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Argomento della lezione


Le citochine nellimmunitinnata e
dellinfiammazione
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La risposta infiammatoria:
La risposta infiammatoria:
Essenziale per iniziare la risposta immune
Le cellule e i tessuti danneggiati dallinfezione
innescano la risposta infiammatoria
E caratterizzata da rossore, calore, gonfiore e
dolore
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Infiammazione
E una complessa reazione del sistema immunitario
innato, che induce la migrazione dei leucociti nei
focolai dinfezione e la fuoriuscita delle proteine
plasmatiche. La sua funzione primaria protettiva,
in quanto innesca la risposta immunitaria e
contribuisce al controllo dellinfezione. Inoltre d
avvio alla ricostruzione del tessuto ed alla
riparazione del danno. In alcuni casi pu causare dei
danni ai tessuti ed indurre una patologia.
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In funzione della durata nel tempo linfiammazione pu
essere:
ACUTA: si risolve entro qualche ora o pochi giorni
CRONICA: persiste per settimane o mesi
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La risposta infiammatoria
La risposta infiammatoria

innescata dai Toll


innescata dai Toll
-
-
like receptors
like receptors
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In risposta ai microbi o ad unalterazione del tessuto, le prime citochine
che vengono prodotte sono:
TNF-;
IL-1
IL-6
chemochine
Triade infiammatoria
Citochine infiammatorie
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Cinetica di produzione delle citochine infiammatorie (TNF, IL-1,
IL-6) in risposta ad uno stimolo modello (LPS)
N.B.: IL-10 una citochina anti-infiammatoria
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10
10
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Fattore di necrosi tumorale- (TNF-)
E prodotto dai fagociti mononucleati attivati, linfociti T attivati dallAg,
cellule endoteliali ecc.
Le principali funzioni biologiche del TNF- consistono:
1. nel favorire il reclutamento dei neutrofili e dei monociti nei focolai
dinfezione, inducendo lespressione delle molecole dadesione (selectine,
ICAM) sulle cellule endoteliali
2. nellattivare le funzioni microbicide dei neutrofili e dei macrofagi
3. nel stimolare la produzione di IL-1, IL-6 e chemochine
4. nellindurre la febbre (pirogeno endogeno)
5. nellaumentare da parte degli epatociti la sintesi delle proteine della fase
acuta
6. nellindurre la cachessia
7. Nellinibire la clonazione delle cellule staminali del midollo osseo
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Effetti locali e sistemici del TNF
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Eventi patogenetici sequenziali nello shock settico
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Meccanismo dazione anti-TNF
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Interleuchina-1 (IL-1)
La funzione dellIL-1, come per il TNF, consiste nel mediare la
risposta infiammatoria in seguito ad uninfezione o ad altri stimoli
flogistici.
E prodotta dai monociti attivati, neutrofili, cellule epiteliali.
Esistono due forme (IL-1 e IL-1).
E lunica citochina con un inibitore naturale (IL-1ra)
Agisce, stimolando:
Linfiammazione locale
Lespressione delle molecole dadesione
Il rilascio delle chemochine
La proliferazione dei linfociti T CD4
+
e delle cellule B
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INTERLEUCHINA-6 (IL-6)
Linterleuchina-6 (IL-6) una proteina pleiotropica che ha un ruolo
importante nella risposta di fase acuta, in quella immunitaria e
nellemopoiesi. E prodotta da varie cellule, come linfociti T e B,
monociti/macrofagi, fibroblasti, epatociti, astrociti, cellule vascolari
endotelialie. Molte delle sue attivit biologiche sono sovrapponibili a quelle
del TNF- e dellIL-1.
Attivit biologiche dellIL-6
Induce la differenziazione delle cellule B
Induce la differenziazione dei CTL
Promuove la crescita degli ibridomi
Fattore di crescita autocrino per i mielomi
Induce la febbre
Induce la sintesi del fibrinogeno negli epatociti
Sinergico con IL-3 nello stimolazione dellemopoiesi
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Effetti pleiotropici e ridondanti di TNF-, IL-1 e IL-6
Effetti TNF- IL-1 IL-6
Pirogeno
endogeno
Sintesi delle
proteine di fase
acuta
Aumento della
permeabilit
vascolare
Aumento
espressione delle
CAM
Induzione di
chemochine
Induzione di IL-6
Cachessia
Inibizione a
livello del
midollo osseo
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
-
+
+
+
-
-
-
-
-
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Chemochine
Prodotte da differenti tipi di leucociti e da
cellule di vari tessuti
Comprende una famiglia di circa 50 sostanze
Richiamano i leucociti nel sito dellinfezione
Mediano il traffico dei leucociti
Promuovono langiogenesi e il riparo delle
ferite
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Schema delle quattro famiglie di chemochine
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CXC Famil y
Human
Ligand
Receptor
GRO
CXCR2>CXCR1
GRO
CXCR2>CXCR1
GRO
CXCR2>CXCR1
PF4 ?
ENA-78 CXCR2, CXCR1
GCP-2 CXCR1, CXCR2
NAP-2 CXCR2
IL-8 CXCR1, CXCR2
MIG CXCR3
IP-10 CXCR3
I-TAC CXCR3
SDF-1/
CXCR4

Sottofamiglia - chemochine C-X-C
(Due residui di cisteina separati da un amminoacido qualsiasi )
Generalmente i membri della famiglia sono
prodotti dai fagociti mononucleati, dalle cellule
endoteliali e dai fibroblasti e sono citochine
attivatrici e chemiotattiche per i neutrofili (sono
mediatori dellinfiammazione acuta).
IL-8
ENA-78 (peptide di derivazione epiteliale
attivante i neutrofili)
PF-4 (il fattore piastrinico- 4)
GRO- (il fattore stimolante la crescita del
melanoma)
Corecettore
per HIV
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CC Famil y
Human
Ligand
Receptor
I-309 CCR8
MCP-1 CCR2
MIP-1
CCR1,
CCR5
MIP-1
CCR5
RANTES CCR1,
CCR3,
CCR5
MCP-3 CCR1,
CCR2,
CCR3
MCP-2 CCR3
Eotaxin CCR3
MCP-4 CCR2,
CCR3
HCC-1 CCR1
MIP-1,
Lkn-1
CCR1,
CCR3
TARC CCR4,
CCR8
MIP-3
CCR7
MIP-3
CCR6

Sottofamiglia - chemochine C-C
Due residui di cisteina adiacenti
RANTES
MCP-1, MCP-2, MCP-3 (il fattore chemiotattico ed
attivante i macrofagi)
MIP-1, M1P-1 (le proteine infiammatorie per i
macrofagi)
eotassina (fattore chemiotattico ed attivante per gli
eosinofili).
I membri della famiglia sono prodotti dai linfociti T
attivati e sono chemiotattici per i monociti e per gli stessi
linfociti T.
Corecettore
per HIV
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Sottofamiglia - chemochine C
Un solo residuo di cisteina
Linfoactina (prodotto dai linfociti e fattore
chemiotattico per gli stessi linfociti).
Fractalina (prodotto dalle cellule endoteliali
attivate e fattore chemiotattico per cellule NK,
monociti e linfociti CD8
+
).
Chemochine CX
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C
Due residui di cisteina separati da 3 aminoacidi
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INTERFERONI
Gli interferoni (IFNs) sono di due tipi:
lIFN- e lIFN- (Tipo I), prodotti rispettivamente dai
leucociti e dai fibroblasti in seguito ad uninfezione virale,
lIFN- (Tipo II), detto anche IFN immune, prodotto
principalmente dai linfociti Th1 e dalle cellule NK in risposta
ad una stimolazione antigenica.
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Attivit biologica degli Interferoni
IFN- IFN- IFN-
Attivit antivirale
si si si
Attivit antiproliferativa su cellule normali e neoplastiche
si si si
Aumento dell'espressione MHC di classe I si si si
Aumento citotossicit delle cellule NK
si si si
Induzione ed aumento MHC di classe II
no no si
Attivazione macrofagi
no no si
Induzione scambio isotipico (IgG2) nelle cellule B
no no si
Aumento espressione CD64 e CD32
no no si
Antagonista degli effetti dell'IL-4 sui linfociti B
no no si
Inibitore della sottopopolazione Th2
no no si
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IFN IN TERAPIA
Linterferone viene utilizzato nellepatite cronica tipo B, cheratite
erpetica, herpes genitali, herpes zoster
E utilizzato anche nella terapia dei tumori
Meccanismo di azione
Linterferone si lega sulla superficie della cellula infettata ed inibisce
la replicazione del virus
Pu inoltre bloccare la sintesi di un enzima proteolitico necessario per
il rilascio del virus
Farmacocinetica
Viene somministrato per via sottocutanea o intramuscolare e la sua
concentrazione ematica dose correlata
Reazioni avverse
Sindrome influenzale, mialgie, nausea, vomito, diarrea ed altre
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INTERLEUCHINA-10 (IL-10)
Linterleuchina-10 (IL-10) una citochina ad azione anti infiammatoria, ed prodotta dai
macrofagi attivati.
Agisce
diminuendo:
la produzione di molte citochine infiammatorie, come il TNF-, IL-1, IL-6, IL-8 e IL-12;
la produzione delle prostaglandine E
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;
la produzione dellanione superossido e dei metaboliti reattivi dellossigeno (ROI);
e aumentando
lespressione sulla membrana dei due recettori per lIL-1 e del CD64 (FcRI);
il rilascio dei recettori solubili per il TNF.
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Interleuchina-12
E il principale
mediatore delle prime
fasi delle risposte innate
ai microrganismi
intracellulari.
Svolge un ruolo centrale
nellinduzione delle
risposte cellulo-mediate.
Stimola la produzione di
IFN- nei linfociti T e
cellule NK.
Potenzia il killing delle
cellule NK attivate e dei
CTL.
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Interleuchina-15
Lattivit dellIL-15 simile a quella dellIL-2 .
E sintetizzata precocemente nel corso delle infezioni virali.
Stimola la crescita linfociti T, soprattutto CTL e TIL e delle
cellule NK.
E chemiotattica per i linfociti T ed induce e potenzia il killing
delle cellule LAK.
Interleuchina-18
Definito fattore inducente IFN-, ha unattivit biologica simile allIL-1.
E una citochina pro-infiammatoria, prodotta nellinfiammazione acuta in
risposta allLPS ed altri prodotti batterici e stimola la produzione di IFN-
nelle cellule NK e T, e in tal senso ha unazione sinergica con lIL-12.
E prodotta dai macrofagi e dalle cellule dendritiche immature, stimola la
differenziazione dei linfociti Th1.
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Citochine dellimmunit innata
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Sommario della lezione
Le citochine sono proteine secrete durante la risposta
immunitaria sia innata che acquisita.
Nelle risposte innate (infiammazione) le citochine sono
prodotte dalle diverse cellule accessorie, soprattutto
macrofagi e cellule NK.
Le prime citochine prodotte in seguito ad un danno
tessutale sono: TNF-, IL-1, IL-6 e le chemochine.
Queste citochine inducono il passaggio dei leucociti dal
sangue al tessuto, la febbre, la sintesi delle proteine della
fase acuta, ect.
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Possono agire localmente o a livello sistemico.
Durante linfezioni virali vengono prodotti gli
Interferoni, che agiscono bloccando la sintesi proteica
della cellula e quindi bloccano la replicazione del virus.