Universidade Federal do Paran Setor de Cincias da Sade Curso de Farmcia Disciplina de Qumica Medicinal Farmacutica
AGENTES DIURTICOS, INIBIDORES DA ECA E OUTROS ANTI-HIPERTENSIVOS
Anti-Hipertensivos
Conceito: So frmacos usados no tratamento da hipertenso.
Hipertenso: Condio na qual a presso sistlica excede 160 mmHg ou a presso diastlica excede 95 mmHg.
Efeitos adversos: letargia, fraqueza e hipotenso ortosttica.
Usado muitas vezes em associao.
Diurticos
Conceito: So substncias que aumentam a velocidade de formao da urina. Aumentam a excreo de eletrlitos (especialmente ons sdio e cloreto) e gua, a partir do corpo. Com isto, diminuem o volume dos fluidos corporais.
Usados no tratamento de condies edematosas (ex: insuficincia cardaca congestiva, sndrome nefrtica, doenas do fgado crnicas) e controle da hipertenso. Tambm: hipercalcemia, diabetes insipidus, hiperaldosteronismo primrio e glaucoma.
Alvo dos diurticos: rim (nfrons: ~ 1 milho em cada rim)
Figura 1: O nfron. ______________________________________________________________________________________ UFPR Qumica Medicinal Farmacutica 2 de 10
Glomrulo: filtrao do sangue (~1200 mL de sangue passa por minuto atravs dos dois rins e chega no nefron pelas arterolas aferentes. Cerca de 20% do sangue que chega ao glomrulo filtrado para a cpsula de Bowman. A velocidade de filtrao glomerular de 125 mL/minuto).
Tbulo contorcido proximal: reabsoro de glicose, fosfato, sdio, bicarbonato, aminocidos, gua, etc. Formao de bicarbonato pela enzima anidrase carbnica (presente nas clulas tubulares proximais):
H 2 O CO 2 H 2 CO 3 HCO 3 - H + anidrase carbnica + + reabsorvido
Ala de Henle: reabsoro principalmente de gua (parte descendente), e no final (parte ascendente), sdio, potssio e cloreto (sistema co-transportador Na + /K + /2 Cl - ).
Tbulo contorcido distal: ao de hormnios (aldosterona), levando a reteno de sdio, cloreto e gua e aumenta a excreo de potssio e H + .
OHC O HO OH O Aldosterona
No final, so excretados cerca de 2% do filtrado glomerular (urina).
Classes de diurticos:
a) Diurticos osmticos
Isossorbida O O H OH OH H Sorbitol Manitol CH 2 OH CH 2 OH OH H H HO OH H OH H CH 2 OH CH 2 OH H HO H HO OH H OH H
Stio de ao: Tbulo proximal ala de Henle e tbulo coletor.
Mecanismo de ao: Exerce efeito osmtico, diminuindo a reabsoro de sdio e gua (tbulo proximal); aumenta o fluxo sanguneo medular para diminuir a hipertonicidade e reduzir a reabsoro de sdio e gua (ala de Henle); diminui a reabsoro de sdio e gua devido a reduzida hipertonicidade medular e elevado fluxo urinrio (tbulo coletor).
Usos: Profilaxia da insuficincia renal aguda por cirurgias ou hemorragia severa. ______________________________________________________________________________________ UFPR Qumica Medicinal Farmacutica 3 de 10
b) Inibidores da anidrase carbnica
N N S CH 3 COHN SO 2 NH 2 N N S CH 3 CON SO 2 NH 2 CH 3 S N O SO 2 NH 2 Cl Cl H 2 NO 2 S SO 2 NH 2 Acetazolamida Metazolamida Etoxzolamida Diclorfenamida
SO 2 NH 2 H 2 NO 2 S Cl NH 2 Cloraminofenamida
Stio de ao: Tbulo contorcido proximal.
Mecanismo de ao: Inibe a anidrase carbnica renal, diminuindo a reabsoro de bicarbonato de sdio.
O C O O H H enzima
O S N O H R H enzima
Relao estrutura-atividade:
1. Derivados sulfonamdicos no substitudos: Ativos: RSO 2 NH 2
Inativos: RSO 2 NHR, RSO 2 NRR 2. O anel R pode ser substitudo por um outro heterocclico (acetazolamida, metazolamida). 3. O anel R pode ser do tipo meta-dissulfamoilbenzeno, com substituintes nas seguintes posies: um grupo amino (NH 2 ) aumenta a atividade salurtica, mas diminui a atividade inibidora de anidrase carbnica um grupo sulfonamido no substitudo (SO 2 NH 2 ), podendo ser trocado por um grupo eletroflico similar (carboxila, carbamoila, etc), que pode aumentar a potncia diurtica enquanto diminui a atividade inibidora de anidrase carbnica atividade diurtica mxima observada quando esta posio contm Cl - , Br - , CF 3 - ou NO 2 - um grupo sulfonamido no substitudo (SO 2 NH 2 )
Ex: diclorfenamida, cloraminofenamida.
Usos: glaucoma (acetazolamida pode provocar acidose sistmica). ______________________________________________________________________________________ UFPR Qumica Medicinal Farmacutica 4 de 10
c) Tiazidas e derivados Cl NH SO 2 NH 2 OH O Clortalidona N NH S Cl H 2 NO 2 S O O H Hidroclortiazida Clortiazida N NH S Cl H 2 NO 2 S O O
Stio de ao: Poro cortical do ramo ascendente da ala de Henle e tbulo distal.
Mecanismo de ao: (?) Inibe a reabsoro de cloreto de sdio.
Relao estrutura-atividade (tiazidas): N S NH R H 2 NO 2 S O O R 1 1 2 3 4 6 5 7 8
N H S R H 2 NO 2 S O O R 1 R 2 1 2 3 4 6 5 7 8
1. Substituintes na posio 2: H ou CH 3 . 2. Posio 3: relacionada com a durao e potncia do frmaco. 3. Hidrogenao da dupla C 3 =C 4 e dixido em 1: aumento de 3 a 10 vezes a potncia. 4. Substituintes em 4, 5 e 6: diminuem a diurese. 5. Substituintes em 6 com grupo retirador de eltrons (Cl - , Br - CF 3 - NO 2 - ): essencial para a atividade. 6. Grupo sulfonamido em 7: essencial para a atividade.
Usos: edema, descompensao cardaca e doenas hepticas e renais, hipertenso.
d) Diurticos de ala Furosemida H 2 NO 2 S Cl COOH N H O Bumetanida H 2 NO 2 S O COOH C 6 H 5 N H
Stio de ao: Ramo ascendente da ala de Henle.
Mecanismo de ao: Inibe o sistema co-transportador Na + /K + /2 Cl - . So os mais potentes diurticos. O grupo COOH (COO - ) competem com o Cl - no sistema de transporte.
Relao estrutura-atividade:
1. Substituintes na posio 1: deve ser cido (aumenta a diurese). 2. Posio 4: grupo retirador de eltrons. 3. Posio 5: grupo sulfonamido (grupo farmacofrico).
Usos: furosemida edemas e hipertenso. Outros: piretanida, cido etacrnico (derivado do cido fenoxiactico). 2 1 2 1 3 ______________________________________________________________________________________ UFPR Qumica Medicinal Farmacutica 5 de 10
e) Poupadores de potssio O S O CH 3 O O Espironolactona N N N N H 2 N NH 2 NH 2 Triamtereno N N Cl H 2 N NH 2 NH O NH 2 O Amilorida
Stio de ao: Tbulo distal e ducto coletor.
Mecanismo de ao: Espironolactona Inibe a reabsoro de sdio e gua e a eliminao de potssio, devido ao antagonismo competitivo com a aldosterona (geralmente usada em associao a um diurtico de ala); Triantereno e amilorida Bloqueia a recaptao de sdio pela membrana luminal e a excreo de potssio (mecanismo diferente da espironolactona).
Usos: hipertenso (efeitos colaterais: hipercalemia devido ao efeito poupador de potssio).
Inibidores da ECA (enzima conversora de angiotensina)
Conceito: So substncias que inibem a converso da angiotensina I em angiotensina II, pela inibio da enzima conversora de angiotensina (ECA).
O sistema renina-angiotensina uma cascata proteoltica que encontrada no sistema circulatrio e exerce um papel importante na regulao da presso sangnea e no balano de eletrlitos. A enzima renina altamente especfica e converte o angiotensinognio em angiotensina I; esta posteriormente convertida em angiotensina II pela enzima conversora de angiotensina (ECA). A angiotensina II um vasopressor octapeptdico que se liga ao seu receptor para regular a presso sangnea. A ECA tambm impede a ao de um potente vasodilatador, a bradicinina (Figura 2).
Angiotensinognio renina Angiotensina I Angiotensina II Bradicinina Vasodilatao Produtos inativos Vasoconstrio Liberao de aldosterona Reteno de Na + e H 2 O ELEVAO DA PRESSO ARTERIAL ECA
Figura 2: Sistema renina-angiotensina ______________________________________________________________________________________ UFPR Qumica Medicinal Farmacutica 6 de 10
C HS O COOH C NH O COOH Ph C O C 2 H 5 O Captopril Enalapril
Mecanismo de ao ao nvel molecular: Arg Tyr Glu + H Nu Zn 2+ - C NH C N O C O O O RC(O)N
HS C N O C O O Arg Tyr Glu + H Nu Zn 2+ -
Figura 4: Substrato tripeptdico no stio ativo da ECA (segundo pesquisadores do Squibb Institute for Medical Research). Figura 5: Interao do captopril com o stio ativo da ECA.
Bloqueadores dos receptores AT1 da angiotensina II
Conceito: So substncias que bloqueiam de forma competitiva os receptores do peptdeo angiotensina II, inibindo a resposta deste receptor.
Losartan N N N H N N N CH 3 O H Cl
Mecanismo de ao: Bloqueia os receptores AT1 da angiotensina II, inibindo a ao do eixo da renina. O mensageiro final do eixo renina-angiotensina a angiotensina II, que ligando-se ao receptor AT1 causa vasoconstrio e reteno hdrica, ambos levando ao aumento da presso arterial. O bloqueio do receptor AT1 resulta na reduo da presso arterial e nos efeitos benficos na ICC. Portanto os efeitos so similares aos inibidores da enzima conversora, com as vantagens de no atuar sobre a bradicinina e de atuar sobre o ponto final do eixo renina angiotensina e, portanto, sobre a angiotensina II resultante das vias no dependentes da enzima conversora.
Figura 6: Principais pontos de interao do losartan com o receptor de angiotensina II.
Usos: Controle da hipertenso e na insuficincia cardaca, como substitutos dos inibidores da ECA, nos pacientes com indicao de uso dessa droga, mas com intolerncia devido efeitos colaterais.
Conceito: So substncias que inibem o influxo de clcio (Ca ++ ) nas clulas miocrdicas e leito vascular arterial, levando a vasodilatao, e conseqente diminuio da presso arterial (efeito inotrpico negativo). Valsartan ______________________________________________________________________________________ UFPR Qumica Medicinal Farmacutica 8 de 10
Clulas miocrdicas (msculo estriado cardaco): o clcio entra na clula e se liga troponina, inibindo-a. A troponina um supressor natural do processo contrtil. Uma vez a troponina removida, actina e miosina podem interagir para produzir a resposta contrtil.
Clulas vasculares (msculos lisos): o clcio liga-se calmodulina, uma protena intracelular especfica, para formar um complexo que inicia o processo de contrao vascular.
Contrao Secreo Metabolismo Crescimento Excitabilidade Complexo Ca-receptor [Ca ++ ] [Ca ++ ] + Receptor Trans 2 Trans 1 Fatores de crescimento Hormnios Transmissores Despolarizao Efeito Sistema de segundo mensageiro Transduo Estmulo
Figura 6: Resumo dos principais componentes da via do clcio. Existem dois mecanismos de transduo principais para traduzir os sinais externos tais como despolarizao da membrana (Trans 1) ou sinais qumicos (Trans 2) que levam ao aumento do clcio intracelular. O clcio usa receptores intracelulares tais como a calmodulina para gerar uma variedade de efeitos celulares.
Usos: Controle da hipertenso, no tratamento da angina e arritmias cardacas.
N NO 2 H H 3 CO 2 C CO 2 CH 3 CH 3 H 3 C H Nifedipina N H H 3 CO 2 C CO 2 CH 2 CH 2 N(CH 3 )CH 2 CH 3 H 3 C H NO 2 C 6 H 5 Nicardipina
S N O O N CH 3 CH 3 C O CH 3 H H Diltiazem CH 3 O CH 3 O N CH 3 CN CH 3 CH 3 OCH 3 OCH 3 Verapamil
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Agentes anti-adrenrgicos
1. Agentes bloqueadores 1 -adrenrgicos N N H Tolazolina N N N N O O NH 2 CH 3 O CH 3 O Prazosina
N N N H N H 2 Hidralazina
2. Agentes bloqueadores 1 -adrenrgicos
O CH 2 CH OH CH 2 NH CH(CH 3 ) 2 Propranolol
O H O N H H O H O N a d o l o l O H O N H N H 2 O Atenolol
3. Agentes bloqueadores de neurnios adrenrgicos
Guanetidina N CH 2 NH 2 NH C NH CH 2
4. Inibidores da captao vesicular da NE
Reserpina OCH 3 OCH 3 OCH 3 H H H C N N OCH 3 O O H H 3 CO O H 3 CO Guanetidina
5. Inibidores da biossntese da NE
-metildopa COOH HO HO NH 2 CH 3
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6. Agonista 2
NH N NH Cl Cl Clonidina (agonista 2 no SNC) N Cl Cl NH 2 NH Guanabenzo Cl Cl O NH NH 2 NH Guanfacina -metildopa COOH HO HO NH 2 CH 3
Agentes vasodilatadores
Minoxidil N N N H 2 N H 2 O - N +
O Diazxido CH 3 S NH N Cl O
Nitroprussiato de sdio . 2 Na + 2- Fe CN CN CN NC ON CN
Minoxidil: Mais potente vasodilatador de uso oral no tratamento da hipertenso arterial grave e/ou malgna. Age diretamente na musculatura lisa vascular, com discreta inibio da funo dos nervos simpticos ( 1 ).
Diazxido: Tiazida no-diurtica, com potente ao vasodilatadora direta nas arterolas. Ao semelhante hidralazina e do minoxidil.
Nitroprussiato de sdio: (nitrosilpentacianoferrato dissdico) Vasodilatador potente, principalmente empregado em emergncias hipertensivas e induo de hipotenso controlada para determinados procedimentos cirrgicos. Tem incio de ao imediata. Diferente da hidralazina, minoxidil e diazxido, o nitroprussiato produz relaxamento tanto das vnulas quanto das arterolas. Mecanismo de ao ainda indeterminado.
Bibliografia
DELGADO, J. N.; REMERS, W. A (ed.) Wilson and Gisvolds textbook of organic medicinal and pharmaceutical chemistry. 10 th ed. Philadelphia: Lippincott Willians & Wilkins, 1998. 974 p. FOYE, W. O. et al. Principles of medicinal chemistry. 4 th ed. Media: Williams e Wilkins, 1995. 995 p. KOROLKOVAS, A.; BURCKHALTER, J. H. Qumica Farmacutica. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 1988. 783 p.