Divisin Fiscalizacin GUIA DE VALIDACIN DE LIMPIEZA INTRODUCCIN
La elaboracin de todos los productos de salud debe ser acorde a las Buenas Prcticas de elaboracin, y toda vez que se compartan equipos en la elaboracin de diferentes productos se deber tener en cuenta el riesgo que esta tarea implica. En estos casos es necesario realizar la verificacin de limpieza post elaboracin, con el objetivo de demostrar y documentar que los procedimientos de limpieza aplicados a los equipos compartidos remueven el principio activo/compuesto del producto A, no quedando trazas de este por encima del lmite permitido, en el producto fabricado a continuacin (B).
Este texto pretende ser una gua al momento de disear y realizar una verificacin de limpieza. Para ello establece algunos puntos importantes a tomar en cuenta como son: el muestreo, el clculo del factor de recuperacin del mtodo, la designacin de que puntos muestrear, y el establecimiento de lmites de aceptacin. Con respecto al ltimo punto, es necesario fijar un lmite de aceptacin de trazas de un producto/principio activo A en un equipo, luego de su limpieza y previo a su utilizacin en la fabricacin del producto B. Para su determinacin se deber desarrollar y utilizar una metodologa analtica con una sensibilidad acorde a dicho lmite, de forma que, al momento de declarar en un informe de anlisis Ausencia de determinado contaminante/principio activo est claro que la tcnica analtica utilizada posee un lmite de cuantificacin menor o igual al mximo de trazas de contaminante A permitida en B, y no debido a una tcnica analtica poco sensible. Para establecer este lmite se deben tomar en cuenta aquellos parmetros crticos que influyen en el mismo: toxicidad de los productos A y B, tamaos de lotes y superficie del reactor a limpiar, dosis teraputicas/ cantidad diaria a consumir/utilizar.
Parmetros a evaluar: 1. Se debe considerar las propiedades fisicoqumicas (punto de fusin, solubilidad, parmetros fsicos) estructura molecular, toxicidad as como las caractersticas relevantes a la limpieza de dicho producto A. Estas caractersticas tambin debern ser tomadas en cuenta al momento de evaluar la generacin, post limpieza, de algn producto de degradacin en la limpieza cuya toxicidad sea mayor que la del producto inicial a limpiar. 2. Equipos utilizados en la fabricacin Se deber establecer para aquellos equipos compartidos entre los productos A y B cuales son las reas y puntos de las mismas a muestrear (hot spot) en caso de hisopar, para ello se aconseja disear una tabla indicando: Equipo rea seleccionada PON limpieza involucrado Hot spot Paleta Borde inferior
Ej. Mezcladora Recipiente PON-030 Unin de fondo con pared Muestreo El mismo se realiza inmediatamente despus de haber aplicado el procedimiento de limpieza correspondiente al equipo que es objeto de verificacin. El muestreo puede ser realizado por dos mtodos: Hisopado y Enjuague. 1-Hisopado: -Utilizar el nmero de hisopos necesarios para hisopar los hot spot seleccionados -Humedecer un hisopo en solvente necesario para la remocin del activo/ compuesto del producto A (de acuerdo a solubilidad) ej. Metanol, y pasarlo por una superficie necesaria (por lo general son cuadrados 5x5 o 10x10 cm) del hot spot. -Introducir el hisopo en recipiente y agregar el volumen necesario del solvente elegido y cerrarlo (por ejemplo 5 mL de metanol) -Invertir la muestra y sonicar -Analizar la muestra
2- Agua de enjuague: -Aplicar en el equipo, el mnimo volumen del solvente que permita enjuagar toda la superficie que esta en contacto con los productos. - Recolectar el solvente y analizar la muestra Criterio de aceptacin (clculo de lmites) De acuerdo al mtodo de muestreo (hisopado o aguas de enjuague), se debe realizar el clculo de lmites aplicando ambas frmulas (clculos de RCL y lmite de ppm) y tomar como lmite el valor ms exigente obtenido a partir de las siguientes frmulas: 1. Medicamentos (A) -Alimentos (B) 1.1-Complementos nutricionales Clculo de RCL (limite residual de limpieza): Hisopado: Lmite (mg/mL) = F x DLA xTLB x AS DDmaxB x Ast x VS F: factor de seguridad para productos en general (consensuado en 0.001 a no ser que el MSP considere otro factor dado el nivel de riesgo que implica el producto A) DLA (mg): Mnima dosis diaria teraputica de principio activo/compuesto de A TLB (Kg): Menor tamao de lote de B AS (cm 2 ): rea superficial muestreada DDmax B (mg) = Mxima dosis diaria de producto B a consumir segn lo declarado por el fabricante Ast (cm 2 )= rea superficial total en contacto VS (mL)= volumen del solvente por hisopo Aguas de enjuague:
Lmite (mg/mL) = F x DLA xTLB DDmaxB x VR F: factor de seguridad para productos en general (consensuado en 0.001 a no ser que el MSP considere otro factor dado el nivel de riesgo que implica el producto A) DLA (mg): Mnima dosis diaria teraputica de principio activo de A TLB (Kg): Menor tamao de lote de B DDmax B (mg) = Mxima dosis diaria de producto B consumido, declarado por el fabricante VR (mL)= volumen del enjuague P 1B = Peso de 1 unidad de producto B (mg) M B =
Cantidad de complemento nutricional o edulcorante de B por unidad (mg) Clculo de lmite de10 ppm: Hisopado: Lmite (mg/mL) = (10 mg/kg x TLB x AS) (Ast x VS) Enjuague: Lmite (mg/mL) = 10 mg/kg x TLB VR
1.2- Edulcorantes: Clculo de RCL (limite residual de limpieza): Hisopado: Lmite (mg/mL): F x DLA x TLB x AS x M B IDA B x 60 x P 1B x Ast x VS Enjuague:
Lmite (mg/mL) = F x DLA x TLBx M B IDA B x 60 x VR x P 1B Clculo de lmite de 10 ppm:
Hisopado: Lmite (mg/mL): 10 x TLB x AS Ast x VS
Enjuague: Lmite (mg/mL) = 10 x TLB VR
Referencias: IDA B = Ingesta diaria admitida del producto B (mg) La ingesta diaria admisible (IDA) es una estimacin efectuada por el JECFA acerca de la cantidad de un aditivo alimentario, expresada en relacin al peso corporal, que una persona puede ingerir diariamente durante toda su vida sin correr riesgos apreciables para su salud (hombre medio = 60 kg) (OMS, Criterios de salud ambiental, documento 70, sobre los principios para evaluar la inocuidad de los aditivos alimentarios y contaminantes en los alimentos, Ginebra, 1987). La IDA se expresa en miligramos del aditivo por kilogramo de peso corporal.
Dado que el IDA B es expresado en mg de aditivo por Kg de masa corporal, se debe multiplicar por la masa corporal promedio (60 Kg) .
2. Medicamentos (A)-cosmticos (B) Clculo de RCL (limite residual de limpieza): Hisopado: Lmite (mg/mL): F x DLA x TLB x AS DR B x Ast x VS Enjuague: Lmite (mg/mL) = F x DLA x TLB DR B x VR Siendo DR B = dosis diaria del producto B (mg) recomendada por el fabricante Clculo de lmite de 10 ppm: Hisopado: Lmite (mg/mL): 10 x TLB x AS Ast x VS Enjuague: Lmite (mg/mL) = 10 x TLB VR
3. Domisanitarios (A)-cosmticos (B) Clculo del RCL Hisopado: Lmite (mg/mL): F x LD 50 x 60 x TLB x AS DR B x Ast x VS Enjuague: Lmite (mg/mL) = F x LD 50 x 60 x TLB DR B x VR Se deber tener en cuenta en el caso que corresponda el LD 50 Dermico
Clculo de lmite de 10 ppm: Hisopado: Lmite (mg/mL): 10 x TLB x AS Ast x VS Enjuague: Lmite (mg/mL) = 10 x TLB VR En el caso de no ser posible realizar el clculo de RCL por no poseer dosis diaria recomendada (DR B ) o la ingesta diaria admitida conocida (IDA B ) o LD50 drmico segn corresponda, se deber presentar fundamentacin tcnica y realizar el clculo del limite de limpieza por el limite de ppm.
Metodologa Analtica La metodologa analtica utilizada para los anlisis deber estar validada, y se deber realizar la adecuabilidad del sistema cuando corresponda.
Recuperacin de limpieza Se deber calcular el factor de recuperacin (f), el cual ser utilizado en la correccin de los resultados obtenidos en el anlisis. mg de A = f x mg de principio activo/compuesto del producto A obtenido por anlisis En el caso de realizar el muestreo por hisopado dicho factor se calcular aplicando el siguiente procedimiento: 1-Asperjar una solucin conocida del principio activo compuesto del producto A sobre una superficie de 100 cm2 o 25 cm2 del mismo material del equipo. 2-Hisopar de acuerdo a lo establecido en el procedimiento de Hisopado para verificacin de limpieza 3-Introducir el hisopo en recipiente con el solvente elegido y cerrarlo. 4-Invertir la muestra y sonicar 5-Analizar la muestra
En el caso de realizar muestreo por aguas de enjuague el clculo del factor se realiza aplicando el siguiente procedimiento: 1- Asperjar una solucin conocida del principio activo compuesto del producto A sobre la superficie del equipo. 2- Enjuagar con el volumen de solvente que se utilizar para el muestreo. 3- Analizar el solvente de enjuague.
El factor f ser calculado para ambos tipos de muestreo mediante la formula:
f = mg contaminante obtenido por anlisis mg contaminante asperjado sobre la superficie de muestreo
Desarrollo de Una Metodología Analítica para Determinación Simultánea de Vincristina y Doxorrubicina en Preparaciones Farmacéuticas para Oncología Por HPLC