CORRESPONDENCIA Sndrome de Cockayne: una nueva mutacin en el gen ERCC8 Roco Conchello-Monlen a , Jos L. Pea-Segura b , ngela Tello-Martn a , Lorena Monge-Galindo b , Ana Cabrejas-Lalmolda a , M. Dolores Miramar c , Javier Lpez-Pisn b a Servicio de Pediatra. b Unidad de Neuropediatra Infantil. c Servicio de Gentica. Hospital Universitario Miguel Servet. Zaragoza, Espaa. Correspondencia: Dr. Jos Luis Pea Segura. Unidad de Neuropediatra. Hospital Universitario Miguel Servet. Paseo Isabel la Catlica, 1-3. E-50009 Zaragoza. E-mail: jlpennas@salud.aragon.es Aceptado tras revisin externa: 20.03.12. Cmo citar este artculo: Conchello-Monlen R, Pea- Segura JL, Tello-Martn A, Monge-Galindo L, Cabrejas- Lalmolda A, Miramar MD, et al. Sndrome de Cockayne: una nueva mutacin en el gen ERCC8. Rev Neurol 2012; 55: 250-1. 2012 Revista de Neurologa El sndrome de Cockayne (CS) es una enferme- dad hereditaria rara con un patrn de herencia autosmico recesivo, descrita en 1936 por Ed- ward A. Cockayne. Su prevalencia estimada es de 1:100.000 nacidos vivos, con excepcin de cier- tas poblaciones endogmicas donde se ha ob- servado que aparece con una frecuencia mayor. Entre sus caractersticas destacan: enanismo caquctico, apariencia progeroide, microcefa- lia, retraso mental, anomalas esquelticas y retinianas, hipoacusia neurosensorial, hipogo- nadismo y leucodistroa acompaado de foto- sensibilidad, sin aumento de la predisposicin a padecer cncer de piel [1,2]. Segn la forma clnica se pueden distinguir tipos diversos: Tipo I (forma clsica): sntomas progresivos que aparecen tras los 2 aos de edad. Tipo II: comienzo ms temprano, puede es- tar presente desde el nacimiento. Tipo III: forma ms tarda y menos grave que las anteriores. Tipo XP/CS: en algunos casos, el sndrome de Cockayne se maniesta conjuntamente con xeroderma pigmentosum. Esta situacin incluye algunas caractersticas de ambas en- fermedades: cncer de piel, talla baja y re- traso mental [3]. Presentamos el caso de un nio diagnosticado inicialmente de parlisis cerebral infantil, cuya evolucin conduce a la sospecha clnica de sn- drome de Cockayne, que se conrma gentica- mente al hallarse una mutacin no conocida has- ta el momento. Nio de origen dominicano adoptado a los 3 meses de edad, del cual se desconocen antece- dentes familiares y personales previos. Fue va- lorado por primera vez en nuestra unidad a la edad de 22 meses. Se apreci microcefalia mar- cada con un permetro ceflico < p3, microso- ma con peso y talla < p3, piel muy morena, globos oculares hundidos, hendidura palpebral pequea y facies poco expresiva, tono muy au- mentado de las cuatro extremidades con exo de rodillas y pies equinos irreductibles. Presen- taba retraso psicomotor: sedestacin autno- ma a los 20 meses, sin haber conseguido bipe- destacin ni desplazamiento autnomo, y au- sencia de lenguaje y contacto social aceptable. Asociaba ureterohidronefrosis izquierda de gra- do IV, con abolicin funcional del rin izquierdo, por lo que fue nefrectomizado a los 3 meses de edad. Se realiz una tomografa computarizada cra- neal a los 24 meses de edad que mostr una leve atroa cerebral, ms acusada a la altura del troncoencfalo, con dilatacin de ventrculos laterales y cisterna perimesenceflica. Se realiz tambin un cariotipo 46XY. A los 3 aos, preci- s tenotoma de aductores de ambas caderas. A los 4 aos y 9 meses, ante el retraso im- portante del crecimiento y la deteccin de hipo- gonadismo, se llev a cabo un estudio hormo- nal y se inici un tratamiento con hormona del crecimiento que no result efectivo. A los 5 aos, se observ hipoacusia percepti- va bilateral, que precis prtesis auditivas. Tras varios aos sin acudir a controles, fue valorado de nuevo a la edad de 7 aos; presen- t tetraparesia espstica, microcefalia, ausencia de lenguaje y contacto social aceptable. Se llev a cabo una resonancia magntica cerebral que mostr atroa supra e infratentorial, con dilata- cin de las cisternas de la base y del sistema ventricular, adelgazamiento del cuerpo calloso y signos de desmielinizacin periventricular y en los centros semiovales (Figura). Se le administr una dosis de toxina botulnica, pero no present mejora. A los 11 aos, precis una nueva inter- vencin ortopdica por subluxacin de la cadera derecha y tenotoma de Aquiles derecho. A los 13 aos, se realiz un electroneurogra- ma, que mostr una disminucin importante de las velocidades de conduccin nerviosa com- patibles con polineuropata de predominio des- mielinizante con mayor afectacin sensitiva. En la reanamnesis dirigida, la familia reri que era muy sensible al sol y precisaba crema solar y gafas de sol todo el ao a pesar de su etnia y procedencia. Se efecta un estudio oftalmol- gico que muestra retinosis pigmentaria. Se solicit un estudio gentico de sndrome de Cockayne con los siguientes datos: microce- falia, microsoma y aspecto de facies progerifor- me, hipoacusia neurosensorial, parlisis cere- bral infantil (tetraparesia espstica)-GMFCS III, dcit cognitivo con buen contacto, atroa cor- tical y del troncoencfalo, retinosis pigmenta- ria, neuropata perifrica desmielinizante y fo- tosensibilidad. Figura. RM cerebral: a) Secuencia T 1 sagital que muestra atroa supra e infratentorial con dilatacin de las cisternas de la base y del sistema ventricular, y adelgazamiento del cuerpo calloso; b) Secuencia FLAIR axial, con hiperintensidades periventriculares. a b www.neurologia.com Rev Neurol 2012; 55 (4) CORRESPONDENCIA 251 Este estudio gentico se realiz a partir de la extraccin de ADN de leucocitos de sangre peri- frica, amplicndose los exones reaccin en ca- dena de la polimerasa segn los protocolos es- tndares. Se estudiaron los 20 exones de la se- cuencia codicante del gen ERCC6, adems del exn 1 no codicante, junto con las secuencias de splicing. En el gen ERCC8 se estudi la secuen- cia codicante (exones 1 al 12), adems de las correspondientes secuencias de splicing. Se reali- z la secuenciacin directa mediante un secuen- ciador ABI Prism 3100 (Applied Biosystems) y se analiz con el programa GeneMapper v. 4.0. As, se obtuvo una mutacin en homocigosis c.600dupT (p.Ile201TyrfsX8) para el gen ERCC8. Esta mutacin detectada en el paciente provoca un cambio en la pauta de lectura y la aparicin de un codn de stop prematuro en la posicin aminoacdica 209, lo que da lugar a una prote- na truncada. Esta mutacin no se ha relacionado hasta el momento con sndrome de Cockayne. El sndrome de Cockayne es una enfermedad gentica incluida en el grupo de las leucodistro- as, caracterizadas por afectacin de la sustan- cia blanca cerebral y, algunas de ellas, como es el caso, tambin de la sustancia blanca perif- rica [4]. La alteracin de la sustancia blanca cerebral se demuestra en los estudios de neuroimagen por una atroa cerebral con dilatacin de los ventrculos cerebrales, adelgazamiento del cuer- po calloso y de la cpsula interna y zonas de desmielinizacin [5]. Es caracterstica la presen- cia de calcicaciones cerebrales bilaterales en los ganglios basales (ms frecuentes en el puta- men), que en nuestro caso no se encontraron, aunque en la mayora de los casos puede detec- tarse a partir del ao de edad [5]. La afectacin de la sustancia blanca perifrica se pone de ma- niesto con la realizacin de un electroneuro- grama, que muestra una alteracin desmielini- zante. Ambos hallazgos y su adecuada interpre- tacin fueron claves en la orientacin diagns- tica de nuestro paciente, que inicialmente fue considerado como un cuadro esttico de parli- sis cerebral infantil. La clnica que presenta el paciente se corres- ponde con un sndrome de Cockayne de tipo I o forma clsica que suele manifestarse a partir de los 2 aos de edad, con una esperanza de vida media de 20-30 aos [6]. El sndrome de Cockayne se ha asociado a mu- taciones en dos genes: ERCC6 (CSB; MIM 609413), localizado en la regin cromosmica 10q11, y ERCC8 (CSA; tambin llamado CKN1; MIM 609412), lo- calizado en 5q11. Existen casos excepcionales de fenotipos mixtos XP/CS que se han relacio- nado con mutaciones en los genes XPD, XPB y XPG [7,8]. El 75% de los casos de sndrome de Cockay- ne se produce por mutaciones en el gen ERCC6 y el 25% restante en ERCC8. Hasta el momento se han descrito en la bibliografa 61 mutaciones diferentes en ERCC6 y 27 mutaciones en ERCC8, que se distribuyen a lo largo de la secuencia ge- nmica [9]. Estas mutaciones originan un defecto en la reparacin del ADN acoplada a la transcripcin (TC-NER). Esta va es responsable de reparar le- siones en el ADN producidas por la radiacin ultravioleta, entre otras, lo cual explica la foto- sensibilidad de los pacientes afectos del sndro- me de Cockayne [10]. Sin embargo, otras ca- ractersticas clnicas de esta enfermedad como el enanismo o las alteraciones neurolgicas no pueden explicarse, por lo que estos genes de- ben participar tambin a otros niveles [11]. As, se ha demostrado que las protenas CS, ade- ms, estn implicadas en la reparacin del ADN a travs de la ruta BER (base excision repair), en la transcripcin y en la mitocondria [9]. Hoy da, todava no est clara la relacin entre genotipo y fenotipo en el sndrome de Cockayne, ya que se desconocen numerosos me- canismos moleculares implicados en el desarro- llo y la progresin de esta enfermedad para po- der explicar su amplia variabilidad clnica. El inters de nuestro caso radica en la detec- cin de una mutacin gentica no conocida hasta el momento del gen ERCC8. Hay que des- tacar que el diagnstico se alcanz tras el se- guimiento evolutivo de un paciente, que en principio se haba interpretado como un cuadro esttico de parlisis cerebral infantil. La inter- pretacin adecuada de la evolucin, reanam- nesis y de los exmenes complementarios (des- mielinizacin central y perifrica) permiti lle- gar al diagnstico etiolgico. Bibliografa Nance MA, Berry SA. Cockayne syndrome: review 1. of 140 cases. Am J Med Genet 1992; 42: 68-84. Olaciregui O, Yoldi ME, Gurtubay IG, Garca-Bragado F, 2. Carrera B, Gila L, et al. 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E-15705 Santiago de Compostela (A Corua). E-mail: miguel.gelabert@usc.es Aceptado tras revisin externa: 07.03.12. Cmo citar este artculo: Castro-Bouzas D, Prieto-Gonzlez A, Allut AG, Serramito-Garca R, Gelabert-Gonzlez M. Linfoma primario del sistema nervioso central de localizacin cerebelosa. Rev Neurol 2012; 55: 251-3. 2012 Revista de Neurologa El linfoma primario del sistema nervioso central (SNC) es un linfoma no Hodgkin que se origina en el cerebro, los ojos, las leptomeninges o la mdula espinal, sin evidencia de linfoma sist- mico en el momento del diagnstico [1]. En ge- neral, afectan a la poblacin de edad avanzada y, cuando lo hacen en jvenes, estn asociados a pacientes con algn tipo de inmunodecien-