CIRENA - HUV Miguel ngel Osorio Ruiz Cartagena, noviembre 18 de 2012 Declaro que no tengo conflicto de intereses en la presente conferencia, ni soy patrocinado por la industria farmacutica para la realizacin de la misma. Citomegalovirus Virus DNA, Familia herpesvirus
Las clulas infectadas son grandes (citomeglica) y contienen inclusiones intranucleares y citoplasmticas
Distribucin universal por evidencia serolgica Miami Neonatology, Nov. 4 -6 Th, 2010 Citomegalovirus Infeccin Fibroblastos Macrfagos Leucocitos Clulas epiteliales Infecciones de larga Latencia-Reactivacin Intermitente Mltiples Serotipos Revello Pathogenesis and prenatal diagnosis of human cytomegalovirus infection Journal of Clinical Virology 29 (2004) La Infeccin Congnita por CMV La infeccin viral congnita ms comn
~ 1% de los nacidos vivos en los Estados Unidos: 15% "sintomtico" 85% "asintomtico"
Impacto en la salud pblica en Estados Unidos: ~ 40.000 bebs nacen infectados cada ao > 8000 con resultados fatales o secuelas Rev Med. Virol. 2011; 21: 54-61 Infeccin congnita por CMV Porcentaje de Mujeres Embarazadas que conocen estas Enfermedades 0% 20% 40% 60% 80% 100% 120% VIH-SIDA del 98% Sndrome de Down del 97% Sndrome de Muerte Sbita Infantil (SIDS) del 94% Sndrome de Alcoholismo Fetal (FAS) del 83% Espina Bfida del 76% Estreptococo del grupo B (GNS) del 59% Sndrome de rubola congnita (SRC) del 53% La toxoplasmosis congnita del 37% El parvovirus B19 del 32% El citomegalovirus (CMV) del 22% CDC Miami Neonatology, Nov. 4 -6 Th, 2010 CMV: Transmisin Perinatal En tero: La infeccin primaria materna: 40%
Recurrentes (reaccin): 0,2%
La re-infeccin: ?%
Durante el parto: 30-50% (reactivacin)
Despus del parto:
La lactancia materna (30% -70%); recin nacido prematuro
Transfusin de sangre (10-30%, de peso corporal <1250 gr)
Horizontales (adquirida en UCI s): raro Miami Neonatology, Nov. 4 -6 Th, 2010 Citomegalovirus Leche materna Secreciones Vaginales Semen Orina Fuentes de Contagio Contacto Virus Fcilmente eliminado por Calor . Jabn , Desinfectantes Factores de Riesgo Inmunodeficiencia ( VIH- Corticoides) Bajo nivel socioeconmico Exposicin a Nios Lactantes Nigro, MD,Recent Advances in the Prevention and Treatment of Congenital Cytomegalovirus Infections Semin Perinatol 31:10-18 2007 Epidemiologa Seroprevalencia Situacin Socioeconmica Contactos Sexuales Lactancia Materna Seroprevalencia Pases Subdesarrollados 80-95% Prevalencia 0.15 2 % Citomegalovirus Congnito Infeccin Primaria Afeccin RN 40% Reinfeccion Afeccin RN 1% Infeccin y Severidad de RN varia segn Edad Gestacional Afeccin Fetal 30 40% de los hijos infectados Madre con Infeccin Primaria 10 15% sintomticos 85 90% asintomtico 20 30% mueren
90% de los sobrevivientes con secuelas
10% de los sobrevivientes normales 5 10% con secuelas Audicin
85 95% normales Clasificacin de Infeccin CMV 50% 10% Infeccin Maternal: 1-5% Ocurri en 0.5 -2.2% De todos los recin nacidos vivos
Congnita (Aislamiento de virus < 3 Semanas Mujer de alto grupo socioeconmico Mujer de bajo grupo socioeconmico No inmune 50% Inmune 90% Inmune Infeccin Fetal: 50% S.D.O.M Clasificacin de Infeccin CMV 90% Asintomtico No Enfermedad S.D.O.M 10% Sintomtico Perinatal (Aislamiento de virus > 3 Semanas Fisiopatologa de la enfermedad por CMV The Journal of Clinical Investigation http://www.jci.org Volume 121 Number 5 May 2011 Fisiopatologa Afeccion SNC fetal Diseminacion Hematogena fetal
Adhesion a Cel SincitioTrofo blasto- Citotrofoblas to Infeccion Placentaria
Leucocito Materno infectado Prevencin Infeccin Materna Vacuna Tratamiento Perinatal X X Dao en el Feto y el Recin Nacido EMBARAZO TEMPRANO: Efecto teratognico, disturbios en la migracin neuronal, malformaciones.
EMBARAZO TARDIO: No hay malformaciones solo procesos inflamatorios
CMV Adquirido durante el nacimiento,leche Materna y transfusiones: NO DAO EN EL NEURODESARROLLO
Si es prematuro < de 32 semanas: SE COMPORTA COMO UNA SEPSIS
Organos Blancos en El SRIS Fetal Anormalidades Hematolgicas Activacin Endocrina Disfuncin Cardiaca Injuria Pulmonar Disfuncin Renal Enzimas Digestivas Piel Semianrs in fetal Et Neonatal Medicine Oct 2006 Factores que Determinan Pobre Pronostico Congnoscitivo Microcefalia Anormalidades en el CAT Cerebral Lesiones mltiples Ventriculomegalia Calcificaciones Atrofia Cerebral Carga viral Seminars in Fetal Neonatal Medicine June 2007 Secuelas de Infeccin Congnita por CMV Sintomtico Asintomtico Secuelas % (N = 104) % (n = 330) Corioretinitis 20 2 IQ <70 55 4 Microcefalia 38 2 Convulsiones 23 1 Paresia / parlisis 13 0 Muerte 6 0,3 Algunas secuelas 90 10 Stagno, 1994 Secuelas de Infeccin Congnita por CMV Sintomtico Asintomtico Secuelas % (N = 104) % (n = 330) Perdida Auditiva:* 0 0 Neurosensorial 58 7 Bilateral 37 3 Mod - profundo 27 2 Total: 22-65% 8-15% Stagno, 1994 Fowier, Boppana, 2006 Fallas en la Audicin PRINCIPAL CAUSA DE SORDERA EN LA NIEZ 10-15 % de todos los R.N. infectados con CMV. 30-65% si la infeccin es sintomtica en el nacimiento
EL INICIO DE LA PRDIDA DE LA AUDICIN PARA SINTOMATICOS Y ASINTOMTICOS PUEDE SER TARDA: De 6 meses a 6 aos Patognesis de Perdida de Audicin Secundario a CMV ESTUDIOS EN HUMANOS Y ANIMALES
RESPALDAN UN MODELO QUE INCLUYE:
FACTORES DEL HUESPED Susceptibilidad gentica Estado de diferenciacin
DETERMINANTES VIRALES Trofismo por el tejido Factores de virulencia Polimorfismo gentico
Falla Visual LA FALLA VISUAL Y EL ESTRABISMO SON COMUNES EN NIOS CON INFECCIN POR CMV. CLINICA
CAUSADAS POR: Corioretinitis Retinitis pigmentaria Cicatriz de la mcula Atrofia ptica Defectos cortical - central
Hallazgos al Examen Fsico Alta mortalidad perinatal Hepatoesplenomegalia Microcefalia Retardo Crecimiento Intrauterino Ictericia, Petequias Anormalidades Neurolgicas Coriorretinitis Secuelas Neurolgicas Perdida de Audicin Retardo Mental Perdida de la Visin Gunilla Malm*, Congenital cytomegalovirus infections Seminars in Fetal & Neonatal Medicine (2007) Advances in Neonatal Care Vol 7 No. 5, 2007 Advances in Neonatal Care Vol 7 No. 5, 2007 Diagnstico Infeccin Fetal Invasivo Amniocentesis 0.5- 1% perdida fetal Cordocentesis 1-2 % perdida fetal Mtodos No invasivo Ecografia baja sensibilidad Nigro, MD,Recent Advances in the Prevention and Treatment of Congenital Cytomegalovirus Infections Semin Perinatol 31:10-18 2007 Diagnstico Infeccin Fetal Amniocentesis LA sem 20-22 Mayor sensibilidad Orina fetal carga viral Liquido Amnitico PCR + DNA viral POSITIVO PCR cuantitativa Severidad de Infeccin 10 copias Bajo riesgo secuelas El CMV Congnito: diagnstico
Aislamiento del virus: orina o saliva
PCR: orina, sangre, lquido cefalorraqudeo
CMV antigenemia: anticuerpos monocional para pp 65 en Leucocitos
La infeccin congnita requiere la deteccin de virus en las primeras 2-3 semanas de edad.
Dried Blood Spot (DBS) CMV
PCR en saliva Miami Neonatology, Nov. 4 -6 Th, 2010 N Engl J Med. 2011 June 2 Evaluacin de RN Asintomtico con Diagnstico de Infeccin Congnita por CMV Leucocitos, plaquetas
Pruebas de funcin heptica
Ecografa cerebral
Evaluacin visual: diagnstico, seguimiento a los 3-6 meses
Evaluacin auditiva: 6 meses 1 y 3 aos Miami Neonatology, Nov. 4 -6 Th, 2010 Prevencin Infeccin Materna NEJM.ORG March 19 del 2009 Tratamiento Perinatal Prevencin de infeccin fetal Reduce carga viral Fetal -- Placentaria Afeccin Fetal instaurada menor eficiencia Mejora circulacin placentaria Mejora niveles de IgG fetal Disminuye inflamacin Placentaria Tratamiento Perinatal Efectos Patogenicos Virales Respuesta Inmune Fetal Dao Tisular Carga Viral Mejora Flujo Placentario No Efectos adeversos
CMV Globulina Hiperinmune
Tratamiento Perinatal NEJM.ORG septiembre 29 del 2005 Tratamiento Perinatal Estudio Prospectivo 1995-2003 Grupo Prevencin no se Realizo amniocentesis 157 embarazadas infeccin primaria confirmada Seroconversin
Grupo Tratamiento Amniocentesis LA + PCR CMV Se presumio NO infeccin Fetal
Tratamiento Perinatal Grupo tratamiento Inmunoglobulina semanal hasta 9 ciclos Grupo Prevencin Inmunoglobulina Mensual Tratamiento Perinatal Resultados Grupo Tratamiento 1/31 vs 7/ 14 OR 0.02 IC- 0.27; P=0.001 Disminucin afeccin fetal 98 % Grupo Prevencin 6/37 vs 19/47 OR 0,32 IC 0.10-0.94 P= 0,04 Disminucin Infeccin Fetal 68 % Tratamiento Perinatal Tamao de Muestra No concluyente Estudios de costo efectividad Prevalencia 0,2 2 % Seroconversin 2% Infeccin Fetal 40 % Afectacin Fetal 15% Estudios Aleatorizados doble ciegos CMV congnito: tratamiento?
Datos limitados en los recin nacidos con enfermedad sintomtica por CMV congnito que afectan al SNC. Posible beneficio de 6 semanas de terapia con ganciclovir parenteral, para la proteccin contra el deterioro de la audicin y neurodesarollo.
"La terapia no se recomienda sistemticamente a causa de la toxicidad y posibles eventos adversos asociados al tratamiento prolongado por va intravenosa en los RN, con un medicamento que causa neutropenia en una proporcin significativa. Red Book 2009 CMV congnito: tratamiento? "... ganciclovir debe limitarse a pacientes con enfermedad sintomtica por CMV que afectan el SNC, que puedan iniciar el tratamiento dentro del primer mes de vida
Existe controversia en los expertos, si la perdida de la audicin aislada debera ser clasifica como un sntoma del SNC. Red Book 2009 Profilaxis y Tratamiento Los agentes antivirales no pueden ser usados en el embarazo
Ensayo clnico fase III RN. con infeccin congnita por CMV. y compromiso del SNC: Se trataron con Ganciclovir por 6 semanas, a 6 mgs/k/ da
Mejor la audicin espontnea comparado a los controles despus de 6 meses
Al ao 68% de los controles: deterioro en su audicin y 21% del grupo tratado
Mejor la Colestasis y la Corioretinitis en el grupo tratado. Seminars un Fetal Neonatal Medicine June 2007 Cambios en Audicin Entre el Nacimiento y 6 Meses de Edad J Pediatr 2003;143:16-25 100% Grupo con Ganciclovir Grupo NO tratado Empeoramiento Mejora o NO cambio P < 0.01 > 36.7 dB 59% 41% Cambios en Audicin Entre Nacimiento y 1 Ao de Edad J Pediatr 2003;143:16-25 Grupo con Ganciclovir Grupo NO tratado Empeoramiento Mejora o NO cambio P < 0.01 > 30.6 dB *25 dB 79% *21% 32% 68% El Ganciclovir mejora audicin o mantiene audicin normal y previene su deterioro luego de 6 meses.
Puede producir un efecto funcional en la prevencin de deterioro de la audicin en los 1 ao.
Dos tercios de los pacientes tratados con ganciclovir desarrollaron neutropenia. Fase I / II evaluacin farmacocintica del valganciclovir? Acosta et al. Clin Pharmacol Ther, 2007 24 recin nacidos (edad < 30 das; UTSW, 9 sujetos) El peso al nacer > 1200 g Edad gestacional > 32 semanas PK Poblacin: jarabe de valganciclovir vs ganciclovir IV (6 mg / kg / dosis q 12 h) x 6 semanas, 16 mg / kg / dosis cada 12 horas PO Actual estudio: 6 semanas frente a 6 meses de valganciclovir para "sintomtica" la infeccin congnita por CMV CMV: Prevencin Precauciones bsicas: Higiene de las manos
Transfusin de productos sanguneos: Donantes Seronegativos Filtros que remuevan leucocitos
Inmunoprofilaxis Miami Neonatology, Nov. 4 -6 Th, 2010 Seguimiento del RN con CMV Congnito Terapia ocupacional y del lenguaje