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Identicacin de enfermedades
por errores innatos del
metabolismo en la prctica
clnica
Martha Pieros, MD
Neuropediatra
Saludcoop Bogot, Fundacin Cardioinfantil
Martha Solano, MD
Neuropediatra
Saludcoop Bogot, Fundacin Cardioinfantil
Alfredo Uribe, MD
CIBI Universidad de los Andes
El objetivo de este artculo es hacer una aproxi-
macin basada en sntomas y signos clnicos,
dirigida a identicar y a diagnosticar errores
innatos del metabolismo (EIM) en pacientes
en edad peditrica. La historia clnica completa
suministra datos que, interpretados en el con-
texto del cuadro clnico del paciente, permitirn
hacer el enfoque diagnstico inicial.
Mencionaremos manifestaciones clnicas que
podran estar presentes en pacientes afectados
por EIM y algunos ejemplos de enfermedades
relacionadas con dichos hallazgos patolgicos.
El tratamiento de los pacientes con enfermeda-
des metablicas es multidisciplinario, por su
frecuente compromiso multiorgnico.
Los EIM son causados por anormalidades
genticas que hacen que se produzca una enzima
anormal o una protena transportadora anormal,
lo que causa el bloqueo de una va metablica y
acumulacin secundaria de sustratos.
Las enfermedades metablicas individual-
mente son raras, pero consideradas en conjunto
tienen una incidencia de 1:1.000 a 1.500 en los
Estados Unidos, la cual es similar a la reportada
en otros pases. La incidencia individual de las
enfermedades metablicas puede variar en cada
regin por factores tnicos o raciales.
Los estudios de tamizaje metablico neonatal
ampliado, que utilizan tcnicas de espectrometra
I d e n t i f i c a c i n d e e n f e r m e d a d e s
p o r e r r o r e s i n n a t o s d e l
m e t a b o l i s m o e n l a p r c t i c a
c l n i c a
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Martha Pieros - Martha Solano - Alfredo Uribe
de masas en tndem, han permitido la deteccin
y tratamiento tempranos de pacientes con EIM
en los pases en los que se realizan.
Los EIM se dividen en dos categoras:
Trastornos que producen acumulacin de
sustratos txicos
Trastornos del metabolismo de las protenas
(aminoacidopatas, acidopatas orgnicas, de-
fectos del ciclo de la urea).
Intolerancia a los carbohidratos.
Enfermedades por depsito lisosomal.
Trastornos de la produccin y utilizacin de la
energa
Defectos de la oxidacin de cidos grasos.
Desrdenes de la utilizacin y produccin de
carbohidratos (trastornos por almacenamiento
de glucgeno, trastornos de las gluconeognesis
y glucogenlisis).
Enfermedades mitocondriales.
Enfermedades peroxisomales.
Manifestaciones clnicas
Anormalidades en el examen fsico
general
Talla baja de causa no endocrinolgica y falla del
medro.
Pueden ser manifestacin de las citopatas
mitocondriales y de otras enfermedades me-
tablicas.
En el sndrome de Menkes, causado por
trastorno en el metabolismo del cobre, el
paciente puede presentar falla del medro,
retardo del desarrollo, movimientos anor-
males y cabello ensortijado y grueso.
Sospechar mucopolisacaridosis (MPS) en
pacientes con detencin del crecimiento,
cambios progresivos en su fenotipo, esco-
liosis y otras anormalidades osteoarticulares
y visceromegalia.
Rasgos dismrcos faciales en trastornos pe-
roxisomales, como el sndrome de Zellweger y
la adrenoleucodistroa neonatal; cambios facia-
les progresivos en enfermedades por depsito
lisosomal, como mucopolisacaridosis, dcit
mltiple de sulfatasas y mucolipidosis.
Manifestaciones oculares
Cataratas asociadas a hepatomegalia o disfun-
cin heptica se observan en galactosemia, en
la enfermedad de Fabry y en enfermedades pe-
roxisomales.
Retinopata en la enfermedad de Refsum y en las
lipofuscinosis.
Opacidad corneal causada por algunas de las
mucopolisacaridosis, manosidosis y la enferme-
dad de Fabry.
Nistagmo, observado en enfermedades mitocon-
driales, como el sndrome de Leigh, y nistagmo
pendular, en la enfermedad de Pelizaeus-Merzba-
cher. En enfermedades lisosomales, como la de
Gaucher tipo 3 y la de Niemann-Pick C y D.
Parlisis de la mirada vertical, que es un hallazgo
comn en algunas enfermedades lisosomales,
como las de Gaucher y de NiemannPick, y en
citopatas mitocondriales.
Atroa ptica, hallazgo caracterstico de la atroa
ptica de Leber, una enfermedad mitocondrial;
en leucodistroas, como la enfermedad de Ca-
navan, de Krabbe y adrenoleucodistroa, y en
distroa neuroaxonal.
La mancha rojo cereza es un hallazgo en el fondo
de ojo de pacientes que cursan con enfermeda-
des por depsitos lisosomales de lpidos, como
la de Tay-Sachs, la de Niemann Pick y otras es-
ngolipidosis.
Manifestaciones auditivas
La hipoacusia neurosensorial desde el pero-
do neonatal se presenta en la enfermedad de
Refsum; esta es una enfermedad peroxisomal.
En el sndrome de Cockayne, se maniesta hi-
poacusia asociada a envejecimiento prematuro y
retinopata. Enfermedades mitocondriales como
el sndrome de Kearns-Sayre y el MERRF cau-
san hipoacusia de aparicin ms tarda. En las
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leucodistroas, la hipoacusia neurosensorial es
un hallazgo inicial.
Hipoacusia conductiva en mucopolisacaridosis.
Manifestaciones relacionadas con el
aparato respiratorio
Apnea obstructiva en pacientes con mucopoli-
sacaridosis y/o mucolipidosis.
Sndrome de dicultad respiratoria en neona-
tos afectados por enfermedades metablicas de
molculas pequeas, como acidopatas orgni-
cas, aminoacidopatas, trastornos del ciclo de la
urea, y en enfermedades de depsito lisosomal,
como ocurre en la enfermedad de Pompe y de
Niemann-Pick tipo C.
Manifestaciones cardiovasculares
Hipertroa cardaca en pacientes con trastorno
del metabolismo oxidativo, enfermedades liso-
somales, como enfermedad de Pompe, mucopo-
lisacaridosis, sndrome de Kearns-Sayre.
Valvulopatas por depsito de glicosaminoglica-
nos en mucopolisacaridosis.
Manifestaciones renales
Proteinuria y compromiso progresivo de la fun-
cin renal en la enfermedad de Fabry.
Litiasis por cristales de cistina en cistinuria y
por cristales de acido rico en enfermedad de
Lesch-Nyhan.
Manifestaciones gastrointestinales
Vmito episdico, causado por acidopatas
orgnicas, aminoacidopatas; hiperamonemia
intermitente, generada por trastornos del ciclo
de la urea. En este ltimo caso, se observan al-
gunas conductas alimentarias inusuales en los
pacientes, como evitar en forma sistemtica los
alimentos con alto contenido proteico, que exa-
cerban su enfermedad de base.
Diarrea crnica en pacientes con enfermedad de
Fabry, en asociacin con cataratas en xantoma-
tosis cerebrotendinosa.
Visceromegalia, hallazgo comn en individuos
con enfermedades por depsito lisosomal. En
pacientes con enfermedad de Gaucher tipo 1
y con enfermedad de Niemann-Pick tipo B, es
tpica la hepatoesplenomegalia.
En el sndrome de Zellweger, se presenta he-
patomegalia asociada a disfuncin renal. En la
glucogenosis tipo I o enfermedad de Von Gierke,
la hepatomegalia se asocia a hipoglicemia.
Cirrosis heptica reportada en pacientes con
enfermedad de Wilson.
Dolor abdominal recurrente en porria y en la
enfermedad de Fabry.
Manifestaciones seas
Disostosis mltiple, hallazgo tpico en mucopoli-
sacaridosis y, en menor grado, en mucolipidosis,
deciencia mltiple de sulfatasas, glicoproteino-
sis, sialidosis, gangliosidosis GM1.
Escoliosis en homocistinuria y mucopolisaca-
ridosis.
Crisis de dolor seo en enfermedad de Gaucher
tipo 1, tirosinemia, porria, enfermedad de Fa-
bry, raquitismo.
Manifestaciones cutneas
Rash eczematoso, alopecia y dermatitis sebo-
rreica se observan en dcit de biotinidasa y
otros trastornos del metabolismo de la biotina.
Los hallazgos son acidosis metablica, crisis
epilpticas, apnea, retardo del desarrollo; y el
tratamiento consiste en administrar suplemento
de biotina.
Ictiosis en enfermedad de Gaucher 2, tirosinemia
II y en enfermedad de Refsum.
Manifestaciones neurolgicas
Enfermedades metablicas.
Retardo del desarrollo y retardo mental: los tras-
tornos del desarrollo afectan a cerca del 5-10%
de la poblacin infantil. El retardo global del
desarrollo es un trmino utilizado en nios me-
nores de cinco aos; se reere al compromiso en
dos o ms reas del desarrollo (motora gruesa,
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del ciclo de la urea. En enfermedades como las
lipofuscinosis, se presentan epilepsia progresiva
con fotosensibilidad, deterioro cognoscitivo y
comportamental.
Existen al menos tres condiciones en el perodo
neonatal en las que las crisis epilpticas son tra-
tables con la suplencia de la vitamina especca;
estas son: dependencia de piridoxina, dcit de
piridoxal fosfato y dcit de cido folnico.
Una enfermedad metablica caracterizada por
crisis epilpticas tempranas, ataxia, microce-
falia adquirida e hipoglucorraquia en LCR es
la deciencia del transportador de la glucosa
GLUT1. El tratamiento consiste en dar al pa-
ciente dieta cetognica; este es el mismo ma-
nejo que se ha intentado en pacientes con un
trastorno del metabolismo del neurotransmisor
GABA, producido por deciencia de semial-
dehdo deshidrogenasa, en quienes el sntoma
principal son las crisis epilpticas. Otro trastor-
no del metabolismo de neurotransmisores es la
encefalopata por hiperglicinemia no cettica,
con frecuencia caracterizada por epilepsia de
difcil control.
Pacientes con glucogenosis tipo I maniestan
hepatomegalia y crisis epilpticas desencadena-
das por hipoglicemia. El tratamiento consiste en
hacer modicaciones en la dieta.
Microcefalia: un nmero importante de las enfer-
medades causadas por EIM causan microcefalia
adquirida, es decir, los pacientes empiezan a
mostrar restriccin en el crecimiento de su curva
de permetro ceflico.
Macrocefalia: observada en pacientes con leuco-
encefalopatas, como la enfermedad de Alexan-
der, de Canavan, y en algunos pacientes con
enfermedades lisosomales que afectan la sustan-
cia blanca, como la de Krabbe y Tay-Sachs. En
pacientes con mucopolisacaridosis y mucolipi-
dosis, la macrocefalia se asocia a anormalidades
de la forma del crneo.
Ataxia, en enfermedad de Wilson, abetalipo-
proteinemia, deciencia de coenzima Q10; en
general, todas las leucodistroas pueden cursar
con ataxia. Episodios de ataxia intermitente se
han observado en pacientes con trastorno del
ciclo de la urea.
motora na, cognoscitiva, lenguaje y social)
y se dene como un desempeo dos o ms
desviaciones estndar por debajo de lo normal
aplicando una prueba de desarrollo estanda-
rizada. La prevalencia del retardo global del
desarrollo est estimada en el 1 al 3% de nios
menores de cinco aos. En nios mayores, se
emplea el trmino retardo mental basado en
los resultados de pruebas de inteligencia estan-
darizadas. El retardo del desarrollo aislado no
es una manifestacin frecuente de EIM, pero,
en presencia de otros de los hallazgos clnicos,
deben hacerse estudios para errores innatos del
metabolismo.
Regresin del desarrollo: se dene como la pr-
dida de habilidades motoras y lingsticas pre-
viamente adquiridas; ocurren en pacientes con
enfermedades que afecten inicial o tardamente
el sistema nervioso central.
Alteracin aguda del estado de conciencia, en
particular en el perodo neonatal, en ausencia
de las causas ms comunes; puede ser una ma-
nifestacin de aminoacidopatas, acidopatas
orgnicas, trastornos del ciclo de la urea o del
metabolismo oxidativo.
Hipotona central o perifrica, segn sea del
sistema nervioso central o del sistema nervioso
perifrico, respectivamente. La hipotona central
es observada en las formas infantiles o tempra-
nas de las enfermedades de sustancia blanca;
mientras que la hipotona perifrica asociada a
debilidad muscular, hipotroa muscular e hi-
porreexia hace pensar en miopatas. Algunas
son de etiologa metablica, causadas por EIM
mitocondriales, glucogenosis y trastornos del
metabolismo oxidativo.
Mialgias y calambres desencadenados por el ejer-
cicio, en glucogenosis con compromiso muscu-
lar predominante.
Espasticidad muscular, hallazgo del examen
neurolgico de pacientes con enfermedades
que afectan la sustancia blanca, denominadas
leucodistroas, y en estadios avanzados de otras
enfermedades metablicas que no afectan prima-
riamente la sustancia blanca.
Crisis epilpticas y epilepsia, asociadas a otras
manifestaciones en acidurias orgnicas, trastornos
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Identificacin de enfermedades por errores innatos del metabolismo en la prctica clnica
Movimientos anormales, principalmente corea
y distona, en enfermedad de Wilson, sndrome
de Lesch-Nyhan y aciduria glutrica tipo 1.
Eventos cerebro-vasculares que afectan un te-
rritorio vascular ms o menos denido, en ho-
mocistinuria y enfermedad de Fabry; eventos
cerebro-vasculares que no se circunscriben a
un territorio vascular especco, en citopatas
mitocondriales.
Manifestaciones psiquitricas
Manifestaciones agudas, como confusin, delirio,
que, en principio, son clasicadas como psicosis
aguda, en trastornos del ciclo de la urea, trastor-
nos de la remetilacin de la homocistena.
Manifestaciones crnicas, como catatonia, aluci-
naciones visuales en homocistinuria, enfermedad
de Wilson, adrenoleucodistroa y enfermedades
lisosomales en adolescentes y adultos.
Conductas de autoagresin y automutilacin en
el sndrome de Lesch-Nyhan.
Cuadros sindromticos por
grupos de edad
Recin nacidos
El 20% de los recin nacidos a trmino que
maniestan sepsis sin factores de riesgo cono-
cidos cursan con un EIM.
Encefalopata de causa no aclarada en presencia
de acidosis metablica e hipoglicemia sugiere
acidopatas orgnicas, aminoacidurias, trastor-
nos del metabolismo oxidativo. Encefalopata
con hiperamonemia sin acidosis metablica indi-
ca trastornos del ciclo de la urea. Si se sospecha
un EIM en un neonato, debe iniciarse el manejo
al mismo tiempo que los tratamientos instaura-
dos para control de otras enfermedades, a n de
prevenir en parte secuelas neurolgicas graves,
pues los resultados de estudios conrmatorios
pueden tardar.
El deterioro posterior a la carga proteica de la
alimentacin tambin es un signo sugestivo de
EIM.
Pacientes con fenilcetonuria pueden no pre-
sentar signos clnicos en perodo neonatal. El
diagnstico ideal en este caso se lleva a cabo
por medio del tamizaje neonatal; una vez con-
rmado el diagnstico e iniciado el tratamiento,
se habr prevenido un caso de retardo mental y
microcefalia.
Lactantes
Encefalopata precipitada por una infeccin vi-
ral comn en un paciente sin factores de riesgo
conocidos.
Falla del medro, detencin del crecimiento, mi-
crocefalia adquirida.
Visceromegalia.
Retardo del desarrollo, hipotona, regresin del
desarrollo, dicultades para alimentarlo por tras-
tornos de la succin y de la deglucin, epilepsia
de difcil control.
Escolares y adolescentes
Deterioro intermitente de funciones motoras.
Deterioro progresivo de funciones motoras, lin-
gsticas, visuales y/o auditivas.
Trastorno de la conducta.
Retardo mental.
Deterioro cognoscitivo.
Epilepsia de difcil control.
Visceromegalia.
Diagnstico
Estudios paraclnicos bsicos iniciales
Sangre
Hemograma
Glicemia
Gases arteriales
Anin gap
BUN, creatinina
Transaminasas
Electrolitos
Albmina
Amonio
Lactato y piruvato
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Martha Pieros - Martha Solano - Alfredo Uribe
TAC de crneo, estudio que tiene la facilidad
de ser realizado en neonatos por su corta
duracin; permite detectar calcicaciones.
Espectroscopia por resonancia.
Estudios de gentica molecular especcos para
el diagnstico denitivo.
Biopsia de hgado, msculo para estudio de ac-
tividad enzimtica, biopsia de mdula sea.
Estudios de extensin requeridos en cada caso.
Pasos por seguir:
1. Estudio de cidos orgnicos en orina por croma-
tografa de gases con espectrometra de masas.
2. Cuanticacin de aminocidos.
Tratamiento
El tratamiento de las enfermedades metablicas
est enfocado a prevenir mayor discapacidad
si es el caso y a mejorar la calidad de vida del
paciente. Los afectados usualmente requieren
tratamiento y seguimiento multidisciplinario
a largo plazo.
Sntomas agudos
Los sntomas agudos de todos los trastornos del
metabolismo deben ser tratados; la acidosis debe
cido rico
CPK total
Cromatografa de aminocidos en sangre
Orina
Parcial de orina
Cetonuria
Cromatografa de aminocidos en orina
Pruebas colorimtricas en orina
Otros estudios
Realizar los estudios que se consideren perti-
nentes para documentar el diagnstico.
Estudios de radiologa convencional: Rx de hue-
sos largos y columna vertebral, Rx de trax.
Tomografa de trax y/o abdomen.
Ecografa abdominal.
Ecocardiograma.
Potenciales visuales y auditivos.
Neuroimgenes.
La resonancia magntica cerebral y de m-
dula espinal son neuroimgenes fundamen-
tales para el diagnstico de enfermedades de
sustancia blanca y para detectar compromiso
del sistema nervioso en otras enfermedades
metablicas.
Enfermedad
Hallazgos distintivos
Cetosis Acidosis Otros
Enfermedad de la orina con olor a jarabe de arce X
Acidemia propinica X X Neutropenia
Acidemia metilmalnica X X Neutropenia
Acidemia isovalrica X Olor a pies sudados
Deficiencia de 3-metilcrotonil-CoA carboxilasa
que no responde a biotina
X Hipoglicemia
Deficiencia de 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA
(HMG-CoA) liasa
Sndrome de Reye
Hipoglicemia
Deficiencia de ketotiolasa X X Hipoglicemia
Acidemia glutrica tipo 1
Anormalidad en ganglios
basales
Deficiencia de biotinidasa X X
Hipoglicemia
Hiperamonemia
Hallazgos en la piel
Tabla 1. Enfoque diagnstico en pacientes con acidosis metablica
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Identificacin de enfermedades por errores innatos del metabolismo en la prctica clnica
Figura 1. Enfoque diagnstico de pacientes con hipoglicemia
Hipoglicemia
Hiperamonemia en recin nacido
Visceromegalia
Ecografa abdominal total, ecocardiograma, Rx de huesos largos y columna vertebral
Insulina
Con cetosis
Anin GAP normal
Glicemia normal
Anin GAP elevado
Hipoglicemia
Trastorno del
ciclo de la urea
Sin cetosis
Aminoacidopatas
Acidopatas orgnicas
Realizar perfil de acilcamitinas
Defectos de la
glucogenlisis
Defectos de la
betaoxidacin
Hiperinsulinismo
Insulina
Acidos grasos
libres
Acidos grasos
libres
Facies tosca
Estudio para mucopolisacaridosis
Oligosacridos
Esfingomielasa (Niemann-Pick A y B)
Betaglucosidasa (Gaucher)
Facies normal
Figura 2. Enfoque diagnstico de pacientes con hiperamonemia
Figura 3. Enfoque diagnstico bsico de pacientes con visceromegalia
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Martha Pieros - Martha Solano - Alfredo Uribe
ser corregida. Igualmente, se deben manejar la
hipoglicemia y los desrdenes hidroelectrolticos
que se detecten en el paciente.
Se recomienda la restriccin proteica general
en todos los casos de encefalopatas metab-
licas cuando haya sospecha de aminoacido-
patas, acidopatas orgnicas o trastornos del
ciclo de la urea, por el menor tiempo posible;
y, en cuanto se tenga indicio del diagnstico
del paciente, iniciar la restriccin solo de los
aminocidos especcos cuyo metabolismo
est alterado directa o indirectamente.
La administracin de carnitina favorece la for-
macin y excrecin de acil y acetilcarnitinas,
lo que mejora la cetosis y disminuye la acu-
mulacin de cidos orgnicos.
Las vitaminas B12, piridoxina, tiamina, bio-
tina, riboavina, lipoato, folato y niacina en
dosis farmacolgicas son tiles para el trata-
miento de pacientes con aminoacidopatas y
acidopatas orgnicas; habitualmente se re-
quiere la mezcla de varias de las vitaminas
mencionadas.
La hiperamonemia requiere una correccin r-
pida y enrgica; es ideal administrar benzoato
de sodio, clorhidrato de L-arginina y carnitina.
En hiperamonemia severa, se recomienda di-
lisis peritoneal o hemodilisis segn el caso.
Terapia de reemplazo enzimtico
Es uno de los principales avances en el tra-
tamiento de las enfermedades por depsito
lisosomal.
Actualmente, se dispone de terapia de reem-
plazo enzimtico para el tratamiento de:
Mucopolisacaridosis tipo I, II y VI
Enfermedad de Pompe
Enfermedad de Fabry
Enfermedad de Gaucher
Terapias de reduccin de sustrato
Para:
Enfermedad de Gaucher
Enfermedad de Niemann-Pick
Trasplante de mdula sea
Se han realizado intentos en varias enferme-
dades metablicas, principalmente para el
tratamiento de enfermedades lisosomales. En
mucopolicaridosis tipo I, se han visto hallazgos
positivos si el trasplante es realizado antes de
los dos aos de edad.
Figura 4. Enfoque diagnstico en sospecha de leucodistrofia
Sospecha de leucodistroa
Resonancia magntica cerebral simple
Anormalidades en sustancia blanca compatibles con leucodistrofia
Tamizaje para enfermedades de sustancia blanca
34 Precop SCP
Identificacin de enfermedades por errores innatos del metabolismo en la prctica clnica
En adrenoleucodistrofia, los mejores resulta-
dos se han obtenido cuando se ha efectuado el
trasplante de mdula sea en estadios tempranos
de la enfermedad cerebral; no se recomienda en
ausencia de enfermedad cerebral.
Trasplante alognico de clulas
madre hematopoyticas
Estas pueden provenir de sangre de cordn
umbilical o de mdula sea; se ha planteado
como tratamiento en una larga lista de enfer-
medades por depsito lisosomal a edad tem-
prana e incluso en pacientes presintomticos.
Tambin en adrenoleucodistroa, leucodistroa
metacromtica y enfermedad de Krabbe. Los
resultados han sido variables; la edad y, en
otros casos, el estadio inicial de la enfermedad
neurolgica son fundamentales para el xito
del trasplante.
En los dos tipos de trasplante, el paciente
requiere inmunosupresin y quimioterapia, con
el consecuente riesgo.
Otros tratamientos
Terapia gentica, clulas mesenquimales
modicadas, vectores virales, molculas cha-
peronas.
Perspectivas futuras
Hacer el registro de las enfermedades metabli-
cas de Colombia.
Proponer la ampliacin del tamizaje neonatal
actual.
Lecturas recomendadas
1. Saudubray JM, Charpentier C. Clinical phenotypes: diagnosis/
algorithms. In: Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS, Valle D,
editors. The metabolic and molecular bases of inherited
disease. New York: McGraw-Hill; 2001. p. 1327.
2. Staretz-Chacham O, Lang TC, LaMarca ME, Krasnewich D,
Sidransky E. Lysosomal storage disorders in the newborn.
Pediatrics 2009;123(4):1191-207.
3. Shevell M, Ashwal S, Donley D, Flint J, Gingold M, Hirtz
D, et al. Practice parameter: evaluation of the child with
global developmental delay: report of the Quality Standards
Subcommittee of the American Academy of Neurology and
the Practice Committee of the Child Neurology Society.
Neurology 2003;60(3):367-80.
4. Cleary MA, Green A. Developmental delay: when to suspect
and how to investigate for an inborn error of metabolism.
Arch Dis Child 2005;90(11):1128-32.
5. Sedel F, Baumann N, Turpin JC, Lyon-Caen O, Saudubray JM,
Cohen D. Psychiatric manifestations revealing inborn errors
of metabolism in adolescents and adults. J Inherit Metab Dis
2007;30(5):631-41.