Modulo 3

CURSO DE FORMACIN
CONTINUADA
M D U L O 3
Relacin farmacocintica-
farmacodinamia
de metilfenidato
Temario
Introduccin
Concentraciones plasmticas y efecto teraputico
Tolerabilidad y efectos adversos
Tolerancia
Potencial de abuso y dependencia de metilfenidato
Farmacocintica comparada
Escoger una presentacin
Conclusiones
Puntos clave
Los estudios sobre metilfenidato apuntan que no existe una
relacin clara entre concentraciones plasmticas y efectos
teraputicos.
Se considera que metilfenidato no produce tolerancia ni
dependencia.
No existen diferencias de eficacia entre las distintas
presentaciones; stas bsicamente nos permiten individualizar
mejor el tratamiento.
C U R S O D E
F O R M A C I N
C O N T I N U A D A
Farmacologa clnica
de metilfenidato
Autora:
Cristina Vedia Urgell
Doctora en Medicina y especialista en
Farmacologa Clnica. Farmacloga clnica
en Atencin Primaria del Institut Catal
de la Salut (ICS) como responsable de
Farmacia del Servicio de Atencin Primaria
de Santa Coloma de Gramenet (Barcelona).
Profesora asociada del Departamento de
Farmacologa de la Universidad Autnoma
de Barcelona. Miembro de los Comits de
tica y de Investigacin Clnica (CEIC) del
Consorcio Sanitario Integral y de la
Fundacin Asilo Hospital de Granollers.
Miembro del Comit de Evaluacin de
Nuevos Medicamentos del ICS

1. Qumica mdica y farmacologa
bsica de metilfenidato
2. Farmacocintica bsica
de metilfenidato
3. Relacin
farmacocintica-farmacodinamia
de metilfenidato
2012 Ediciones Mayo, S.A.
Todos los derechos reservados.
Diapositivas cedidas por Laboratorios Rubi
1 2012 Ediciones Mayo, S.A. Todos los derechos reservados MDULO 3: Relacin farmacocintica-farmacodinamia de metilfenidato
Introduccin
En el mdulo anterior, revisamos los factores que modican la
farmacocintica de metilfenidato. Vimos que los alimentos, el
consumo de alcohol o factores genticos pueden contribuir a de-
terminar la concentracin en plasma de metilfenidato, y que sta
puede ser distinta para cada paciente.
En este mdulo nos centraremos en la relacin entre la concen-
tracin del frmaco y sus efectos, es decir, en su farmacodina-
mia. Valoraremos los factores que alteran la relacin entre los ni-
veles tisulares y los efectos. Estos factores son los responsables
de que una misma concentracin plasmtica no produzca el
mismo efecto o que el curso temporal de las concentraciones no
se corresponda con el de los efectos. En general, se trata de fac-
tores ms difciles de prever y controlar que los que inuyen so-
bre la farmacocintica.
Curso de formacin continuada:
Farmacologa clnica de metilfenidato
Son factores que inuyen en la farmacodinamia de metilfenidato:
Enantimeros. Los enantimeros pueden tener caractersticas farmacodinmicas y farmacocin-
ticas distintas. Las diferentes proporciones entre ellos pueden comportar efectos distintos.
Accin diferida, prolongada o irreversible. Es cuando se produce una disociacin entre el curso
temporal de la concentracin plasmtica y los efectos. La farmacocintica analiza la concentra-
cin plasmtica en el tiempo y asume que el curso temporal de los efectos es paralelo. Esto ocurre
en la mayora de los casos, pero en ocasiones no es as. Puede deberse a lo siguiente: 1) la accin
del frmaco se realiza sobre mediadores siolgicos; 2) se produce algn tipo de tolerancia, o
3) los efectos son prolongados en el tiempo o irreversibles. Un ejemplo es el efecto postantibiti-
co, que prolonga el efecto del antibitico ms all de su concentracin plasmtica y permite do-
sicaciones ms amplias (cada 12 o 24 h) que su tiempo de vida plasmtica (2-6 h). La predic-
cin del curso temporal de los efectos de los frmacos requiere la utilizacin de modelos
farmacocinticos/farmacodinmicos (PK/PD).
Resistencia adquirida, tolerancia farmacodinmica e hipersensibilidad. El desarrollo de resisten-
cia a un antibitico har que se necesiten dosis mayores para conseguir el mismo efecto.
Caractersticas siolgicas, patolgicas y yatrognicas. Existen situaciones o enfermedades del
paciente que no slo alteran las caractersticas farmacocinticas de un frmaco, sino tambin la
respuesta a ste. Por ejemplo, el embarazo es una situacin siolgica en la que la respuesta a
algunos frmacos puede ser distinta (as, la accin de la heparina disminuye, por lo que las do-
sis deben ser superiores a las habituales).
Concentraciones plasmticas y efecto teraputico
El anlisis farmacodinmico implica establecer cul es la relacin entre las concentraciones plas-
mticas y el efecto
1
.
El Servicio de Farmacologa Clnica de nuestro hospital remite la siguiente consulta:
Nos preguntamos:
Tericamente, cuando queremos conocer la concentracin de un frmaco necesitamos conocer
las concentraciones plasmticas. El anlisis de las concentraciones tiene sentido si el efecto clni-
co esta ntimamente relacionado con la concentracin o cuando el frmaco tiene un margen tera-
putico estrecho. A menudo, si las concentraciones estn estrechamente relacionadas con el efec-
to, la valoracin de ste es suciente y hace innecesario el anlisis de las concentraciones (ejemplo:
los betabloqueadores).
Qu se entiende por margen teraputico estrecho? Cuando en un determinado frmaco la dife-
rencia entre la concentracin mnima ecaz y la concentracin mnima txica es pequea, consi-
deramos que se trata de un frmaco con margen teraputico estrecho. As, si la dosis que admi-
nistramos no es suciente para llegar a la concentracin mnima ecaz, no obtendremos el efecto
teraputico deseado, y si la dosis administrada provoca concentraciones superiores a la mnima
txica podrn aparecer reacciones adversas. El espacio entre ambas concentraciones es la venta-
na teraputica o concentracin ecaz.
Metilfenidato se prescribe sin monitorizar los niveles plasmticos. La dosis que se prescribe slo se
ajusta en funcin del peso, de la respuesta clnica y de los efectos adversos.
En uno de los estudios realizados sobre metilfenidato, los nios que reciban de forma crnica una
dosis de 0,68 mg/kg presentaban unas concentraciones plasmticas medias de 18,9 2,6 ng/mL
a las 2 horas de la medicacin. Esta concentracin mxima se correlacionaba con las mejores pun-
tuaciones en el test de CAPTRS. Por su parte, los nios que reciban dosis de 0,3 mg/kg presenta-
ban concentraciones plasmticas indetectables a las 2 horas, y fueron considerados como nios
no respondedores desde el punto de vista clnico
2
.
Como vemos, no est tan clara la relacin entre las concentraciones de metilfenidato y sus efectos.
Se considera que la determinacin sistemtica de las concentraciones plasmticas de metilfenida-
to no es til para mejorar el tratamiento clnico del trastorno por dcit de atencin e hiperactividad
(TDAH). Las variaciones en la respuesta clnica no se correlacionan con las concentraciones. Tam-
poco el anlisis de las concentraciones sirve para prevenir las reacciones adversas. La mayora de
las reacciones adversas agudas (como la anorexia o el insomnio) se tratan disminuyendo la dosis
del frmaco, cambiando el esquema teraputico o interrumpiendo el tratamiento, independiente-
mente de los niveles en sangre. As pues, se puede considerar que no existe una relacin clara en-
tre concentraciones plasmticas y efectos teraputicos
3
.
Distintas formas de liberacin de metilfenidato
En el mdulo 2 introdujimos el concepto de tiempo de vida media como la pauta que nos permite
establecer el esquema teraputico de los frmacos.
En el caso de metilfenidato, disponemos de presentaciones con diversas formas de liberacin, que
hacen que las concentraciones plasmticas sean distintas en funcin de la forma de liberacin:
Metilfenidato de liberacin inmediata (IR).
Metilfenidato de liberacin modicada (SR).
Metilfenidato de liberacin prolongada (ER).
Cuando un frmaco se administra por va oral, en la curva concentracin-tiempo observamos que
las concentraciones aumentan hasta alcanzar un mximo, a partir del cual las concentraciones en
sangre van disminuyendo hasta desparecer.
Cuando las dosis se dan de forma repetida, el esquema sera el siguiente:
Las concentraciones aumentan y disminuyen con cada toma. Debemos mantener la dosis en la
ventana teraputica para evitar las zonas valle, en las que las dosis son infrateraputicas, y los pi-
cos, en los que son txicas. El objetivo de la pauta teraputica es conseguir la menor variacin po-
sible en las concentraciones plasmticas.
Como ya sabemos, metilfenidato tiene un tiempo de semivida corto (2-3 h) y un efecto tambin cor-
to (3-4 h); por tanto, se requieren entre 2 y 3 administraciones al da del frmaco (en formulacin
de liberacin inmediata [IR]), lo que provoca uctuaciones en las concentraciones plasmticas.
Con el objetivo de evitar estas uctuaciones y mejorar el cumplimiento del tratamiento, se han de-
sarrollado formulaciones de liberacin retardada que mantienen el efecto teraputico entre 8 y 12
horas.
En la grca podemos observar las concentraciones plasmticas de tres presentaciones distintas
de metilfenidato despus de una dosis oral
4
.
Con la presentacin de liberacin inmediata (IR 5 mg) se observan tres picos de concentracin,
aproximadamente a las 2 horas de tomar cada dosis.
Con la administracin de metilfenidato de liberacin modicada (SR 20 mg), observamos que las
concentraciones aumentan rpidamente y luego van disminuyendo poco a poco.
Con la administracin de la presentacin de liberacin prolongada (ER 18 mg), la concentracin
aumenta de forma rpida durante las 2 primeras horas, despus presenta un lento incremento du-
rante las siguientes 3-4 horas y alcanza la concentracin mxima a las 6-7 horas.
Si bien parece lgico pensar que las presentaciones de liberacin prolongada son necesarias en el
tratamiento del TDHA, es necesario plantearse cundo las debemos utilizar. Evidentemente, el ob-
jetivo de estas presentaciones de liberacin modicada o prolongada es mantener el efecto del fr-
maco el mayor tiempo posible. Tambin es importante favorecer el cumplimiento del tratamiento.
Pero en ningn caso deben sustituir a las formulaciones de liberacin inmediata, y adems puede
ser necesario administrarlas conjuntamente para alcanzar los efectos teraputicos deseados.
Como ya se ha sealado, es prioritario individualizar el tratamiento, y las mltiples presentaciones
disponibles de metilfenidato nos ayudarn a ello.
En las grcas siguientes se compara la ecacia de dos formulaciones de liberacin modicada,
frente a metilfenidato de liberacin inmediata y placebo
5,6
.
En ambas grcas observamos que todas las presentaciones de metilfenidato producen mejoras
estadsticamente signicativas en los sntomas de la enfermedad (disminucin de los problemas de
atencin y del comportamiento) en comparacin con placebo, durante 8-12 horas. Podemos ob-
servar asimismo que las curvas de las distintas formulaciones son prcticamente superponibles y
que no existen diferencias estadsticamente signicativas entre ellas.
Las puntuaciones en las escalas de ecacia justo antes de la segunda y la tercera dosis correspon-
den a las concentraciones mnimas para la formulacin de liberacin inmediata (zona valle), pero
la ecacia es la misma que para las formulaciones de liberacin modicada, en que las concentra-
ciones plasmticas son mayores.
Parece, pues, que las concentraciones plasmticas de metilfenidato no se correlacionan de forma
clara con la ecacia. Se correlacionarn con la tolerabilidad?
Tolerabilidad y efectos adversos
Denimos reaccin adversa como toda aquella reaccin perjudicial e indeseada que se presen-
ta con las dosis utilizadas normalmente para el tratamiento, la prolaxis o el diagnstico de una en-
fermedad.
Pueden agruparse en dos tipos de reaccin: las reacciones tipo A corresponden a respuestas far-
macolgicas exageradas y, por lo tanto, predecibles a partir del perl farmacolgico del frmaco;
en cambio, las reacciones tipo B son inesperadas y diferentes a las acciones conocidas del frma-
co (son las reacciones idiosincrticas y las alrgicas).
Existe distinta terminologa que hace referencia a los efectos adversos:
La tolerabilidad se reere a la cantidad e intensidad de los efectos adversos que puede produ-
cir el frmaco.
Se considera efecto colateral el efecto que forma parte de la propia accin farmacolgica del
medicamento, pero cuya aparicin resulta indeseable en el curso del tratamiento.
El efecto secundario es el efecto que surge como consecuencia de la accin fundamental del
frmaco, pero no forma parte inherente de ella.
Debemos distinguir entre las diferentes reacciones adversas que se presentan durante el trata-
miento con metilfenidato.
En el estudio de Gualtieri et al.
3
se observa que no existe correlacin entre los niveles plasmticos
de metilfenidato y los efectos adversos observados. La mayora de los efectos adversos agudos ob-
servados (anorexia, cefalea, insomnio e irritabilidad) son rpidamente identicados por los pacien-
tes o los mdicos y se tratan disminuyendo la dosis, con independencia de las concentraciones
plasmticas.
El aumento de las pulsaciones o de la presin arterial pueden considerarse como efectos colatera-
les del tratamiento, y estos efectos adversos s pueden estar relacionados con las concentraciones
plasmticas.
Tolerancia
Hasta ahora hemos hablado de efectos secundarios y de tolerabilidad, pero...
Primero debemos denir el concepto de tolerancia. Se entiende por tolerancia la prdida gradual
de la respuesta al frmaco ante la administracin repetida de una misma dosis. La tolerancia es
ms frecuente cuando las concentraciones son constantes.
Se podra decir que tolerancia es la capacidad del organismo para adaptarse al frmaco. Suele de-
sarrollarse en semanas o meses. Otros trminos que tambin se utilizan y se consideran sinnimos
son los de desensibilizacin y taquilaxia.
Cuando administramos un frmaco, esperamos que su efecto aumente de forma proporcional a las
concentraciones plasmticas. Esto sera as si la distribucin fuese homognea en todo el organis-
mo, con una cintica monocompartimental. Sin embargo, la mayora de los frmacos presentan
una cintica bicompartimental, con una doble distribucin: primero el frmaco pasa al sistema vascu-
lar y despus se distribuye a los tejidos que tienen una mayor predileccin.
En el siguiente ejemplo podemos observar que no existe una relacin lineal entre la respuesta al
test de ecacia y las concentraciones plasmticas. La respuesta es rpida y la ecacia clnica es
mxima en la primera hora, pero a las 5 horas la ecacia es mnima (y similar a la de placebo),
mientras que no existen grandes diferencias en las concentraciones plasmticas
7
.
Sobre la base de qu estudios arma la Food and Drug Administration (FDA) que no se puede ha-
blar de forma clara de tolerancia aguda?
Las concentraciones constantes de las preparaciones modicadas podran comportar tericamen-
te un riesgo de aparicin de tolerancia y, en consecuencia, comprometer la ecacia del tratamien-
to. Para armar que no hay tolerancia, la FDA se basa en estudios PK/PD: uno es el que se ha co-
mentado anteriormente y el otro el de Swanson
8
, en el que tampoco se constata tolerancia. Las
puntuaciones ms bajas del test SKAMP se observan con la segunda dosis del frmaco y con la
dosicacin ascendente, aunque s se aprecia cierta prdida de ecacia con la administracin me-
seta (mximas concentraciones iniciales y lento descenso).
Potencial de abuso y dependencia de metilfenidato
Uno de los problemas que ms preocupan a los padres y al profesional sanitario es si metilfenida-
to puede dar lugar a conductas de abuso y si se produce dependencia del frmaco.
La dependencia se dene como el trastorno de la conducta en que el individuo tiene disminui-
do el control sobre el consumo de una determinada sustancia. Para que aparezca dependencia,
tiene que haber administracin repetida de la sustancia y un consumo excesivo.
Para que un frmaco produzca dependencia, ha de ocasionar efectos psicoactivos merecedores
de ser reexperimentados y causar algn cambio en el sistema nervioso central; el frmaco, ade-
ms, debe actuar como elemento reforzador. En general, los psicoestimulantes producen una re-
duccin del umbral de los sistemas de alerta o vigilia, y el individuo tiene una actitud de respuesta
rpida a los estmulos externos.
Cmo se puede valorar el potencial de abuso?
Podramos realizar un ensayo clnico con voluntarios sanos que nos proporcionara datos sobre la
valoracin de la euforia como posible medida de potencial de abuso. sta sera una aproximacin
terica. Nos basaramos en una variable intermedia (capacidad de euforia) para valorar el poten-
cial de abuso, pero no se puede extrapolar que en la poblacin real se produzcan conductas de
abuso. Tambin debemos plantear el ensayo clnico de forma correcta, evaluando la ecacia en
el tiempo correcto, utilizando escalas validadas, controlando que las dosis sean equiparables y
reales...
En general, se considera que los frmacos que tienen un inicio de accin rpido y un efecto corto
en el tiempo presentan ms potencial de abuso que los frmacos con un inicio de accin lento y
unos efectos mantenidos en el tiempo.
En el estudio de Parasrampuria et al.
9
, la presentacin de metilfenidato de liberacin inmediata (IR)
produjo ms efectos subjetivos (estimulantes, positivos...) en comparacin con placebo, mientras
que la presentacin de liberacin modicada tuvo unos efectos positivos modestos y similares a
placebo. A partir de este estudio, podramos concluir errneamente que las presentaciones IR po-
seen mayor potencial de abuso que las de liberacin modicada. Pero la valoracin de la variable
de ecacia no se hizo en el momento adecuado, y tampoco las dosis eran las adecuadas, como
apuntan las recomendaciones anteriormente comentadas.
Otros estudios
10
han utilizado unas variables distintas para determinar el potencial de abuso de me-
tilfenidato y valorar si existen diferencias entre las distintas formulaciones, pero de momento no
han podido demostrar diferencias signicativas entre stas.
Tendramos datos ms reales sobre las alteraciones de la conducta y el riesgo potencial de abuso
de metilfenidato si pudisemos realizar un estudio de cohortes, con una cohorte de nios expues-
tos y otra de nios no expuestos. Este tipo de estudio es ms costoso y difcil de realizar.
Manuzza et al.
11
llevaron a cabo un estudio prospectivo de una cohorte de pacientes en tratamien-
to con metilfenidato, para poder evaluar la relacin entre la edad de inicio del tratamiento y las con-
ductas de abuso en aos posteriores, en comparacin con un grupo control. Parece que el inicio
temprano del tratamiento no slo no implica un riesgo de trastorno de conducta por abuso, sino
que incluso puede ser benecioso.
A partir de todo lo comentado hasta aqu, cabe concluir que metilfenidato no produce ni tolerancia
ni dependencia.
Farmacocintica comparada
Cules son las presentaciones de metilfenidato con las que contamos en Espaa?
No existen demasiados estudios que comparen la farmacocintica de las distintas presentaciones.
En general, se considera que la concentracin mxima plasmtica (C
mx
) y el tiempo de concentra-
cin mxima (T
mx
) son diferentes en funcin del sistema de liberacin del frmaco, que el rea ba-
jo la curva (AUC) puede ser ligeramente distinta, y que el tiempo de semivida es similar para las
diferentes presentaciones
4,8
.
Como ya hemos visto en un apartado anterior, las curvas concentracin-tiempo son claramente dis-
tintas para las tres presentaciones.
En la presentacin de liberacin inmediata se observa que los distintos picos (C
mx
) coinciden con
las tomas de medicacin, necesarias para dar cobertura teraputica durante todo el da
4,12
.
En las presentaciones de liberacin modicada las concentraciones aumentan rpidamente, para
estabilizarse y luego disminuir de forma ms gradual que con la presentacin IR
12
.
En las presentaciones de liberacin prolongada, no se logran concentraciones iniciales tan altas
como con las presentaciones anteriores, sino que se produce un incremento lento inicial, poste-
riormente un aumento gradual, hasta alcanzarse la C
mx
a las 6-8 horas, para despus ir descen-
diendo; al nal del da, se consiguen unas concentraciones mayores que con las otras presenta-
ciones
4,12,13
.
Debemos tener presente que, en los estudios de farmacocintica comparada, no se ha tenido en
cuenta la variabilidad interindividual.
A la hora de iniciar un tratamiento con metilfenidato, deberemos valorar el efecto teraputico de-
seado y escoger la formulacin que mejor se adapte a nuestro paciente.
Escoger una presentacin
Como hemos podido comprobar, ninguna presentacin ha presentado mayor ecacia que otra. El
estudio MTA
14
demostr que ms del 70% de los nios respondan al tratamiento con metilfenida-
to cuando se utilizaban las dosis adecuadas.
Las presentaciones de liberacin modicada o prolongada permiten una mayor cobertura durante
el da, y evitan la toma de la medicacin en la escuela. No obstante, en ocasiones puede ser nece-
sario combinar distintas presentaciones: una de liberacin prolongada y otra de liberacin inme-
diata. Adems, la presentacin de liberacin inmediata permite un mejor ajuste de la dosis y la in-
dividualizacin de dosis para cada paciente.
Estos autores, as como el National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE) y otras
guas
15,16
, consideran que las preparaciones de liberacin prolongada deben usarse por razones de
conveniencia, para mejorar el cumplimiento teraputico o para evitar que el nio deba tomar la me-
dicacin en la escuela. Sin embargo, no sustituyen a las presentaciones de liberacin inmediata,
que desempean un papel importante sobre todo al inicio del tratamiento (para poder hacer el es-
calado de dosis hasta lograr la dosis ptima), permiten una mayor exibilidad del rgimen terapu-
tico y adems tienen un menor coste.
Existe la posibilidad de combinar las diferentes formas de presentacin, aunque no se dispone de
estudios que avalen esta prctica clnica.
Debemos considerar que seguramente no existe un mejor perl de liberacin.
Por una parte, tenemos el estudio de Swanson
8
, donde se deenden las presentaciones de libera-
cin prolongada.
Y por otro lado tenemos el estudio de Teicher
17
, que apuesta por las formas de liberacin inmediata.
Seguramente la presencia de picos de concentracin, siempre dentro de las concentraciones e-
caces, puede relacionarse con un mejor perl teraputico.
Por ltimo, tambin debemos considerar el coste del tratamiento. Existe una gran diferencia en el
coste diario del tratamiento entre las distintas presentaciones. El gasto que representan las formu-
laciones de liberacin prolongada para el paciente y para el sistema sanitario es mucho mayor
18
.
El hecho de disponer de distintas formas de liberacin, sin diferencias de ecacia entre ellas, nos
permitir individualizar mejor el tratamiento.
Conclusiones
Bibliografa
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