se forme
los segundos mensajeros.

PROTENA G RECEPTORES VAS EFECTORAS/
DE SEALIZACIN
Gs o
estimuladora
Aminas -adrenrgicas,
glucagn, histamina,
serotonina, otras hormonas
Adenilciclasa AMPc


Gi1, Gi2, Gi3
Aminas adrenrgicas,
acetilcolina (receptores
muscarnicos), opiodes,
serotonina y otros
Incluye:
adenilciclasa AMPc
Canales de K abiertos
FC
Golf Odorferos (epitelio
olfatorio)
Adenilciclasa AMPc
G0 Neurotransmisores cerebral
(aun no identificados
especficamente)
Aun sin aclarar
Gq Acetilcolina (ej receptores
muscarnicos), bmbesina,
serotonina (receptores 5HT)
fosfolipasa C IP3,
DAG, Ca citoplasmtico
Gt1, Gt2 Fotones (rodopsina y
opsinas coloreadas en
bastoncillos y conos de la
retina)
GMPc fosfodiesterasa
GMPC (fototransduccin)

Ejemplo: paciente con taquicardia, se le debe administrar una droga que ocupe
o bloquee los receptores adrenrgicos o que bloquee los receptores muscarnicos,
para disminuir la actividad de la adenilciclasa y por lo tanto disminuir la formacin de
los segundos mensajeros, se produce la apertura de canales de potasio para que entre
ms potasio a la clula y secundariamente el efecto encontrado es la disminucin de la
frecuencia cardaca.

La protena G puede activar los canales inicos por mecanismos directos o
indirectos:
- Directo: sin accin de compuestos intermedios, es decir, viene la droga, se une
al receptor acoplado a la protena G, sin formacin de segundos mensajeros
acta sobre los canales inicos bien sea aperturando o cerrando.
- Indirecto: se da por la presencia de los efectores o de segundos mensajeros
Acotacin: los neurotransmisores son endgenos.




SEGUNDOS MENSAJEROS
La sntesis de 2 mensajeros constituye un proceso intermedio. El proceso
inicial es la formacin del complejo droga-receptor-protena G-GTP, en el proceso
intermedio hay activacin de las subunidades catalticas que sera la enzima, para
producir una activacin de 2 mensajeros y el proceso final

es el efecto biolgico para
modular la divisin celular, bien sea para activarla o para inhibirla. Es importante
saber que los segundos mensajeros son producto de metabolismo celular y actan de
forma exclusiva a nivel intracelular (es decir, que no se puede administrar de manera
exgena un 2 mensajero).