R E V I S T A P O R T U G U E S A D E I M U N O A L E R G O L O G I A

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FISIOPATOLOGIA DA ASMA GRAVE FISIOPATOLOGIA DA ASMA GRAVE
Fisiopatologia da asma grave
R e v P o r t I m u n o a l e r g o l o g i a 2 0 0 6; 1 4 (Supl 2) : 43 - 48
Ana Todo-Bom
1
, Anabela Mota Pinto
2
1
Assistente graduada em Imunoalergologia dos Hospitais da Universidade de Coimbra
2 2 2 2 2
Professora de Patologia Geral da Faculdade de Medicina de Coimbra
A
histria natural da asma e os condi -
cionalismos de uma evoluo para formas
moderadas ou graves no est completamente
estabelecida. Contudo, quer os factores genticos quer
os factores ambi entai s, sero determi nantes na
fisiopatologia e no prognstico da doena. A asma , por
definio, uma doena inflamatria crnica das vias areas
caracterizada por uma obstruo brnquica generalizada
mas varivel que , pelo menos parcialmente, reversvel
espontaneamente ou atravs de interveno farmacolgica
e que est associada a um aumento de reactividade a vrios
estmulos
1
. pois o grau de inflamao e de broncospasmo,
assim como a intensidade dos fenmenos de remodelao
que ocorrem nas vias areas, que ir determinar a classi-
ficao da doena quanto sua gravidade. Em todo este
processo existe leso de rgo prontamente reparada pela
interveno de mecanismos de defesa reguladores da
resposta em curso. fundamentalmente dos equilbrios
dinmicos que se vo estabelecendo neste cenrio que
deve ser situada a fisiopatologia da asma grave.
A patognese da asma associa-se a mecanismos
moleculares e celulares da inflamao das vias areas. Na
asma alrgica essa inflamao em larga medida
dependente da sensibilizao pela IgE. No primeiro
contacto do alergnio com o organismo, este apresentado
no contexto do Complexo Major de Histocompatibilidade
aos Linfcitos T auxiliares (LT helper LTh) que sintetizam
citocinas que, por sua vez, promovem a diferenciao de
linfcitos B em plasmcitos produtores de imunoglobulina
E (IgE) especfica do alergnio contactado.
Posteriormente, as IgE produzidas iro ligar-se aos
receptores de alta afinidade para a IgE, que se encontram
na membrana celular de mastcitos e de basfilos, ricos
em mediadores da inflamao. No segundo contacto do
mesmo alergnio com a submucosa, este liga-se s IgE
presentes na superfcie dos mastcitos e basfilos atravs
de uma reaco antignio-anticorpo, provocando a
desgranulao destas clulas e a libertao de mediadores
preformados (histamina) e derivados dos fosfolpidos de
membrana (serotonina, leucotrienos, prostaglandinas),
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Ana Todo-Bom, Anabela Mota Pinto
susceptveis de causar contraco do msculo liso brn-
quico e inflamao da mucosa respiratria, ou seja, provocar
broncoespasmo e edema. Existe simultaneamente uma
activao rpida dos macrfagos presentes nas vias areas
e produo de espcies reactivas de oxignio (ROS). Os
linfcitos Th2, presentes na mucosa brnquica na asma,
induzem a sntese de IgE pelos plasmcitos, pela aco de
citocinas como a IL-4 e a IL-13 e favorecem a diferenciao
e activao dos eosinfilos pela aco da IL-5. A interveno
do factor de crescimento GM-CSF (Granulocyte-Macrophage
Colony-Stimulating Factor) tem capacidade amplificadora
sobre este efeito. A resposta tardia ocorre como
consequncia de uma regulao positiva de citocinas,
quimiocinas e de molculas de adeso que motivam a
activao e o recrutamento de clulas inflamatrias, em
particular dos linfcitos, basfilos e eosinfilos e, ainda,
neutrfilos e macrfagos para o local onde ocorreu o
contacto. Os eosinfilos que infiltram a mucosa brnquica
fixam tambm IgE na sua membrana e respondem ao
contacto com o alergnio libertando mediadores. A acu-
mulao de eosinfilos gera quimiocinas pr-inflamatrias
e enzimas citolticas, incluindo a protena catinica
eosinfilica e a protena bsica major que provocam ruptura
da integridade do epitlio das vias areas. De facto, trs
tipos celulares principais esto envolvidos no processo
alrgico: eosinfilos, basfilos e linfcitos Th2, aparecendo
consequentemente como fundamentais a expresso dos
receptores CCR3, CCR4 e CCR8 para quimiotaxinas,
eotaxinas e RANTES ( (( ((Regulated on Activation, Normal
T-cell Expressed and Secreted).
As clulas epiteliais, endoteliais e os macrfagos so as
principais fontes de eotaxinas, de Rantes e de Monocyte
Chemotactic Protein (MCP3 e MCP4), pelo que intervm
definitivamente no processo alrgico
2,3,4
.
O epitlio brnquico desempenha um duplo papel
na imunopatogenia da asma brnquica. Por um lado, as
clulas colunares so lesadas e destacam-se, originando
um desnudamento epitelial que abre caminho penetrao
do alergnio e ao seu contacto com clulas especializadas,
clulas dendrticas. As clulas dendrticas captam o
alergnio e apresentam-no aos LTh2 e expem fibras no
mielinizadas do sistema nervoso autnomo (SNA) que
contm neuropeptdeos pr-inflamatrios, nomeada-
mente da substncia P (SP). Pode ainda ocorrer falncia de
metabolizao de agonistas especficos destes receptores
do SNA e dos enzimas responsveis pela degradao de
neuropetdeos. A SP tem aces pr-inflamatrias e na
broncomotricidade que podem contribuir para as altera-
es nas vias areas dos asmticos por terem capacidade
de provocar a desgranulao dos mastcitos, por activao
directa nas protenas G de membrana. Tambm os linfcitos
e os macrfagos expressam receptores para a SP que os
pode estimular a produzir citocinas. Este facto, associado
capacidade que as clulas inflamatrias tm para produ-
zirem SP, pode conduzir a mecanismos de auto-entreteni-
mento do processo inflamatrio. A activao de clulas
polimorfonucleares humanas pela substncia P induz a
produo de ROS, de interleucina-8 e libertao de
mieloperoxidase
5,6,7,8
.
Por outro lado, as clulas epiteliais quando activadas
podem sintetizar diversos mediadores, nomeadamente
citocinas e factores de crescimento biologicamente activos.
As clulas epiteliais so capazes de libertar quantidades
importantes de xido ntrico (NO) e de se comportar
como clulas apresentadoras. Outros tipos celulares
envolvidos no processo inflamatrio brnquico, particu-
larmente macrfagos, neutrfilos e eosinfilos, produzem
espcies reactivas de oxignio nos perodos de agudizao,
provocando um desequilbrio no balano oxidante/antio-
xidante que tende a persistir
9,10
.

O receptor da eotaxina
CCR3 expresso em eosinfilos, basfilos e LTh2, alm da
funo de atraco para estes grupos celulares, tambm
um potente activador do burst oxidativo. Para fazer face a
estas agresses oxidativas, as clulas esto equipadas com
um extenso repertrio de enzimas antioxidantes. Os
antioxidantes enzimticos, como a superxido dismutase,
a glutationa peroxidade e a catalase, bem como os no
enzimticos como a vitamina C, a vitamina E e a glutationa
reduzida, tero um papel fundamental na limitao da
agresso povocada pelos radicais de oxignio. A aco
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FISIOPATOLOGIA DA ASMA GRAVE
destes radicais sobre a membrana celular pode ser
testemunhado por aumento dos nveis plasmticos do
malonildialdedo. Este balano pode eventualmente ser
comprometido no caso de ocorrer reduo da capacidade
anti-oxidativa, nomeadamente da capacidade antioxidante
total do plasma, conforme tem sido observado em doentes
asmticos graves
11
.
As clulas inflamatrias com origem na medula ssea
aps maturao e diferenciao so libertadas para a
circulao e dirigem-se preferencialmente para as vias
areas onde est a decorrer uma resposta inflamatria.
A resposta tardia, fortemente condicionada pela aco
das clulas inflamatrias e respectivos mediadores, est
associada a congesto, produo de muco e hiperreacti-
vidade brnquica
12
. As alteraes ocorridas a nvel da
microcirculao brnquica, com ruptura da parede vas-
cular e transudao plasmtica, acentuam o edema e o
estreitamento das vias areas. O nmero e dimenso dos
vasos sanguneos tambm esto aumentados na asma.
Existem j evidncias claras que confirmam a inter-
veno determinante dos linfcitos T, particularmente da
subpopulao Th2, quer na asma alrgica atpica quer na
no atpica e na ocupacional. Est demonstrado que
mesmo em asmas no alrgicas se observam na mucosa
brnquica valores elevados de citocinas pr-eosinoflicas,
nomeadamente de IL-5. Os mecanismos de inflamao
mediados pela IgE podem ocorrer na ausncia de padres
de hipersensibilidade a aeroalergnios reconhecidos,
sugerindo a existncia de respostas mediadas por IgE a
molculas do individuo, num mecanismo semelhante ao
que ocorre em patologia auto-imune e, ainda, a ocorrncia
de respostas a factores infecciosos que contactam a mu-
cosa respiratria
13
. A infeco pulmonar com vrus sincicial
respiratrio (RSV) induz a expresso mRNA para a IgE e
para os seus receptores, atingindo a IgE especfica no soro
um pico 21 dias aps infeco. Este vrus promove a
desgranulao mastocitria das clulas sensibilizadas, sendo
reconhecido que a IgE especfica para RSV contribui para
a fisiopatologia da disfuno das vias areas. Do mesmo
modo, a IgE especifica para Clamidia pneumoniae est
presente na asma, particularmente em idade pedi-
trica
14,15,16
.
A permanncia de clulas inflamatrias nas vias areas
depende em parte de factores que favoream a sua
sobrevivncia. A apoptose, ou morte programada, tem
por funo limitar a leso dos tecidos, promovendo a
resoluo da inflamao. Na asma, alteraes da regulao
da apoptose podem condicionar sobrevida aumentada de
clulas inflamatrias no brnquio, nomeadamente de linf-
citos e de eosinfilos
17
. A inflamao asmtica est clara-
mente associada ao aumento das citocinas Th2 como a
IL-4, IL-5, IL-9 e IL-13. Factores como I II IIL-10, IL-18,
IL-16 e a IL-21 sero produzidos no decurso do processo
inflamatrio concomitantemente com estes ou de forma
sequencial, numa tentativa de atenuar este processo
inflamatrio. Diferenciam-se aparentemente do interfero
gamma (INF ) ) ) ) ) e das protenas do surfatante presentes
em reas pulmonares no lesadas, regulando a inflamao
de forma continuada, mesmo em condies basais. A
protena surfatante A (SP-A) melhora funes do macr-
fago alveolar e tem uma reconhecida aco imunomo-
duladora na inflamao das vias areas e na proteco con-
tra a broncoconstrio. Essa aco ser exercida por
supresso do factor nuclear kB (NF-kB), reconhecido como
um activador ubiquitrio transcricional dos genes imunes.
A IL-10 tem capacidade de modular a resposta inflama-
tria por diminuir a sntese de citocinas associadas aos
fentipos Th1 e Th2, como a IL-1, Tumor Necrosis Factor
(TNF- ), IL-l6, IL-12, GM-CSF, G-CSF, de quimiocinas pr-
-inflamatrias, como a IL-8, Macrophage Inflammatoy Pro-
tein 1 alpha (MIP 1), RANTES, eotaxina e ainda de enzimas
como a Inducible Nitric Oxide Synthase (iNOS), Cycloo-
xigenase tipo 2 (Cox-2) e a Matrix Metalloproteinase-2
(MMP-2)
18..
A IL-10 parece ter tambm interveno a nvel
do controlo da contraco do msculo liso, por aumentar
a expresso do fentipo de regulao dos LT auxiliares
(L Th/CD4+), que subsequentemente sintetizam nveis
elevados de IL-10.
A IL-16 sintetizada por linfcitos T do tipo CD4+ e
CD8+ em repouso e por clulas epiteliais quando
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Ana Todo-Bom, Anabela Mota Pinto
estimuladas em particular. Tem actividade quimiottica
selectiva para os LT CD4+. O principal efeito da IL-16 nas
vias areas a frenao da resposta inflamatria ao
antignio mediado por LTh2 (imunomodulao), conser-
vando a capacidade de quimiotaxia para estas clulas. O
receptor mais bem estudado da IL-16 o CD4 de linfcitos,
eosinfilos, clulas dendrticas e de moncitos, embora
na sua ausncia possa usar uma via de activao alternativa.
A magnitude da expresso de IL-16 no epitlio em resposta
estimulao antignica correlaciona-se inversamente com
a intensidade da inflamao. Na medida em que a IL-16
inibe a proliferao do linfcito T atravs do seu receptor
(TCR), provoca uma reduo da produo de IL-4 e de IL-5
pelos linfcitos T sensibilizados. A nvel do INF, a sua
aco traduz-se em produo aumentada. De acordo com
os dados disponveis, o perfil de citocinas segregadas por
linfcitos submetidos a estimulao alergnica sob
exposio a IL-16 alterado, sendo claramente promovido
um perfil Th1, que limita a inflamao alrgica. Existe uma
correlao ntima entre o receptor CD4 e alguns recep-
tores especficos de citocinas. Uma vez que o CCR5
constitucionalmente associado ao receptor CD4, a
estimulao por IL-16 das clulas T resulta na dessensi-
bilizao dos receptores CCR5 e CXCR4, afectando
consequentemente a aco de quimiocinas, como a
RANTES, MIP-1 e MIP-1 e limitando a inflamao
alrgica.
A IL-21 IL-21 IL-21 IL-21 IL-21, bem como o seu receptor IL-21R, est
envolvida na promoo da actividade anti-tumoral do
linfcito T e de clulas natural killer, desempenhando
tambm uma aco muito importante na regulao das
respostas do tipo Th2.
A protena de clulas claras, Clare cells (CC16 CC16 CC16 CC16 CC16),
secretada pelas clulas no ciliadas bronquiolares, tem
aco de proteco contra o stress oxidativo e inflamao
modulando a produo e actividade de vrios mediadores.
Podem observar-se redues do CC16 no LLBA aps
induo de inflamao, sugerindo que nveis reduzidos podem
significar perda de actividade anti-inflamatria e nas vias
areas e para o aparecimento de inflamao na asma.
O Transforming Growth Factor (TGF ) contribui para
a inflamao das vias areas, para alteraes estruturais a
nvel do epitlio e submucosa, e expressa-se por macr-
fagos, neutrfilos, eosinfilos e fibroblastos. Os seus nveis
elevados correlacionam-se com hiperreactividade brn-
quica, inflamao, deposio de colagnio e fibrose sube-
pitelial. Mais recentemente, , tambm, considerado um
regulador negativo da inflamao das vias areas na asma.
O TGF secretado por linfcitos T CD4+ exerce um
mecanismo de feedback negativo, eliminando a eosinofilia
induzida por alergnio.
As clulas CD4+CD25+ CD4+CD25+ CD4+CD25+ CD4+CD25+ CD4+CD25+ constituem cerca de 10 % dos
LT auxiliares (CD4+) totais. A presena do factor de trans-
crio Foxp3 afigura-se como essencial para a sua diferen-
ciao em clulas T reguladoras. Estas clulas T reguladoras
e as clulas Th3 (Clulas CD4+ que produzem TGF-)
tero um papel importante na regulao da asma, reduzindo
a inflamao induzida por citocinas, e na activao celular
imunitria. Estas clulas reguladoras tero uma interveno
que no se esgota na presena de alergia, sendo nestes
doentes a aco de supresso preferencialmente dirigida
s respostas TH1. Foi ainda observado que o factor de
transcrio GATA3, associado diferenciao Th2, ao
contrrio do factor de transcrio Th1 (T-bet), est forte-
mente expresso nas vias areas dos asmticos
19
.
Quando os mecanismos de regulao falham ou esto
alterados, o processo inflamatrio e a broncoconstrio
so mantidos e, consequentemente, as asmas tendem a
apresentar formas mais graves.
Os factores etiolgicos e desencadeantes subja-
centes asma tero tambm um papel determinante na
fisiopatologia e na evoluo da doena. As crises graves de
asma podem ser precipitadas por estmulos variados,
incluindo exposio a alergnios, infeces e poluentes.
O grau de exposio a poluentes ambientais, bem como a
temperaturas extremas, a existncia de co-morbilidades,
a recorrncia prvia a servios de urgncia, o stress fsico
e psquico e o estado imunitrio e idade so condiciona-
lismos importantes no prognstico da doena. A alternria
considerada um alergnio importante em muitas
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FISIOPATOLOGIA DA ASMA GRAVE
comunidades. A sensibilizao a este fungo um importante
factor de risco para o desenvolvimento de asma grave
potencialmente fatal nos picos da estao da alternria
20,21
.
A agresso continuada exige processos de reparao
repetidos. De novo atribudo s clulas epiteliais um papel
importante nesses processos de reparao tecidular. As
protenas da matrix extracelular, incluindo a fibroectina,
tero uma interveno nessa reparao. Existem quanti-
dades aumentadas de colagnio do tipo III e do tipo V, de
fibronectina e de tenascina depositado debaixo do epitlio
brnquico nos asmticos. Estas protenas estruturais so
diferentes das protenas tpicas da membrana basal. No
se trata, por isso, de um verdadeiro espessamento de mem-
brana, mas de um depsito abaixo dessa membrana. Estas
alteraes, presentes nas vias areas dos asmticos e
indicativas de gravidade, s eram susceptveis de ser
observadas em autpsias. Presentemente, a broncofibros-
copia permite testemunhar que o brnquio do asmtico
se apresenta ruborizado e edemaciado, aspectos tpicos
de processo inflamatrio em curso. A celularidade do
lquido de lavagem broncoalveolar e os estudos histolgicos
de biopsias brnquicas revelam a presena de mastcitos,
linfcitos, eosinfilos e ainda de macrfagos activados
22
.
Alis, a presena de um elevado nmero de linfcitos CD4
no lquido de lavagem broncoalveolar (LLBA) um sinal
de gravidade para a asma, tal como o a presena de LT
activados nas biopsias brnquicas
23
.
Assim, os diversos meios auxiliares de diagnstico
disponveis revelam a ocorrncia de infiltrado de clulas
inflamatrias activadas presente nas fases precoces da
doena e remodelao das vias areas na fase crnica,
embora os dois processos possam ocorrer simultanea-
mente em localizaes diferentes do brnquio. O TGF-
intervm na remodelao das vias areas, embora a ligao
mais directa entre a resposta T especfica ao alergnio em
fase aguda e a remodelao crnica das vias areas seja
feita preferencialmente pela activin A
24
. A leso das clulas
epiteliais brnquicas conduz tambm produo de
mediadores capazes de activar os fibroblastos que, em
resposta a outros mediadores dos mastcitos, proliferam
e sintetizam colagnio, levando assim fibrose subepitelial.
Para alm dessa proliferao, algumas citocinas e media-
dores produzidos por clulas estruturais levam diferen-
ciao dos fibroblastos em miofibroblastos, que contribuem
para o espessamento da membrana basal subepitelial,
caracterstico da asma crnica, estando a fibrose sub-
epitelial particularmente correlacionada com o grau de
hiperreactividade brnquica a estmulos inespecficos. A
remodelao da mucosa brnquica, com deposio de
colagnio, proliferao de fibroblastos e miofibroblastos,
pode contribuir para a persistncia da obstruo brnquica
na asma. A hiperplasia e a hipertrofia do msculo liso
brnquico esto intimamente associadas aos fenmenos
de espessamento da parede brnquica, associada ao pro-
cesso de remodelao. Este espessamento, que tem
traduo imagiolgica em tomografia axial computorizada
de alta resoluo, persiste inalterado nos estudos de
imagem, mesmo com tratamento anti-inflamatrio direccio-
nado, mesmo que este se revele capaz de reverter parcial-
mente os valores reduzidos de funo ventilatria e restituir
para a normalidade os valores de xido ntrico no ar
exalado. Estas alteraes so mais acentuadas em formas
de asma grave, comparativamente a formas moderadas da
doena
25,26,27
.
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