5. FARMACOTERAPIA DA ASMA Asma: processo inflamatrio + broncoespasmo Objetivo da terapia: Reduzir a inflamao, a hiperresponsividade brnquica e inibir a remodelao brnquica. SINTOMAS ASMA INTERMITENTE ASMA PERSISTENTE LEVE MODERADA GRAVE Despertar noturno Raro Mensal Semanal Quase dirio Necessidade de agonista 2 para alvio Rara Eventual Diria Diria Limitao das atividades Nenhuma Em exacerbaes Em exacerbaes Contnua Exacerbaes Raras Afetam atividades e sono Afetam atividades e sono Frequentes VEF1 ou PFE 80% predito 80% predito 60-80% predito 60% predito Variao VEF1 ou PFE <20% <20-30% >30% >30%
Base do tratamento Sintomas agudos: Agonista 2 de rpida ao (FENOTEROL) Manuteno: Corticosteroide inalatrio (CI) + Agonista 2 de longa ao (FORMOTEROL) SINTOMAS AGUDOS: broncodilatadores + anti-inflamatrios. - BRONCODILATADORES: - Agonistas 2 de ao rpida: estimula a broncodilatao, diminui a produo de muco e aumenta o clearance mucociliar. - Antagonistas colinrgicos: BROMETO DE IPRATRPIO. Bloqueia a broncoconstrio e produo de muco. (este mecanismo broncodilatador utilizado apenas na crise). - Xantinas de ao rpida: AMINOFILINA. Broncodilatador (menos potente que o agonista 2 ). - ANTI-INFLAMATRIOS: corticosteroides (diminui a produo de leucotrienos e outros mediadores inflamatrios). MANUTENO: - Corticosteroides (preferir via inalatria). - Agonistas 2 de longa durao (FORMOTEROL). - Antagonista de receptores de leucotrienos - Cromonas (impedem a degranulao dos mastcitos). - Anti-histamnico - Xantina de liberao lenta (p. ex. TEOFILINA). Broncodilatador e possui pequena ao anti-inflamatria. - Anti-IgE - Imunoterapia (reduzir exacerbaes)
1) CORTICOSTEROIDES - FLUTICASONA, BUDESONIDA, BECLOMETASONA, FLUNISOLIDA (em ordem de potncia, do maior para menor) - Ao anti-inflamatria (reduz leucotrienos) e imunossupressora. - Reduo da hiperresponsividade brnquica (diminui interleucinas e quimiocinas). - Inibio da remodelao brnquica pelo processo inflamatrio. * Segurana x Via de administrao: prefere-se a VIA INALATRIA por ter ao tpica e menos efeitos colaterais como na via sistmica. Os inalatrios so corticosteroides potentes, apenas 10-40% da dose chega aos pulmes e FARMACOLOGIA FERNANDO SALA MARIN ainda assim produz os efeitos, o restante (90-60%) deglutido e inativado pelo efeito de primeira passagem (o que no ocorreria com os sistmicos). - Reaes adversas: comumente apresentam tosse, disfonia e candidase oral(pela ao imunossupressora). Em altas doses podem apresentar efeitos sistmicos. Para evitar a ocorrncia da candidase oral, deve-se utilizar o prolongador acoplado ao aplicador, enxaguar a boca aps o uso e/ou utilizar o medicamento antes das refeies. - A via oral pode ser utilizada no controle da asma moderada e grave ou a curto prazo na crise; exemplo: PREDNISONA. A via endovenosa tambm pode ser utilizada nas exacerbaes; exemplo: SUCCINATO DE METILPREDNISOLONA, SUCCINATO DE HIDROCORTISONA. Ambas produzem reaes sistmicas (supresso do eixo HHA, osteoporose, equimoses, reduo no crescimento, miopatia, hiperglicemia, imunossupresso,...). 2) AGONISTA 2 SELETIVOS - Ao curta (3-4 horas): FENOTEROL (Berotec), SALBUTAMOL, TERBUTALINA - Ao longa (at 12 horas): FORMOTEROL, SALMETEREOL - Mecanismo de ao: receptor 2 ligado protena G que, ao ser estimulado, faz esta ltima ativar a enzima Adenilato Ciclase, a qual converte ATP em AMPcclico. O aumento do AMPc promove o relaxamento do msculo brnquico, causando broncodilatao. Tambm possuem a vantagem de diminuir a liberao de mediadores qumicos e aumentar o clearance mucociliar.
- Os agonistas 2 de ao curta possuem incio rpido, pois se ligam a domnios extracelulares do receptor e o uso contnuo causa mais dessensibilizao, por isso so recomendados apenas em crise, para o alvio dos sintomas. Os de ao longa se ligam a domnios da protena que encontram-se dentro da membrana, por isso devem ser lipoflicos e demoram mais para iniciar a ao (mdia de 20 minutos), porm tem a vantagem de durar por maior tempo e causar menos dessensibilizao dos receptores, por isso so indicados na manuteno. *O uso contnuo dos agonistas 2 de curta ao, portanto, aumentam a down-regulation dos receptores , aumentando a reatividade brnquica o que pode levar ao risco de morte.
- SALBUTAMOL hidroflico, liga-se em domnio extracelular, de incio rpido e curta durao de ao.
- FORMOTEROL intermedirio (moderadamente lipoflico, mas preserva certa solubilidade em gua), liga-se em domnios extracelular e intramembrana, com incio rpido e de longa durao de ao.
- SALMETEROL lipoflico, liga-se em domnio intramembrana, tem incio lento (20) e longa durao de ao.
- Reaes adversas: taquicardia (mesmo sendo agonistas 2 seletivos, podem estimular o corao de acordo com a dose), tremores, arritmias (em doses mais elevadas) e hipopotassemia (devido ao devio transcelular do potssio pelo aumento da atividade da Na-K-ATPase). 3) ANTICOLINRGICOS - BROMETO DE IPRATRPIO (Atrovent). - Tambm funciona como broncodilatador, utilizado apenas nas exacerbaes (asma aguda) ou quando ocorre broncoespasmos pelo uso de bloqueadores (ex.: PROPRANOL). 4) METILXANTINAS - Crises: AMINOFILINA; uma opo secundria para o alvio dos sintomas. - Manuteno: TEOFILINA, BAMIFILINA; de liberao prolongada, utiliza em associao com as outras drogas. - Ao: Causam broncodilatao, possuem atividade anti-inflamatria, diminuem a fadiga do msculo diafragma. - Mecanismo de ao: inibem a enzima FDE (fosfodiesterase), a qual inativaria o AMPc, causando o acmulo deste ltimo, relaxando a musculatura brnquica. FARMACOLOGIA FERNANDO SALA MARIN Tambm aumentam a liberao de adrenalina, que broncodilatadora e, devido a isso, tm o efeito colateral de estimulao cardaca (taquicardia, hipotenso, arritmia) e do SNC (irritabilidade, insnia, convulso), alm da possibilidade de causarem cefaleia, nuseas, vmitos e diarreia. A que mais possui efeitos colaterais a aminofilina, j a bamifilina a que menos possui, sendo a teofilina intermediria. 5) CROMONAS - CROMOGLICATO DISSDICO - Droga profiltica, utilizada na manuteno, em inalaes. - Mecanismo de ao: inibe a degranulao dos mastcitos, diminuindo assim a liberao de seus mediadores(histamina, leucotrienos,...). 6) CETOTIFENO - Mecanismo de ao: Anti-histamnico (bloqueio H1) e estabilizao de mastcitos, impedindo a degranulao. Tambm inibe a fosfodiesterase ( AMPc). - Tambm profiltica, utilizada principalmente no tratamento de manuteno para asma alrgica. - Reao adversa: aumento do apetite, ganho de peso. 7) ANTAGONISTAS DE LEUCOTRIENOS - ZAFIRLUCASTE, MONTELUCASTE. - Mecanismo de ao: antagonizam competitivamente os receptores dos leucotrienos, que causaria broncoconstrio, por isso, possui efeito broncodilatador, anti-inflamatrio e tambm reduz a hiperresponsividade brnquica. - Tambm utilizado na manuteno e na asma induzida por exerccio ou drogas como o AAS. - Os efeitos adversos so raros, pode ocorrer a Sndrome de CHURG-STRAUSS (vasculite auto-imune de vasos sanguneos mdios e pequenos, que conduz necrose). O zafirlucaste possui ampla interao com alimentos, por isso deve-se administr-lo entre os intervalos das refeies. 8) ANTI-IgE - OMALIZUMABE (Xolair) - Mecanismo de ao: o omalizumabe um anticorpo monoclonal humanizado recombinante anti-imunoglobulina E (anti-IgE), que age impedindo a ligao da IgE com o receptor de alta afinidade (FcRI) nos mastcitos e basfilos. - Uso na manuteno em asma de difcil controle, reduz as exacerbaes e permite reduzir as doses dos corticosteroides e dos agonistas 2 . 9) IMUNOTERAPIA: Utilizada na asma alrgica, tem papel secundrio. Primeiramente deve-se identificar o alrgeno. GRAVIDADE DA ASMA TRATAMENTO ALVIO MANUTENO ALTERNATIVAS INTERMITENTE Agonista 2 de curta durao _____ _____ PERSISTENTE LEVE Agonista 2 de curta durao Corticosteroide Inalatrio (CI) em dose baixa - Antileucotrieno - Cromoglicato PERSISTENTE MODERADA Agonista 2 de curta durao CI em dose baixa/mdia + Agonista 2 de longa durao - CI em dose alta - Antileucotrieno - Xantina de liberao prolongada CI em dose alta + Agonista 2 de longa durao PERSISTENTE GRAVE Agonista 2 de curta durao CI em dose alta + Agonista 2 de longa durao + Corticosteroide oral - Antileucotrieno - Xantina de liberao prolongada