SECRETAGOGOS DE INSULINA E HIPOGLUCEMIANTES ORALES

Diversas sulfonilureas, meglitinidas, agonistas de GLP-1 e inhibidores de dipeptidil

peptidasa-4 (DPP-4) se utilizan como secretagogos para estimular la liberacin de
insulina.
Moduladores de los conductos de K atp: sulfonilureas
Aspectos qumicos. Todos los miembros de esta clase de frmacos son
arilsulfonilureas sustituidas. Difieren en sus sustituciones en la posicin para el anillo
benceno y un acido de nitrgeno en el radical urea.
Mecanismos de accin.
La Primera Generacin de sulfonilureas (tolbutamida, clorpropamida y tolazamida) rara
vez se utilizan en la actualidad. La segunda generacin, son las ms potentes de las
sulfonilureas hipoglucemiantes incluyen glibenclamida, glicazida y glimepirida. Las
sulfonilureas estimulan la liberacin de insulina al unirse a un sitio especfico en la
clula, el canal KATP. La inhibicin del canal KATP provoca la despolarizacin de la
membrana celular y la cascada de eventos que conduce a la secrecin de insulina.
La administracin de sulfonilureas para la diabetes tipo 2 aumenta la liberacin de
insulina en el pncreas. Las sulfonilureas tambin pueden reducir el aclaramiento
heptico de la insulina, aumentando an ms los niveles de insulina en plasma.
Con la administracin crnica, los niveles circulantes de insulina disminuyen a los que
existan antes del tratamiento, pero a pesar de esta reduccin en los niveles de
insulina, la reduccin de los niveles de glucosa en plasma se mantienen.
Aunque las tasas de absorcin de las diferentes sulfonilureas pueden variar, todas son
efectivamente absorbidas por el tracto gastrointestinal. Sin embargo, los alimentos y la
hiperglucemia pueden reducir la absorcin.
El hgado metaboliza todas las sulfonilureas, y los metabolitos se excretan en la orina.
Por lo tanto, las sulfonilureas se deben administrar con precaucin a los pacientes, ya
sea con insuficiencia renal o heptica.
Como era de esperarse, pueden causar reacciones de hipoglucemia, incluyendo coma.
Esta es una preocupacin particular en pacientes ancianos con insuficiencia heptica o
renal que estn tomando sulfonilureas de accin prolongada (una importante razn por
la cual la primera generacin de agentes rara vez se utilizan).
Debido a la larga accin de algunas sulfonilureas, puede ser necesario para controlar o
tratar pacientes ancianos hipoglicmicos durante 24-48 horas con una infusin
intravenosa de glucosa.
El aumento de peso de 1.3 kg es un efecto secundario comn al mejorar el control
glucmico con el tratamiento con sulfonilurea.
Los efectos secundarios menos frecuentes de sulfonilureas incluyen nuseas y
vmitos, anemia, ictericia colestsica, agranulocitosis, anemia aplsica y hemoltica,
reacciones de hipersensibilidad generalizadas, y las reacciones dermatolgicas.
Usos Teraputicos.
Las sulfonilureas se utilizan para tratar la hiperglucemia en la diabetes tipo 2. Entre el
50% y el 80% de los pacientes responden a esta clase de agentes. Todos los
miembros de la clase parecen ser igualmente eficaces.
Un nmero significativo de pacientes dejar de responder a la sulfonilurea y desarrollar
hiperglucemia inaceptable (fallo secundario). Esto puede ocurrir como resultado de un
cambio en el metabolismo del frmaco o ms probablemente a partir de una progresin
de la insuficiencia de clulas.
Moduladores de los conductos de K atp: frmacos que no pertenecen al grupo
sulfonilureas
Repaglinida.
En combinacion con Gemfibrozilo puede comportarse como un antidiabtico de accin
prolongada. esta alerta se extiende a los medicamentos que inhiban el CYP2C8 como
el trimetoprim.
Indicaciones teraputicas
Repaglinida est indicada en pacientes con diabetes Tipo 2 (diabetes mellitus no
insulinodependiente (DMNID)) cuya hiperglucemia no puede seguir siendo controlada
satisfactoriamente por medio de dieta, reduccin de peso y ejercicio. Repaglinida
tambin est indicada en combinacin con metformina en pacientes diabticos Tipo 2
que no se controlan satisfactoriamente con metformina sola.
El tratamiento debe iniciarse como un complemento de la dieta y ejercicio para
disminuir la glucosa en sangre relacionada con las comidas.
Propiedades farmacodinmicas
Grupo farmacoteraputico: Derivado del cido carbamoilmetilbenzico.
La repaglinida es un antidiabtico oral perteneciente al grupo de las meglitinidas, como
la nateglinida (Starlix), cuyo mecanismo de accin se basa en la estimulacin de la
secrecin de insulina. Es un secretagogo de accin corta pues reduce rpidamente los
niveles de glucosa gracias al estmulo secretor de insulina a nivel de las clulas betas
de los islotes de Langerhans. Se recomienda administrarlo antes de las comidas para
disminuir la hiperglucemia postprandial.
La repaglinida cierra los canales potsicos ATP-dependientes de la membrana de las
clulas , va una protena diana diferente de la de otros secretagogos. Esto
despolariza las clulas , produciendo una apertura de los canales de calcio. El
consiguiente aumento del flujo de calcio estimula la secrecin de insulina de las clulas
.
Nateglinida.
Estimula la secrecin de insulina por inhibicin de los canales K dependientes de ATP
de clulas del pncreas. Comienzo de accin rpido y de corta duracin.
Activadores de A mpk y PPAR y
Mecanismo de accin.
La metformina es el nico miembro de la clase biguanida de hipoglucemiantes orales
disponibles para su uso en la actualidad. La metformina aumenta la actividad de la
protena quinasa dependiente de AMP (AMPK).
La AMPK es activada por la fosforilacin cuando las reservas de energa celular se
reducen (es decir, hay disminucin de las concentraciones de ATP y fosfocreatina).
Activada la AMPK estimula la oxidacin de cidos grasos, la captacin de glucosa y el
metabolismo no oxidativo y reduce la lipognesis y la gluconeognesis.
El resultado neto de estas acciones es:
Se incrementa el almacenamiento de glucgeno en el msculo esqueltico,
tasas ms bajas de la produccin heptica de glucosa,
aumento de la sensibilidad a la insulina
y los niveles ms bajos de glucosa en sangre.
La metformina se ha demostrado que inhibe la respiracin celular mediante acciones
concretas en complejo mitocondrial . La metformina tiene poco efecto sobre la glucosa
en sangre en los estados normoglucmicos .
No afecta a la liberacin de insulina u otras hormonas de los islotes y rara vez causa
hipoglucemia.
Sin embargo, incluso en las personas con slo hiperglucemia leve, la metformina
reduce la glucosa en la sangre al reducir la produccin heptica de glucosa y el
aumento de la captacin de glucosa perifrica.
Absorcin, Distribucin, Y eliminacin.
La metformina se absorbe principalmente en el intestino delgado. La droga es estable,
no se une a las protenas plasmticas y se excreta sin cambios por la orina.
USOS TERAPUTICOS Y DOSIS.
La metformina es el frmaco ms comnmente utilizado por va oral para tratar la
diabetes tipo 2 y es generalmente aceptado como el tratamiento de primera lnea para
esta condicin.
La metformina es eficaz como monoterapia y en combinacin con casi todos los otros
tratamientos para la diabetes tipo 2, y su utilidad es compatible con los datos de un
gran nmero de ensayos clnicos.
La dosis actualmente recomendada es de 0.5-1.0 g dos veces al da, con una dosis
mxima de 2550 mg.
Efectos adversos e interacciones medicamentosas.
Los efectos secundarios ms comunes de la metformina son los gastrointestinales.
Nuseas, indigestin, dolor abdominal o distensin, diarrea o alguna combinacin de
estos.
La metformina se ha asociado con acidosis lctica. El aclaramiento del frmaco no se
altera de manera significativa hasta que la depuracin de creatinina es inferior a 50 ml /
minuto, La metformina es probablemente segura en pacientes con este nivel de funcin
renal.
La metformina no se debe utilizar en la enfermedad pulmonar severa, insuficiencia
cardiaca descompensada, enfermedad heptica grave o abuso crnico de alcohol.
TIAZOLIDINEDIONAS.
Qumica y Mecanismo de Accin.
Las tiazolidinedionas son ligandos para los receptores activadores de la proliferacin de
peroxisomas (PPAR), un grupo de receptores nucleares de hormonas que estn
involucradas en la regulacin de genes relacionados con la glucosa y el metabolismo
de los lpidos
Dos tiazolidinedionas estn actualmente disponibles para tratar a pacientes con
diabetes tipo 2, la rosiglitazona (Avandia) y pioglitazona (Actos). Estos compuestos son
generalmente similares pero tienen varias diferencias importantes.
Los PPAR se expresan principalmente en el tejido adiposo con una menor expresin en
las clulas del msculo cardaco, esqueltico y liso, las clulas de los islotes, los
macrfagos y las clulas endoteliales vasculares.
Los ligandos endgenos para PPAR son pequeas molculas lipoflicas, tales como el
cido linoleico oxidado, cido araquidnico y metabolitos de la prostaglandina. La
rosiglitazona y la pioglitazona son ligandos sintticos de PPAR.
Todava no est claro si tiazolidinediona mejoran la resistencia a la insulina por efectos
directos sobre los tejidos diana clave (msculo esqueltico y el hgado).
Los efectos indirectos mediados por productos secretados de los adipocitos (por
ejemplo, la adiponectina), o alguna combinacin de stos.
Adems de promover la captacin de glucosa en el msculo y el tejido adiposo, las
tiazolidinedionas reducen la produccin de glucosa heptica.
Absorcin, Distribucin, y eliminacin.
Ambos agentes son absorbidos dentro de las 2-3 horas, y la biodisponibilidad no
parece ser afectada por los alimentos. Las tiazolidinedionas son metabolizadas por el
hgado y puede ser administrado a pacientes con insuficiencia renal.
Usos teraputicos y dosis.
La rosiglitazona y la pioglitazona se administra una vez al da. La dosis inicial de
rosiglitazona es de 4 mg y no deber exceder de 8 mg al da. La dosis inicial de
pioglitazona es 15-30 mg, hasta un mximo de 45 mg al da. Las tiazolidinedionas
tienen efectos probados para mejorar la accin de la insulina en el hgado, tejido
adiposo y el msculo esqueltico. Estos efectos sobre el metabolismo de la glucosa
confieren mejoras en el control glucmico en personas con diabetes tipo 2.
Requieren la presencia de insulina para la actividad farmacolgica y no estn indicados
para el tratamiento de la diabetes tipo 1. Tanto la pioglitazona y rosiglitazona son
eficaces como monoterapia y como tratamiento adicional a la metformina, sulfonilureas
o insulina
El inicio de la accin de las tiazolidinedionas es relativamente lenta, los efectos
mximos sobre la homeostasis de la glucosa se desarrollan gradualmente a lo largo de
1-3 meses.
EFECTOS adversos e interacciones medicamentosas.
Los efectos adversos ms comunes de las tiazolidinedionas son el aumento de peso y
edema. De mayor preocupacin entre los efectos adversos de las tiazolidinedionas es
el aumento en la incidencia de insuficiencia cardaca congestiva.
La evidencia reciente sugiere que la rosiglitazona, pero no la pioglitazona, aumenta el
riesgo de eventos cardiovasculares (infarto de miocardio, accidente cerebrovascular).
Las pruebas de ensayos clnicos indican que el tratamiento con tiazolidinedionas
pueden aumentar el riesgo de fracturas seas en mujeres.
Frmacos basados en GLP-1
Las incretinas son una serie de hormonas que se producen en el intestino en respuesta
a la ingesta de alimentos. Uno de sus efectos ms importantes es la secrecin de
insulina por el pncreas y la disminucin en los niveles de glucosa en sangre.
Las dos incretinas principales son el polipptido inhibidor gstrico GIP y el pptido-1
similar al glucagn GLP-1.
El GIP es producido por las clulas K que se encuentran en el duodeno y la primera
parte del yeyuno, mientras que el GLP-1 se sintetiza por las clula L que se encuentran
principalmente en el leon y el colon.
Ambos son secretados en respuesta al consumo oral de alimentos, sobre todo los ricos
en grasas e hidratos de carbono. Tras su liberacin pasan a sangre y se unen a sus
receptores especficos antes de ser metabolizados por la enzima dipeptidil peptidasa-
IV, la DPP-IV.
Tanto el GIP como el GLP-1 actan sobre el pncreas y estimulan la produccin de
insulina. Debido a ello disminuyen la glucemia, pues la insulina es la principal hormona
hipoglucemiante.
El GLP-1 tiene tambin otras acciones: Inhibe la secrecin de glucagn (hormona que
eleva la glucemia) , retrasa el vaciamiento del estomago y disminuye el consumo de
alimentos.
FORMAS FARMACUTICAS. Varios agentes proporcionan inhibicin casi completa y
duradera de la DPP-4, lo que aumenta la proporcin de GLP-1 activo. La sitagliptina
(Januvia) y la vildagliptina (Galvus).
Absorcin, distribucin, metabolismo y excrecin.
DPP-4 inhibidores se absorben eficazmente desde el intestino delgado. Circulan en el
primer lugar en forma no ligada y se excreta principalmente inalterada en la orina.
Los inhibidores de DPP- no se unen a la albmina, ni afectan el sistema heptico de la
citocromo oxidasa. Se excretan por va renal. La sitagliptina tiene un metabolismo
mnimo, por las enzimas microsomales hepticas.
EFECTOS adversos e interacciones medicamentosas.
No hay efectos adversos consistentes que se hayan observado en los ensayos clnicos
con cualquiera de los inhibidores de DPP-4. Con pocas excepciones, la incidencia de
efectos adversos en pacientes tratados con el frmaco y con placebo ha sido similar.
Sitagliptina.
La sitagliptina evita la hidrlisis de las hormonas incretinas por la DPP-4, con lo que
aumentan las concentraciones plasmticas de las formas activas de GLP-1 y GIP. La
sitagliptina est indicada en asociacin con metformina en aquellos pacientes con
diabetes mellitus tipo 2. En los que la monoterapia con metformina junto a la dieta y el
ejercicio no consigan un control glucmico adecuado.
Est indicado tambin en combinacin con una sulfonilurea cuando no se logre el
control glucmico adecuado y cuando la metformina no sea adecuada debido a
contraindicaciones o intolerancia.
Tambin est indicado en combinacin con un agonista PPAR en pacientes con
diabetes mellitus tipo 2 en los que es adecuado el uso de una glitazona y cuando la
monoterapia con glitazona junto a la dieta y el ejercicio no consigan un control
glucmico adecuado.
Vildagliptina.
inhibe la inactivacin del GLP-1 por DPP-4, permitiendo que el GLP-1 y GIP potencien
la secrecin de insulina por las clulas beta del pncreas y suprimiendo la liberacin
de glucagn por las clulas alfa. Puede emplearse asociado a metformina.
OTROS FARMACOS HIPOGLUCEMIANTES
Inhibidores de la glucosida alfa.
Mecanismo de accin.
Pseudotetrasacrido de origen microbiano. Inhibe alfa-glucosidasas intestinales,
retrasa de modo dosis dependiente la digestin de disacridos, oligosacridos y
polisacridos. La glucosa derivada se libera y pasa a sangre ms lentamente,
reducindose y retrasando el aumento postprandial de glucosa.
Indicaciones teraputicas
Tto. diabetes mellitus no insulino-dependiente en ads. cuando dieta y ejercicio no
controlan la glucemia. Puede administrarse con sulfonilureas, metformina o insulina.
Contraindicaciones
Hipersensibilidad. I.H. grave. I.R. grave (Clcr < 25 ml/min). Colon irritable, lcera
colnica, obstruccin intestinal parcial o predispuestos a obstruccin intestinal.
Pramlintida.
La pramlintida viene en forma de una solucin (lquido) para inyectar en forma
subcutnea (debajo de la piel). Por lo general se inyecta varias veces al da, antes de
cada comida que contenga por lo menos 250 caloras o 30 g de carbohidratos. Siga
cuidadosamente las instrucciones en la etiqueta del medicamento y pregntele a su
doctor o farmacutico cualquier cosa que no entienda. Use el medicamento
exactamente como se indica. No use ms ni menos que la dosis indicada ni tampoco
ms seguido que lo prescrito por su doctor.
La pramlintida controla la diabetes pero no la cura. Siga usando pramlintida aunque
usted se sienta bien. No deje de usar pramlintida sin antes conversar con su doctor. Si
usted deja de usar pramlintida por cualquier motivo, no comience a usarla nuevamente
sin antes conversar con su doctor.
Use una jeringa de insulina U-100 para inyectar la pramlintida. Es mejor usar el tamao
de 0,3 mL. Use la tabla de la gua del medicamento para saber qu cantidad de
unidades en la jeringa de insulina coincide con la dosis de pramlintida que su doctor le
ha prescripto [en microgramos (mcg)]. Si usted no est seguro de cuntas unidades
debe inyectar, pdale a su doctor o farmacutico que le indique en la jeringa cuntas
unidades del medicamento usted necesitar inyectar.
Use una jeringa y aguja nueva para cada inyeccin. No mezcle pramlintida e insulina
en la misma jeringa y no use la misma jeringa o aguja para inyectar pramlintida e
insulina una despus de la otra. Deseche las agujas y jeringas en un envase resistente
a la puncin fuera del alcance de los nios. Converse con su doctor o farmacutico
acerca de cmo desechar el envase resistente a la puncin.
Usted puede inyectar pramlintida en cualquier parte de su abdomen o de los muslos.
No inyecte pramlintida en sus brazos. Elija un rea diferente cada da para inyectar
pramlintida. Tenga la seguridad de que el rea elegida se encuentra a ms de 2
pulgadas de distancia del rea donde inyectar la insulina.
Glucagon.
Mecanismo de accin
Agente hiperglucemiante que moviliza el glucgeno heptico, que se libera en la sangre
en forma de glucosa.
Indicaciones teraputicas y Posologa
Tto. de reacciones hipoglucmicas graves en diabticos que reciben insulina: ads. y
nios de peso > 25 kg o de 6-8 aos: 1 mg, nios < 25 kg o de 6-8 aos: 0,5 mg, por
va SC o IM. Si el paciente responde (normalmente en 10 min) administrar
carbohidratos va oral para restaurar el glucgeno heptico y evitar recada; si no
responde en 10 min administrar glucosa IV.
Inhibidor de motilidad en exmenes del tracto gastrointestinal, TC, rastreo por RMN y
ASD: 0,2-2 mg, dependiendo de tcnica diagnstica y va: IV o IM. Tras finalizar se
pueden administrar hidratos de carbono va oral, si es compatible con el procedimiento
diagnstico aplicado.
Contraindicaciones
Hipersensibilidad, feocromocitoma.
Advertencias y precauciones
Pacientes con insulinoma o glucagonoma, como auxiliar en endoscopia o radiologa,
diabticos, ancianos o con enf. cardiaca conocida. Ayuno (en procedimiento
diagnstico). No administrar mediante perfusin IV.
Diazoxido.
- Hipertensin severa:
1-3 mg/Kg va IV hasta una dosis mxima nica de 150 mg, administrados en 30
segundos o menos; puede repetirse cada 5-15 minutos hasta que la presin diastlica
se reduzca a 100 mmHg o menos. Repetir cada 4-24 h segn necesidad para mantener
la reduccin de la presin sangunea. Una infusin lenta de 15 mg/min, hasta una dosis
total de 5 mg/Kg es tambin eficaz y puede evitar la reduccin excesiva de la presin
sangunea. La infusin puede pararse cuando se ha logrado una respuesta hipotensora
adecuada.

- Hipoglucemia:
1 mg/Kg cada 8 horas inicialmente, luego valorar segn la respuesta. La dosis de
mantenimiento usual es 3-8 mg/Kg/da en 2-3 dosis.
- Hipoglucemia:
Para lactantes y neonatos 3,3 mg/Kg va oral cada 8 horas inicialmente, luego valorar
segn la respuesta. La dosis usual de mantenimiento es 8-15 mg/Kg/da en 2-3 dosis.
EFECTOS ADVERSOS
La retencin de sodio y agua y la hiperglucemia son frecuentes con el uso repetido.
Puede ocurrir hiperuricemia; sin embargo, hay carencia de informes sobre gota.
Ocasionalmente ocurre hipotensin, que posiblemente conduce a sntomas de
isquemia miocrdica o cerebral.
OTRAS HORMONAS DE LOS ISLOTES PANCREATICOS
La somatostatina se identifico como inhibidor de la secrecin de GH de la hipfisis. Es
producida por las clulas beta de los islotes pancreticos, clulas del tubo digestivo y
del SNC, que produce una molecula de 14 o 28 aminoacidos que actan a travs de
una familia de 5 GPCR y SSTR.