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TUTORIAL DE ANESTESIA DA SEMANA FARMACOLOGIA DOS ANEST SICOS LOCAIS

! Dr. Hilary Edgcombe, Dr. Graham Hocking John Radcliffe Hospital, Oxford, UK

Traduo autorizada pela ATOTW #5 por Dra. Maria Eduarda Dias Brinhosa e Dra. Gabriela Nerone, Hospital Governador Celso Ramos, Brasil.! Correspondncias para sba@sba.com.br ! ! INTRODUO
Anestsicos locais (AL) so amplamente utilizados como agentes para a anestesia e a analgesia durante o transoperatrio e o ps-operatrio. Para que o anestesista possa utilizar essas drogas com segurana e mximo efeito, faz-se necessrio o conhecimento sobre a farmacologia dos anestsicos locais como um grupo e sobre a farmacologia especfica dos diferentes AL. O foco desse tutorial a base estrutural e a funo dos anestsicos locais. Tente responder s perguntas presentes no texto antes de prosseguir com a leitura. Mais detalhes podem ser encontrados na sesso Leitura complementar ao fim do texto.

DEFINIO DE ANESTSICOS LOCAIS

Anestsico local pode ser definido como uma droga que pode bloquear de forma reversvel a transmisso do estmulo nervoso no local onde for aplicado, sem ocasionar alteraes no nvel de conscincia. Existem muitas drogas que, alm de seu uso clnico habitual, exercem atividade anestsica local, porm esse tutorial foca-se nas drogas que so utilizadas especificamente por suas propriedades de anestsico local. A classificao estrutural dos anestsicos locais Os anestsicos locais possuem em sua maioria um grupo aromtico (lipossolvel, hidrofbico) associado a um grupo amina (polar, hidroflico). Esses dois grupos so ligados por uma cadeia intermediria que determina a classificao do anestsico local como amida ou ster. Os exemplos de amidas so a lidocana, bupivacana e prilocana. Os exemplos de steres incluem a cocana e ametocana. As diferenas clinicamente relevantes entre as amidas e steres A ligao molecular que existe nos anestsicos locais do tipo ster mais fcil de ser quebrada que a ligao molecular do grupo amida, por isso os steres so mais instveis em soluo e no podem ser armazenados por tanto tempo quanto as amidas. As amidas so termoestveis e podem sofrer o processo de autoclave, os steres no. O metabolismo da maioria dos steres resulta na produo de cido para-aminobenzico (PABA) que pode ser associado a reaes alrgicas, enquanto as amidas raramente causam reaes alrgicas. Por essas razes, atualmente as amidas so mais utilizadas. Anestsicos locais como ismeros

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Qual a importncia do isomerismo nos anestsicos locais?

Os anestsicos locais tambm podem ser analisados em relao s caractersticas de estereoisomeria. Esse termo descreve a existncia de compostos com a mesma frmula molecular e estrutural, que apresentam diferente arranjo espacial em torno de um tomo em particular, o centro quiral. como o p esquerdo e direito, que so imagens espelhadas um do outro. Estereoisomeria ocorre no caso da prilocana e bupivacana, que possuem dois estereoismeros conhecidos como a forma R (+) ou dextrorrotatria e a S (-) ou levorrotatria. A combinao de quantidades iguais da forma R (+) e S (-) de uma droga determina a mistura racmica. Misturas com diferentes concentraes de bupivacana R (+) e S (-) so associadas a diferentes potncias e efeitos colaterais. Seria como tentar calar o p direito com o sapato feito para o esquerdo no encaixa bem e causa efeitos colaterais (dor!). Por essa razo muitas drogas so preparadas com apenas um estereoismero, como a levobuvacana e a cetamina. Alguns anestsicos locais so aquirais e no possuem a propriedade de estereoisomeria, como a ametocana e a lidocana.

MECANISMO DE AO DOS ANESTSICOS LOCAIS

Os anestsicos locais bloqueiam a ao de canais inicos na membrana celular neuronal, impedindo a neurotransmisso do potencial de ao. A forma ionizada do anestsico local liga-se de modo especfico aos canais de sdio, inativando-os e impedindo a propagao da despolarizao celular. Porm, a ligao especfica ocorre no meio intracelular, por isso necessrio que o anestsico local em sua forma molecular ultrapasse a membrana plasmtica para ento bloquear os canais de sdio. provvel que exista um segundo mecanismo de ao dos AL, que envolve a inativao dos canais de sdio pela incorporao de molculas de AL na membrana plasmtica (teoria da expanso da membrana plasmtica). Esse segundo mecanismo de ao seria gerado pela forma no ionizada dos anestsicos locais, atuando de fora para dentro. As fibras nervosas possuem sensibilidades diferentes aos anestsicos locais, sendo as fibras pequenas mais sensveis que as grandes, e as fibras mielizadas so bloqueadas mais rapidamente que as no mielizadas de mesmo dimetro. O bloqueio das fibras nervosas ocorre gradualmente, iniciado com a perda de sensibilidade dor, temperatura, ao toque, propriocepo e finalmente perda do tnus msculo esqueltico. Por essa razo os indivduos podem ainda sentir o toque no momento em que a dor j est ausente aps aplicao do anestsico local. A importncia do pKa dos anestsicos locais Todos os anestsicos locais so bases fracas, assim eles podem se apresentar de duas formas: no ionizada (B) ou ionizada (BH+). O pKa de uma base fraca define o pH no qual as duas formas coexistem em equilbrio. Como o pH dos tecidos difere do pKa de uma determinada droga, haver maior proporo de uma das formas, a ionizada ou a no ionizada. Essa relao expressa pela equao de Henderson-Hasselbach:

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onde [B] a concentrao no ionizada e [BH+] a concentrao ionizada da droga.

Como o pKa dos anestsicos locais influencia na velocidade do incio de ao?

O pKa dos anestsicos locais determina a quantidade de droga existente na forma ionizada em um determinado pH. No pH fisiolgico (7,4) todos os anestsicos locais apresentam sua forma ionizada em maior proporo, visto que o pKa de todos os AL maior que 7,4. Todavia, como cada droga possui um pKa diferente, a proporo da forma ionizada e no-ionizada (molecular) presentes no local apresenta variabilidade. A lidocana possui pKa de 7,9, por isso em pH fisiolgico apenas 25% da droga apresenta-se na sua forma no-ionizada. A bupivacana possui pKa de 8,1, por isso em pH fisiolgico haver uma frao ainda menor da forma no-ionizada, aproximadamente 15%. A droga deve atravessar a membrana lipdica da clula para no meio intracelular atuar nos canais de sdio. A poro no-ionizada atravessa a membrana mais facilmente que a ionizada. Assim, a droga com maior frao no-ionizada em pH fisiolgico alcana seu stio efetor de forma mais rpida. Isso explica porque a lidocana tem menor tempo de latncia que a bupivacana. A falha de bloqueio local em tecidos infectados pode ser explicada pela teoria do pKa?

O fato relevante em relao aos tecidos infectados que eles tendem a ser um meio mais cido que o habitual. Como h reduo no pH local, h menor frao no-ionizada de anestsico local e por isso o efeito ser mais lento e reduzido. Tecidos infectados tambm podem apresentar maior fluxo sanguneo local, levando maior remoo do anestsico local antes que ele atue sobre os neurnios.

Que outras caractersticas fsico-qumicas podem afetar a ao dos anestsicos locais?

Caractersticas fsico-qumicas como a estrutura do anel aromtico e o comprimento da cadeia de hidrocarbonetos determinam a lipossolubilidade do anestsico local, relacionada com sua potncia. Drogas lipossolveis penetram mais facilmente a membrana celular para exercer seu efeito. Quanto mais potente, menor a quantidade de droga necessria para ocasionar o mesmo efeito. Assim, a bupivacana altamente lipossolvel aproximadamente quatro vezes mais potente que a lidocana. Isso se reflete nas preparaes de drogas comercialmente disponveis, pois como a bupivacana mais potente, suas apresentaes so em solues de 0,1 a 0,5%, enquanto a lidocana geralmente apresentada em solues de 1 a 2%. A durao da ao do anestsico local est relacionada sua estrutura molecular, principalmente ao comprimento da cadeia intermediria que liga o anel aromtico ao grupo amina, e ao grau de ligao protica da droga. Entre os diferentes anestsicos locais existe uma grande variabilidade de cadeias intermedirias e do grau de ligao protica. Quanto maior a ligao protica, maior o tempo de durao do anestsico. Assim, como exemplo, o grau de ligao protica da lidocana 65%, enquanto o da bupivacana 95%, pode-se prever que a bupivacana possua maior durao de ao que a lidocana o que de fato ocorre. A procana (ster) tem baixo grau de ligao protica, apenas 6%, por isso possui ao ultra rpida. importante ressaltar que o tempo de durao dos efeitos colaterais da droga tambm est relacionado ao grau de ligao protica, por isso a bupivacana considerada mais txica que a lidocana.

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FARMACOCINTICA DOS ANESTSICOS LOCAIS

Absoro e distribuio Os anestsicos locais devem ser infiltrados em reas prximas aos nervos que devem ser bloqueados incluindo pele, tecido subcutneo e espaos intratecal e epidural. Parte das drogas ser absorvida para a circulao sistmica: a quantidade depender do fluxo sanguneo no tecido onde foi administrado o anestsico e dos efeitos que a droga ou seus aditivos podem desencadear na circulao local. Alguns anestsicos locais em baixas concentraes possuem propriedade vasodilatadora, o que aumenta sua absoro sistmica. Por isso a indstria farmacutica investe em preparaes que minimizem esse efeito atravs da adio de um vasoconstritor como a adrenalina ou fenilefrina. A cocana apresenta efeito vasoconstritor. A distribuio das drogas influenciada pelo seu grau de ligao tecidual e plasmtica. Como discutido previamente, quanto maior a ligao protica, maior ser a durao, uma vez que a frao livre da droga disponibilizada mais lentamente. Metabolismo e excreo As amidas e os steres so metabolizados de formas diferentes. steres (exceto a cocana) so rapidamente metabolizados por esterases plasmticas em metablitos inativos, e consequentemente apresentam curta meia vida. Os metablitos dos steres so excretados pelos rins. A cocana hidrolisada no fgado. As amidas so metabolizadas pelas amidases hepticas. Esse processo mais lento, o que determina uma meia vida mais longa, por isso podem apresentar efeito cumulativo em caso de doses repetidas. A prilocana apresenta metabolizao extra-heptica.

Que anestsico local pode afetar o feto durante a gravidez e por qu? Como o sofrimento fetal altera a passagem do anestsico local atravs da barreira placentria?

Os steres possuem mnimos efeitos sobre feto, pois so metabolizados de modo to acelerado que no existem concentraes suficientes na circulao sistmica para ultrapassar a barreira placentria. As amidas apresentam maior tendncia passagem transplacentria. Nesse grupo, as amidas com menor grau de ligao protica, como a lidocana, atravessam em maior quantidade a barreira placentria. O sofrimento fetal pode resultar em acidose metablica. Nessa situao, o anestsico local alcana a circulao fetal e uma maior frao da droga ser ionizada. A forma ionizada no capaz de atravessar novamente a barreira placentria e retornar circulao materna, acumulando-se na circulao fetal. Esse fenmeno conhecido como ion trapping (aprisionamento inico) e pode resultar em toxicidade por anestsico local para o feto. Esses efeitos no so importantes quando utilizadas baixas doses de anestsicos locais, como no bloqueio subaracnideo, porm podem tornar-se relevantes no caso de doses maiores utilizadas em bloqueios epidurais ou bloqueios perifricos ao fim da gestao.

USO CLNICO DOS ANESTSICOS LOCAIS

Preparaes Anestsicos locais esto disponveis como solues injetveis, sprays, cremes e gis. Eles so preparados como um sal de hidrocloreto para permitir que sejam dissolvidos em gua, resultando em uma soluo cida. Devido nova legislao, alguns anestsicos locais mais recentes so descritos em

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termos de quantidade de base fraca isolada e no como quantidade de sal de hidrocloreto presente na soluo, como os anestsicos mais antigos. Por essa razo 10mL de bupicavana a 0,5% (mistura racmica) contm menos molculas de anestsico local que 10mL de levobupivacana a 0,5%. A maioria das preparaes de anestsicos locais contm um agente conservante, como o metabissulfato de sdio a 0,1%, com ou sem fungicida. Frascos para mltiplas doses contm 1mg/mL do conservante metil para-hidroxibenzoato. A droga tambm pode ser associada (pelo fabricante ou pelo mdico) a outros anestsicos locais ou a drogas aditivas para ampliar seus afeitos. Aditivos comumente utilizados incluem a adrenalina 1/200.000, o bicarbonato (ex. 0,15mL da soluo a 8,4% adicionados bupivacana 10mL 0,5%) ou a glicose (80mg/mL).

Como a adrenalina, o bicarbonato e a glicose podem afetar a ao dos anestsicos locais?

A adrenalina atua como um vasoconstritor, minimizando o efeito vasodilatador de alguns anestsicos locais (como a lidocana), por isso reduz a taxa de absoro da droga para a circulao sistmica, aumentando o efeito local. Atravs da vasoconstrio local, a adrenalina tambm reduz a perda sangunea em casos de trauma. O bicarbonato adicionado aos anestsicos locais aumenta o pH do meio e, consequentemente, haver maior proporo da droga na forma no-ionizada, o que aumenta a velocidade de ao da anestesia (reduo da latncia). Porm, a adio de concentraes excessivas de bicarbonato soluo pode levar precipitao do anestsico local, porque a forma no-ionizada do AL menos solvel em gua que o sal de hidrocloreto. A glicose adicionada bupivacana para aumentar a baricidade da soluo, tornando-a hiperbrica em relao ao lquor, o que permite maior controle da disperso intratecal do anestsico.

Quais os possveis efeitos adversos dos anestsicos locais? Possveis problemas Os anestsicos locais podem ser txicos de acordo com a dose aplicada e o grau de absoro sistmica. Todos podem ser perigosos, principalmente a bupivacana. A toxicidade clnica est relacionada aos efeitos da droga em outras membranas excitveis no sistema nervoso central e cardiovascular. Os efeitos centrais incluem parestesia nos lbios, dificuldade na articulao das palavras, reduo do nvel de conscincia e convulses. As mltiplas alteraes em canais inicos cardacos, podem levar arritmias e reduo da contratilidade miocrdica. No caso da bupivacana os efeitos cardacos so de difcil tratamento pelo alto grau de ligao protica desse anestsico, tornando difcil sua remoo do miocrdio. Em contrapartida, a lidocana pode ser usada clinicamente por seus efeitos cardacos antiarrtmicos. Em pacientes que apresentem alteraes na farmacocintica dos anestsicos locais pela presena de comorbidades como a insuficincia cardaca ou heptica (reduo do metabolismo da droga), por alteraes de protenas plasmticas ou pela interao com outras drogas, deve-se estar mais atento possibilidade de toxicidade do AL. Cada droga possui seus efeitos colaterais especficos. O PABA, metablito dos steres, pode desencadear reaes alrgicas. A prilocana metabolizada em O-toluidina que pode causar metahemoglobinemia em indivduos suscetveis. A cocana um potente vasoconstritor e pode ocasionar srios problemas em pacientes que utilizam outras medicaes com propriedades vasoconstritoras, como os inibidores da monoamino oxidase (IMAO).

RESUMO

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Atravs da compreenso da farmacologia dos anestsicos locais pode-se estimar a potncia, velocidade de incio de ao, durao e segurana das drogas em cada cenrio clnico, tornando o uso da anestesia local seguro e efetivo.

LEITURA COMPLEMENTAR
1. Tuckley JM. Pharmacology of local anaesthetic agents. Update in Anaesthesia 1994;4: 19-24 Available at: www.world-anaesthesia.org 2. Principles and Practice of Pharmacology for Anaesthetists: Calvey and Williams Pharmacology for Anaesthesia and Intensive Care: Peck, Hill and Williams 3. Lagan G, McClure HA. Review of local anaesthetic agents. Current Anaesthesia & Critical Care 2004 15: 247-254

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