Le citochine nellimmunitinnata e dellinfiammazione 2 La risposta infiammatoria: La risposta infiammatoria: Essenziale per iniziare la risposta immune Le cellule e i tessuti danneggiati dallinfezione innescano la risposta infiammatoria E caratterizzata da rossore, calore, gonfiore e dolore 3 Infiammazione E una complessa reazione del sistema immunitario innato, che induce la migrazione dei leucociti nei focolai dinfezione e la fuoriuscita delle proteine plasmatiche. La sua funzione primaria protettiva, in quanto innesca la risposta immunitaria e contribuisce al controllo dellinfezione. Inoltre d avvio alla ricostruzione del tessuto ed alla riparazione del danno. In alcuni casi pu causare dei danni ai tessuti ed indurre una patologia. 4 In funzione della durata nel tempo linfiammazione pu essere: ACUTA: si risolve entro qualche ora o pochi giorni CRONICA: persiste per settimane o mesi 5 La risposta infiammatoria La risposta infiammatoria
innescata dai Toll
innescata dai Toll - - like receptors like receptors 6 7 In risposta ai microbi o ad unalterazione del tessuto, le prime citochine che vengono prodotte sono: TNF-; IL-1 IL-6 chemochine Triade infiammatoria Citochine infiammatorie 8 Cinetica di produzione delle citochine infiammatorie (TNF, IL-1, IL-6) in risposta ad uno stimolo modello (LPS) N.B.: IL-10 una citochina anti-infiammatoria 9 10 10 11 Fattore di necrosi tumorale- (TNF-) E prodotto dai fagociti mononucleati attivati, linfociti T attivati dallAg, cellule endoteliali ecc. Le principali funzioni biologiche del TNF- consistono: 1. nel favorire il reclutamento dei neutrofili e dei monociti nei focolai dinfezione, inducendo lespressione delle molecole dadesione (selectine, ICAM) sulle cellule endoteliali 2. nellattivare le funzioni microbicide dei neutrofili e dei macrofagi 3. nel stimolare la produzione di IL-1, IL-6 e chemochine 4. nellindurre la febbre (pirogeno endogeno) 5. nellaumentare da parte degli epatociti la sintesi delle proteine della fase acuta 6. nellindurre la cachessia 7. Nellinibire la clonazione delle cellule staminali del midollo osseo 12 Effetti locali e sistemici del TNF 13 Eventi patogenetici sequenziali nello shock settico 14 15 Meccanismo dazione anti-TNF 16 Interleuchina-1 (IL-1) La funzione dellIL-1, come per il TNF, consiste nel mediare la risposta infiammatoria in seguito ad uninfezione o ad altri stimoli flogistici. E prodotta dai monociti attivati, neutrofili, cellule epiteliali. Esistono due forme (IL-1 e IL-1). E lunica citochina con un inibitore naturale (IL-1ra) Agisce, stimolando: Linfiammazione locale Lespressione delle molecole dadesione Il rilascio delle chemochine La proliferazione dei linfociti T CD4 + e delle cellule B 17 INTERLEUCHINA-6 (IL-6) Linterleuchina-6 (IL-6) una proteina pleiotropica che ha un ruolo importante nella risposta di fase acuta, in quella immunitaria e nellemopoiesi. E prodotta da varie cellule, come linfociti T e B, monociti/macrofagi, fibroblasti, epatociti, astrociti, cellule vascolari endotelialie. Molte delle sue attivit biologiche sono sovrapponibili a quelle del TNF- e dellIL-1. Attivit biologiche dellIL-6 Induce la differenziazione delle cellule B Induce la differenziazione dei CTL Promuove la crescita degli ibridomi Fattore di crescita autocrino per i mielomi Induce la febbre Induce la sintesi del fibrinogeno negli epatociti Sinergico con IL-3 nello stimolazione dellemopoiesi 18 Effetti pleiotropici e ridondanti di TNF-, IL-1 e IL-6 Effetti TNF- IL-1 IL-6 Pirogeno endogeno Sintesi delle proteine di fase acuta Aumento della permeabilit vascolare Aumento espressione delle CAM Induzione di chemochine Induzione di IL-6 Cachessia Inibizione a livello del midollo osseo + + + + + + + + + + + + + + + - + + + - - - - - 19 Chemochine Prodotte da differenti tipi di leucociti e da cellule di vari tessuti Comprende una famiglia di circa 50 sostanze Richiamano i leucociti nel sito dellinfezione Mediano il traffico dei leucociti Promuovono langiogenesi e il riparo delle ferite 20 Schema delle quattro famiglie di chemochine 21 CXC Famil y Human Ligand Receptor GRO CXCR2>CXCR1 GRO CXCR2>CXCR1 GRO CXCR2>CXCR1 PF4 ? ENA-78 CXCR2, CXCR1 GCP-2 CXCR1, CXCR2 NAP-2 CXCR2 IL-8 CXCR1, CXCR2 MIG CXCR3 IP-10 CXCR3 I-TAC CXCR3 SDF-1/ CXCR4
Sottofamiglia - chemochine C-X-C (Due residui di cisteina separati da un amminoacido qualsiasi ) Generalmente i membri della famiglia sono prodotti dai fagociti mononucleati, dalle cellule endoteliali e dai fibroblasti e sono citochine attivatrici e chemiotattiche per i neutrofili (sono mediatori dellinfiammazione acuta). IL-8 ENA-78 (peptide di derivazione epiteliale attivante i neutrofili) PF-4 (il fattore piastrinico- 4) GRO- (il fattore stimolante la crescita del melanoma) Corecettore per HIV 22 CC Famil y Human Ligand Receptor I-309 CCR8 MCP-1 CCR2 MIP-1 CCR1, CCR5 MIP-1 CCR5 RANTES CCR1, CCR3, CCR5 MCP-3 CCR1, CCR2, CCR3 MCP-2 CCR3 Eotaxin CCR3 MCP-4 CCR2, CCR3 HCC-1 CCR1 MIP-1, Lkn-1 CCR1, CCR3 TARC CCR4, CCR8 MIP-3 CCR7 MIP-3 CCR6
Sottofamiglia - chemochine C-C Due residui di cisteina adiacenti RANTES MCP-1, MCP-2, MCP-3 (il fattore chemiotattico ed attivante i macrofagi) MIP-1, M1P-1 (le proteine infiammatorie per i macrofagi) eotassina (fattore chemiotattico ed attivante per gli eosinofili). I membri della famiglia sono prodotti dai linfociti T attivati e sono chemiotattici per i monociti e per gli stessi linfociti T. Corecettore per HIV 23 Sottofamiglia - chemochine C Un solo residuo di cisteina Linfoactina (prodotto dai linfociti e fattore chemiotattico per gli stessi linfociti). Fractalina (prodotto dalle cellule endoteliali attivate e fattore chemiotattico per cellule NK, monociti e linfociti CD8 + ). Chemochine CX 3 C Due residui di cisteina separati da 3 aminoacidi 24 INTERFERONI Gli interferoni (IFNs) sono di due tipi: lIFN- e lIFN- (Tipo I), prodotti rispettivamente dai leucociti e dai fibroblasti in seguito ad uninfezione virale, lIFN- (Tipo II), detto anche IFN immune, prodotto principalmente dai linfociti Th1 e dalle cellule NK in risposta ad una stimolazione antigenica. 25 26 27 28 Attivit biologica degli Interferoni IFN- IFN- IFN- Attivit antivirale si si si Attivit antiproliferativa su cellule normali e neoplastiche si si si Aumento dell'espressione MHC di classe I si si si Aumento citotossicit delle cellule NK si si si Induzione ed aumento MHC di classe II no no si Attivazione macrofagi no no si Induzione scambio isotipico (IgG2) nelle cellule B no no si Aumento espressione CD64 e CD32 no no si Antagonista degli effetti dell'IL-4 sui linfociti B no no si Inibitore della sottopopolazione Th2 no no si 29 IFN IN TERAPIA Linterferone viene utilizzato nellepatite cronica tipo B, cheratite erpetica, herpes genitali, herpes zoster E utilizzato anche nella terapia dei tumori Meccanismo di azione Linterferone si lega sulla superficie della cellula infettata ed inibisce la replicazione del virus Pu inoltre bloccare la sintesi di un enzima proteolitico necessario per il rilascio del virus Farmacocinetica Viene somministrato per via sottocutanea o intramuscolare e la sua concentrazione ematica dose correlata Reazioni avverse Sindrome influenzale, mialgie, nausea, vomito, diarrea ed altre 30 INTERLEUCHINA-10 (IL-10) Linterleuchina-10 (IL-10) una citochina ad azione anti infiammatoria, ed prodotta dai macrofagi attivati. Agisce diminuendo: la produzione di molte citochine infiammatorie, come il TNF-, IL-1, IL-6, IL-8 e IL-12; la produzione delle prostaglandine E 2 ; la produzione dellanione superossido e dei metaboliti reattivi dellossigeno (ROI); e aumentando lespressione sulla membrana dei due recettori per lIL-1 e del CD64 (FcRI); il rilascio dei recettori solubili per il TNF. 31 Interleuchina-12 E il principale mediatore delle prime fasi delle risposte innate ai microrganismi intracellulari. Svolge un ruolo centrale nellinduzione delle risposte cellulo-mediate. Stimola la produzione di IFN- nei linfociti T e cellule NK. Potenzia il killing delle cellule NK attivate e dei CTL. 32 Interleuchina-15 Lattivit dellIL-15 simile a quella dellIL-2 . E sintetizzata precocemente nel corso delle infezioni virali. Stimola la crescita linfociti T, soprattutto CTL e TIL e delle cellule NK. E chemiotattica per i linfociti T ed induce e potenzia il killing delle cellule LAK. Interleuchina-18 Definito fattore inducente IFN-, ha unattivit biologica simile allIL-1. E una citochina pro-infiammatoria, prodotta nellinfiammazione acuta in risposta allLPS ed altri prodotti batterici e stimola la produzione di IFN- nelle cellule NK e T, e in tal senso ha unazione sinergica con lIL-12. E prodotta dai macrofagi e dalle cellule dendritiche immature, stimola la differenziazione dei linfociti Th1. 33 Citochine dellimmunit innata 34 Sommario della lezione Le citochine sono proteine secrete durante la risposta immunitaria sia innata che acquisita. Nelle risposte innate (infiammazione) le citochine sono prodotte dalle diverse cellule accessorie, soprattutto macrofagi e cellule NK. Le prime citochine prodotte in seguito ad un danno tessutale sono: TNF-, IL-1, IL-6 e le chemochine. Queste citochine inducono il passaggio dei leucociti dal sangue al tessuto, la febbre, la sintesi delle proteine della fase acuta, ect. 35 Possono agire localmente o a livello sistemico. Durante linfezioni virali vengono prodotti gli Interferoni, che agiscono bloccando la sintesi proteica della cellula e quindi bloccano la replicazione del virus.