Licenciatura de Medicina. Curso 2013 14.

Grupo B Porfirias
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PORFIRIAS







Las porfirias constituyen un grupo de enfermedades metablicas relacionadas con la
biosntesis del hem, con rasgos clnicos caractersticos, asociados a patrones especficos de
sobreproduccin de precursores del hem.
En esta leccin se explican las porfirias humanas de origen hereditario, no
estudiaremos los trastornos adquiridos del metabolismo de las porfirinas, como sucede en la
intoxicacin por plomo y en algunas anemias.
Las porfirinas, derivados tetrapirrlicos cclicos, se encuentran en todas las clulas
vivas, tanto animales como vegetales; no poseen actividad farmacodinmica. Se encuentran
como sustancias intermedias en el ciclo metablico del hem. El cido succnico unindose a un
aminocido, la glicina, dar lugar mediante una serie de pasos intermedios al hem, que
unindose a una protena, la globina, dar lugar a la hemoglobina. La deficiencia enzimtica
parcial de algunas de los enzimas catalizadoras entre el primer paso y los siguientes en la
sntesis del hem dar lugar a un acumulo de porfirinas o de sus precursores.
En el ciclo metablico de las porfirinas existe una doble va, solamente una de ellas es
una va til en la sntesis del hem:

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UP-descarboxilasa
URO-sintetasa (desaminasa)
Glicina + succinil Co A
cido - aminolevulnico (ALA)
ALA-sintetasa
porfobilingeno (PBG)
PBG-sintetasa
URO-cosintetasa (isomerasa)
Uroporfiringeno I (UP I) Uroporfiringeno III (UP III)
UP-descarboxilasa
Coproporfiringeno I (CP I) Coproporfiringeno III (CP III)
Protoporfiringeno IX
CP-oxidasa
PP-oxidasa
Protoporfirina IX
Ferrocatalasa
Hem
CICLO METABOLICO DE LAS PORFIRINAS


CLASIFICACION.-
Las Porfirias humanas que se transmiten de forma hereditaria tienen una penetrancia
muy baja, ya que se considera que ms de un 80 % de los portadores no tienen sntomas
clnicos, e incluso, pueden no mostrar alteraciones bioqumicas. Por otro lado, la frecuencia de
estas alteraciones genticas en la poblacin general es tan elevada que permite que aparezcan
formas homocigticas an en ausencia de consanguinidad y que sea posible la coexistencia de
dos enfermedades en un mismo paciente (porfirias duales).
Las porfirias se clasifican en hepticas y eritropoyticas, segn el lugar donde se
encuentra el defecto enzimtico:

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PORFIRIAS HUMANAS HEREDITARIAS

PORFIRIAS HEPATICAS:
a) Porfiria aguda intermitente (PAI) autosmica dominante (62.1 %)
b) Porfiria cutnea tarda (PCT)
P. hepatoeritropoytica (PHE)
autosmica dominante (31.5 %)
forma homocigtica
c) Porfiria variegata (PV) autosmica dominante (1.6 %)
d) Coproporfiria hereditaria autosmica dominante (0.8 %)

PORFIRIAS ERITROPOYETICAS:
a) Porfiria eritropoytica congnita (PEC) autosmica recesiva (0.8%)
b) Protoporfiria eritropoytica (PPE) autosmica dominante (3.2%)

Esta es la clasificacin que vamos a utilizar para las porfirias humanas. Todas ellas
tienen una forma de transmisin autosmica dominante, excepto la porfiria hepatoeritropoytica
y la porfiria eritropoytica congnita que se transmiten de modo autosmico recesivo.
La porfiria aguda intermitente es la ms frecuente, pero tiene menos inters
dermatolgico, ya que no presenta manifestaciones cutneas.
Desde el punto de vista clnico podemos hacer las siguientes subdivisiones:
1a. Atendiendo a la localizacin del trastorno: porfirias hepticas y porfirias
eritropoyticas.
2a. Porfirias no cutneas (fuera del cuadro) Porfirias con manifestaciones cutneas
(dentro del cuadro)
3a. Porfirias agudas, que presentan brotes de sintomatologa abdominal, circulatoria,
neurolgica y psquica, y porfirias cutneas, que presentan manifestaciones cutneas
caractersticas, pudiendo combinarse cuadros de porfiria aguda y cuadros de porfiria cutnea
crnica.
4a. Porfirias que presentan un sndrome bulloerosivo y porfirias que presentan un
sndrome de fotosensibilidad aguda.

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HEPATICAS:
Porfiria aguda intermitente



Porfiria variegata

Coproporfiria hereditaria

Porfiria cutnea tarda

Porfiria hepatoeritropoytica
ERITROPOYETICAS:


Porfiria eritropoytica congnita

Protoporfiria eritropoytica
Porfirias agudas
Porfirias
cutneas
Sndrome
bulloerosivo
Sndrome
fotosensibilidad
aguda
Porfirias
crnicas



PATOGENIA.-
El cuadro clnico est directamente relacionado con la radiacin ultravioleta, por lo que
la localizacin de las lesiones tendr lugar fundamentalmente en zonas descubiertas. Las
porfirinas absorben la radiacin ultravioleta que se encuentran en las proximidades de los 400
nm.
El cuadro bullo-erosivo tiene un carcter de fototoxicidad. La radiacin ultravioleta es
absorbida por las porfirinas producindose una excitacin de estas, liberndose molculas de
oxgeno, que darn lugar a reacciones oxidativas en las estructuras celulares, producindose
un dao a nivel de las membranas lisosomiales, liberndose enzimas que producen la lisis de la
membrana celular, dando lugar a las manifestaciones cutneas propias del cuadro bullo-
erosivo.
En el cuadro de fotosensiblidad aguda, la absorcin de la radiacin ultravioleta por la
protoporfirina produce una liberacin de sustancias mediadoras de mastocitos que dan lugar a
la aparicin de eritema, edema y prurito.


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CLINICA DE LAS PORFIRIAS.-
Enfoque del paciente con lesiones ampollosas:

A. PORFIRIAS HEPATICAS.-
1. PORFIRIAS HEPATICAS AGUDAS.-
Se caracterizan por la sntesis aumentada de precursores de las porfirinas, ALA y PBG.
Este grupo lo forman la PAI, PV y CPH.
a. Porfiria aguda intermitente.-
La ms frecuentes de todas las variedades. La mayora de los pacientes permanecen
asintomticos. Las manifestaciones clnicas se relacionan con factores ambientales, alcohol,
restriccin calrica, infecciones, ingesta de medicamentos (barbitricos, estrgenos,
antibiticos). Estos pacientes en ocasiones simulan un cuadro abdominal agudo. Tiene un
predominio en mujeres y suele comenzar alrededor de los 20-30 aos.
No existe sintomatologa cutnea y el cuadro clnico est caracterizado
fundamentalmente por dolor abdominal sin sntomas objetivos, orinas rojas, taquicardia,
sndrome mental, paresia flcida de los nervios perifricos y craneales, en ocasiones actitud
agitada del paciente y crisis comiciales. La orina es roja en visin directa o por fluorescencia.
Existe un aumento en la excrecin por orina del Porfobilinogeno (PBG).
Lesiones ampollosas cutneas
No limitadas a reas fotoexpuestas Limitadas a reas fotoexpuestas
No porfiria Test porfirinas
Medicamentos

Dilisis
Estudio de porfirinas
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Recientemente se ha descrito una nueva variedad de porfiria, Porfiria por dficit de
porfobilinogeno-sintetasa, caracterizada por crisis agudas de porfiria sin afeccin cutnea. Se
caracteriza por un incremento del cido delta-amino-levulnico que se elimina por orina. Se
debe a un dficit que se transmite de forma autosmica recesiva, lo que explica su escasa
frecuencia.
Se debe sospechar una porfiria aguda ante un dolor abdominal, acompaado de la
sintomatologa descrita y orinas rojas. Se confirmar mediante las determinaciones de
laboratorio que se exponen posteriormente.
b. Porfiria variegata o porfiria mixta.-
Constituida por un sndrome que asocia ampollas, erosiones y cicatrices residuales,
semejante a la porfiria cutnea tarda, que describiremos posteriormente, con episodios de
porfiria aguda. Posee un patrn porfirnico de laboratorio caracterstico que analizaremos
despus.
c. Coproporfiria hereditaria.-
Posee un cuadro cutneo semejante a la PV, aunque ms discreto, acompaado de
brotes de porfiria aguda.

2. PORFIRIAS HEPATICAS CRONICAS.-
El cuadro cutneo caracterstico de las porfirias est representado por las porfirias
hepticas crnicas, constituidas por la porfiria cutnea tarda y la porfiria hepatoeritropoytica.
a. Porfiria cutnea tarda.-
Es la forma ms comn de porfirias cutneas. Existen dos subtipos de PCT:
1. PCT espordica (PCT tipo I). El compromiso enzimtico reside nicamente a nivel de
la clula heptica. Esta forma de porfiria posiblemente tambin est genticamente
predeterminada. Es la forma ms frecuente en nuestro ambiente, ya que representa
aproximadamente el 90 % de las formas de PCT observadas. Los sntomas se inician
generalmente en la edad adulta y suele asociarse a alcoholismo y/o a hepatopata vrica
crnica. La prevalencia de infeccin por virus de la hepatitis B y C es muy elevada. La infeccin
por VHB se ha encontrado entre un 57 a 70% de pacientes con PCT espordica. Los
estrgenos tambin pueden desencadenar la enfermedad. Se han descrito casos de porfiria
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cutnea tarda en intoxicaciones por hexaclorobenceno en Turqua. Se han descrito casos
relacionados con tumores hepticos (adenomas), que al ser extirpados desapareci el cuadro
clnico.
En los enfermos hemodializados puede presentarse una clnica de porfiria cutnea tarda
(seudoporfiria), probablemente porque las uroporfirinas no pasan al dializado.
2. PCT familiar o hereditaria (PCT tipo II). Se transmite de forma autosmica
dominante, con escasa penetrancia, y se detecta disminucin de un 50 % de la actividad
enzimtica en todos los tejidos.
Las lesiones cutneas se encuentran localizadas en reas expuestas a la radiacin
ultravioleta, generalmente dorso de manos, cara y nuca. Los pacientes muestran una especial
fragilidad cutnea, presentando un falso signo de Nikolsky. Ante un pequeo traumatismo o
un roce tangencial a la piel se produce un despegamiento de toda la epidermis, a diferencia del
pnfigo vulgar, que presenta un despegamiento intraepidrmico. Como consecuencia, se
producir una erosin sangrante y la reparacin se producir mediante una cicatriz, que puede
ocasionar obstruccin del poro excretor de las glndulas sudorparas, dando lugar a la aparicin
de quistes de milium en la vecindad de las cicatrices. La fragilidad cutnea dar lugar a la
aparicin de lesiones ampollosas subepidrmicas, por lo que el cuadro bullo-erosivo-
cicatricial queda establecido.
Se puede apreciar, especialmente en la cara una hiperpigmentacin difusa, moteada o
reticulada, que no se relaciona necesariamente con la aparicin de lesiones
vesiculoampollosas. A ello se asocia una hipertricosis, especialmente en reas
frontotemporales, mejillas, cejas y pabellones auriculares, sin disposicin viriloide. En pacientes
con varios aos de evolucin, la piel adquiere un carcter de envejecimiento prematuro,
observndose una piel engrosada y de aspecto romboidal; sin embargo, este cuadro senil
precoz no suele asociarse a la aparicin de lesiones de tipo precncer o de epiteliomas. En
ocasiones este cuadro de envejecimiento toma un aspecto de peseudoesclerodermia,
especialmente en cara y ocasionalmente en manos, con la aparicin de mutilaciones o
esclerodactilia, no asociadas a fenmenos de Raynaud.
Las orinas son rojas con un color que recuerda al vino de Burdeos. Si se observan a la
luz de Wood puede verse una fluorescencia caracterstica o se puede recurrir a un test rpido
para la deteccin de porfirinas.
Por otro lado se puede observar con una cierta frecuencia diabetes, anemia y
hemocromatosis con aumento de la sideremia, probablemente por un aumento en la absorcin
del hierro alimentario.
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El patrn porfirnico del laboratorio en la PCT es caracterstico.
b. Porfiria hepatoeritropoytica.-
Forma homocigtica y recesiva de porfiria cutnea tarda, descrita por Piol-Aguad en
1969. Se manifiesta antes de los 2 aos de la vida con la aparicin de orina oscura y clnica de
porfiria cutnea tarda mutilante, semejante a la porfiria eritropoytica congnita, con una
bioqumica que sugiere una forma combinada de PCT y protoporfiria eritropoytica. Existen muy
pocos casos descritos.

B. PORFIRIAS ERITROPOYETICAS.-
a. Porfiria eritropoytica congnita o enf. de Gnther.-
De carcter hereditario recesivo, comienza en los primeros aos de la vida y el cuadro
clnico est constituido por un sndrome cutneo caracterizado por fotosensibilidad severa y
un sndrome hematolgico de fotohemlisis.
Tras la exposicin solar se produce la aparicin de lesiones vesiculoampollosas
fluorescentes bajo la radiacin ultravioleta. Las ampollas se transforman en erosiones y
lesiones costrosas que pueden sobreinfectarse, curando lentamente, dejando cicatrices
residuales. La repeticin de estos episodios puede conducir lentamente a la aparicin de
mutilaciones a nivel de nariz, pabellones auriculares y dedos. Al mismo tiempo se produce un
engrosamiento de la piel que adquiere un aspecto pseudoesclerodermiforme con
hiperpigmentacin e hipertricosis.
Tambin es caracterstica la eritrodoncia, por depsito de porfirinas a nivel de los
dientes (en los dientes de leche a nivel del esmalte y dentina y en los dientes permanentes a
nivel de la dentina), observndose una fluorescencia roja a la luz ultravioleta.
La enfermedad se acompaa de crisis de anemia hemoltica, debido a una vida ms
corta del hemate por fotohemlisis, plaquetopenia y esplenomegalia. Todo esto origina un
aumento de la eritropoyesis y sntesis aumentada de porfirinas.
Existe tambin fluorescencia a nivel de hgado y de bazo.
Las orinas son rojas y fluorescentes; encontrndose eritrocitos en sangre y
eritroblastos en mdula fluorescentes que pueden observarse al microscopio de fluorescencia
(fluorocitos y fluoroblastos). Los exmenes de laboratorio son caractersticos.
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b. Protoporfiria eritropoytica.-
Porfiria autosmica dominante debido a una deficiencia en la actividad de la
ferrocatalasa. Tiene una manifestacin especficamente dermatolgica. Los pacientes son
conscientes de su peculiar sensibilidad a las exposiciones solares. La manifestacin inicial
tpica es la aparicin de sensacin de quemazn despus de trascurridos unos minutos o
incluso varias horas de exposicin a la luz solar, seguido al cabo de unas horas de eritema y
edema, permaneciendo las lesiones varios das. Tras sucesivos episodios la piel va adquiriendo
un aspecto caracterstico de piel curtida y engrosada en dorso de manos y regin facial con
lesiones verrugosas y brillantes, similares a la hialinosis cutis.
Al microscopio de fluorescencia pueden observarse hemates fluorescentes fugaces
debido a que la protoporfirina por accin de la luz ultravioleta se oxida al cabo de unos
segundos y pierde su fluorescencia.
En los exmenes de laboratorio existe aumento en sangre y heces de protoporfirina IX.
HISTOLOGIA DE LAS PORFIRIAS.-
El sndrome de fotosensibilidad aguda, habitualmente caracterstico de la protoporfiria
eritropoytica, muestra histolgicamente un material amorfo a nivel de la dermis papilar,
PAS diastasa resistente.
El patrn ampolloso est constituido por ampollas subepidrmicas, siendo
caracterstico que las papilas drmicas queden prominentes y erectas, como dedos de guante
dentro de la cavidad de la ampolla. Este aspecto festoneado se debe a la rigidez que los
depsitos hialinos confieren a las asas capilares en las papilas.
EXAMENES DE LABORATORIO EN LAS PORFIRIAS.-
Las porfirinas pueden detectarse mediante test de screening rpidos. En orina son
especialmente sencillos: 4 cc de orina + 1 cc de alcohol amlico + 10 gotas de cido actico
glacial. Cuando el test es positivo se forma un anillo que es fluorescente a la luz de Wood.
En los siguientes grficos se exponen las caractersticas bioqumicas en orina, heces y
sangre ms significativas de los diferentes tipos de porfirias:
En la porfiria cutnea tarda y en la porfiria hepatoeritropoytica, el aumento de las
uroporfirinas (UP) y coproporfirinas (CP) se debe al aumento de los ismeros I y III.
En las porfirias agudas existe un aumento de los precursores, principalmente del
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porfobilinogeno en orina, establecindose su clasificacin con la determinacin de porfirinas en
heces.


Precursores
P.E. congnita






Protoporfiria E.






P.C. tarda





P.H.E.
ORINA
HECES
Porfirinas
normal normal
normal
normal
normal
normal
normal
UP I
CP I
UP
UP
CP
CP
UP
CP
PP
PP
UP
CP
CP
PP
P. ERITROPOYTICAS

Y HEPTICAS
CRNICAS
HEMATES
PORFIRIAS AGUDAS

PAI







PV







CPH
ORINA HECES
Aguda


Remisin
Aguda


Remisin
Aguda


Remisin
Porfobilingeno
Coproporfina
Protoporfirina
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TRATAMIENTO DE LAS PORFIRIAS.-
a. Porfirias agudas:
1. Eliminacin de los factores precipitantes, brazaletes de identificacin, etc.
2. Administracin adecuada de hidratos de carbono. Eventualmente glucosa (400 - 500
mg. / da i.v.) por el efecto supresor de los hidratos de carbono sobre el ALA - sintetasa
3. Administracin de hem (3 mg. / Kg. peso / da i.v.)
5. Tratamiento sintomtico: opiceos, betabloqueantes, sodio, etc.
6. Nuevas teraputicas: en los casos de exacerbaciones premenstruales, agonistas de la
hormona liberadora de hormona lutenica.
b. Tratamiento de la fotosensibilidad:
1. Barreras fsicas a la radiacin UV: ropa, pantallas, filtros para ventanas, etc. Es
preferible el empleo de bombillas incandescentes en lugar de los tubos fluorescentes.
2. Filtros solares: xido de cinc, dixido de titanio, etc.
3. Betacaroteno: especialmente en la Protoporfiria eritropoytica. Su estructura
molecular le permite recibir buena parte del oxigeno excitado y acta como depositario de los
radicales libres. Se administra a la dosis de 180 a 300 mg. / da durante semanas. Su
inconveniente es que produce una coloracin amarillenta de la piel y heces.
c. Tratamiento sistmico de la porfiria cutnea tarda:
1. Evitar ingesta de alcohol.
2. Flebotomas teraputicas: el hierro inhibe la actividad de la UP - decarboxilasa, por lo
que cuando existe hipersideremia las sangras repetidas puede mejorar el cuadro clnico de la
PCT.
3. Bajas dosis de fosfato de cloroquina (125 mg. oral / 2 veces por semana) produce la
liberacin de las porfirinas almacenadas en los hepatocitos, favoreciendo su eliminacin renal.
4. La alcalinizacin de la orina impide la reabsorcin de las porfirinas a nivel del tbulo
distal.
En la prctica los dos mtodos ms utilizados son flebotoma y cloroquina, solos o
combinados.
5. La pseudoporfiria del hemodializado resulta difcil de tratar, ya que las membranas del
rin artificial no permiten la eliminacin efectiva de porfirinas. En ocasiones ha resultado eficaz
la extraccin moderada y prudente de sangre.
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6. No se conoce tratamiento para inducir remisiones en la porfiria hepatoeritropoytica.
d. Tratamiento de la porfiria eritropoytica congnita:
1. Transfusin de hemates: dado que el exceso de produccin de porfirinas ocurre en
las porfirias eritropoyticas ms en el hemate que en el hgado, las transfusin de hemates
inhibe la hematopoyesis endgena, reducindose los niveles de porfirinas circulantes y
disminuyendo la fotosensibilidad.
2. Esplenectoma: en los casos con esplenomegalia y destruccin acelerada de
hemates circulantes, con lo que se puede disminuir el ritmo de las transfusiones.
e. Tratamiento de la protoporfiria eritropoytica:
1. Los pacientes afectos tienen el riesgo de desarrollar insuficiencia heptica
progresiva y fatal. En estos casos la resina de colestiramina, utilizada en el intento de
secuestrar protoporfirinas de la bilis secretadas hacia la luz intestinal, previniendo as su
recirculacin enteroptica, puede ser beneficiosa.
2. Control del posible aumento en el riesgo de presentar litiasis biliar.