EXAMEN FINAL ANTIFNGICO

Antifngico Es una agente que impide el desarrollo de hongos. Usos: Frmacos utilizados en el tratamiento de hongos microscpicos, sean patgenos o no, que se encuentran en forma tpica o sistmica. En preservacin de medicamentos y alimentos en proporcin del 0,1 % en medio cido, poco efectivo en medio alcalino. Es relativamente no txico y casi inspido. En la sntesis de estos frmacos es muy importante tener en cuenta la relacin de su estructura-funcin, pues sobre la base de ellos se garantiza la muerte del hongo sin provocar graves daos al organismo hospedero. Los antimicticos incluyen una amplia variedad de sustancias con diferentes estructuras qumicas y mecanismos de accin. La clasificacin se realiza segn criterios convencionales que atienden a su estructura en: polienos, azoles, alilaminas, entre otros. Los antifngicos poseen una estructura variada, pero la presencia de ciclos de 5 tomos en los cuales el nitrgeno o azufre forman parte del ciclo, pudiera considerarse un grupo farmacforo, por lo que en ausencia de este las molculas se pierden su actividad biolgica contra los hongos. Existen casos en donde la aparicin de anillos bencnicos con sustituyentes halogenados como cloro o flor, cercanos al anillo de imidazol o triazol, ayudan a aumentar la respuesta biolgica de la molcula, ya que estas le confieren lipoflia y mayor eficiencia frente a infecciones fngicas. Otro grupo que posee actividad antofungica son las pirimidinas, ya que se pueden disear muchos frmacos de igual actividad farmacolgica. Las estructuras que forman ciclos en los cuales se repite el grupo amida tambin le confieren a la molcula actividad antifngica, tal es el caso de los lipopptidos Otra estructura que ha servido para el diseo de molculas antifngicas es aquella que contiene planos ortogonales, llamadas espirocompuestos, y un ejemplo de ello lo es el griseofulvin. Ante el diseo de frmacos con actividad biolgica, los estudios QSAR son de gran importancia as como los de suceptibilidad, la unin de todos garantiza el desarrollo indetenible de agentes antifngicos, el cual es cada vez ms acelerado debido a las infecciones resistentes de muchos hongos. Tests de susceptibilidad antifngica La estandarizacin de los tests de susceptibilidad antifngica (AFST) representan un gran avance en la deteccin de resistencia en hongos (desde los 90s).

Estndares disponibles: Clinical Laboratory Standards Institute (CLSI, USA) y European Committee on Antibiotic Susceptibility Testing (EUCAST-AFST, Europa). Mecanismo de accin de los antifngicos El mecanismo de accin de los medicamentos que inhiben el crecimiento de hongos, depende del lugar en el que acten, lo cual est relacionado con la estructura qumica del antifngico. Clasificacin de los antifngicos Los antifngicos se pueden dividir de acuerdo con su origen en sustancias producidas por organismos vivos o derivados de sntesis qumica; de acuerdo con su espectro de accin en: amplio o restringido y de acuerdo con el sitio de accin. En las siguientes tablas se muestran las formas en la que estos se clasifican: Tabla No.1 Clasificacin de los antifngicos por su estructura. Polienos Azoles Nistatina, natamicina, amfotericina B Imidazol: miconazol, clotrimazol Triazoles: fluconazol, itraconazol, ketoconazol Triazoles de segunda generacin: voriconazol, ravuconazol, posaconazol Terbinafina, naftifina Papulacandinas Triterpenos glicosilados Equinocandinas: caspofungina, anidulofungina, micafungina Flucitosina Yoduro de potasio, ciclopirox, tolnaftato, griseofulvin

Alilaminas Lipopptidos

Pirimidinas fluoradas Otros

Tabla No.2 Clasificacin de los antifngicos por su sitio de accin en el hongo. Antifngicos interactuando en pared celular Antifngicos interactuando en membrana celular Antifngicos interactuando en ncleo Algunos antifngicos Fluconazol Es un antifngico bacteriosttico, inhibidor altamente selectivo del citocromo P- 450 y de la - desmetilacin del C 14 de los esteroles de los hongos que Inhibe la sntesis del ergosterol, con lo que logra que la membrana de los hongos se debilite y pueda de esta manera ser destruidos (6, 7). El fluconazol es un medicamento utilizado para el tratamiento de infecciones micticas, y como tratamiento profilctico en pacientes que son VIH positivo, Lipopptidos Polienos, azoles, alilaminas Pirimidinas fluoradas

el esquema de tratamiento con fluconazol es para terapias prolongadas, actualmente se encuentran en el mercado diferentes marcas de fluconazol como principio activo de productos genricos, en forma farmacutica tipo cpsula de gelatina dura de 200 mg, y los precios varan significativamente entre marcas. El fluconazol es un frmaco triazol, el cual posee efecto antimictico, cuya actividad resulta de la disminucin de la sntesis del ergosterol por inhibicin de las enzimas del sistema citocromo P450 de la pared mictica (1, 2, 3). El espectro de accin de fluconazol abarca microorganismos tales como Cndida spp., Criptococcus neoformans, Hystoplasma capsulatum, Blastomyces dermatitidis y Coccidioides immitis, Microsporum spp. Y Trichophyton spp. Es utilizado para tratamiento de: Candidiasis de la mucosa superficial (oro farngea, esofgica o vaginal) o infecciones fngicas de la piel, tambin es utilizada en infecciones sistmicas incluyendo candidiasis sistmica, coccidiomicosis y criptococcocis, en tratamiento de blastomicosis, histoplasmosis y Esporotricosis, as como en tratamientos profilcticos a pacientes inmunocoprometidos con riesgo de infecciones fngicas.

Figura No.1 Estructura de fluconazol

Tabla No.3 Propiedades del fluconazol Nombre qumico 1H-1,2,4,-Triazol-1etanol, alfa-(2,4difluorofenil)-1-( 1H-1, 2,4-triazol-1ylmetil)-. Frmula molecular C13 H12F2N6O Peso molecular 306.27 g/mol Apariencia fluconazol USP-blanco o casi blanco, polvo cristalino o cristales blancos Punto de fusin 139C

Es una molcula polar y simtrica lo que favorece su hidrosolubilidad, es una base extraordinariamente dbil (pKa 3,7) y no ionizable a pH fisiolgico. Su buena solubilidad en agua le hace apto para administracin endovenosa, penetrando muy bien en fluidos corporales.

Interaccin con el sitio activo. Este frmaco pudiera asociase con sitios activos de la enzima a travs de puente de hidrgeno entre el grupo C=O de la enzima y el grupo OH del frmaco, interaccin que tiene una fuerza de unas 5 kcal/mol. Aplicacin El anlisis del contenido del fluconazol en las cpsulas se consider valioso debido a que al ingerir dosis inexactas de este antimictico podra repercutir en daos graves en la salud del paciente, por la falta total del efecto terapetico o de la posibilidad de resistencia, especialmente en aquellos pacientes con infecciones micticas sistemticas y en pacientes inmunocomprometidos. Mecanismos de accin Su mecanismo de accin es suprimir la sntesis de esgosterol en la membrana mictica. Mtodos de anlisis Espectrofotometra visible y ultravioleta La espectrofotometra es un mtodo que establece la tcnica para la identificacin y cuantificacin de sustancias por medio de la espectrofotometra de absorcin ultravioleta y visible La espectrofotometra se basa en la medida de la absorcin por las diferentes sustancias de una radiacin electromagntica de longitudes de onda situadas en una banda definida y estrecha, esencialmente monocromtica. La banda espectral empleada en las mediciones se extiende desde las longitudes de onda corta de la zona ultravioleta hasta la visible del espectro comprendido entre 380nm a 780nm. La espectrofotometra en la zona visible, es la medida de la absorcin de luz visible, que se selecciona mediante el empleo de filtros pigmentados o de interferencia. En general, los espectros ultravioleta y visible de una sustancia, no tienen un alto grado de especificidad, sin embargo son muy adecuados para las valoraciones cuantitativas y en el caso de muchas sustancias constituyen un medio til de identificacin adicional. Recomendaciones Se puede validar el mtodo Espectrofotometra UV-VIS. Flucitosina Pirimidinas fluoradas: Flucitosina de cuantificacin de fluconazol, por

La flucitosina es una pirimidina fluorada sinttica con actividad antifngica selectiva, especialmente eficaz contra las criptococosis, las candidosis y las cromomicosis. Ejerce su accin penetrando en los hongos sensibles, donde se transforma por desaminacin en fluorouracilo, inhibidor competitivo del metabolismo fngico del uracilo. Esta es una pirimidina, que se comercializa como AncobonTM por los Laboratorios de Roche. Interaccin con el sitio activo: formacin de enlace covalente entre el grupo NH2 del frmaco y el carbonilo de la enzima, esta unin es irreversible.

Figura No2. Estructura de la flucitosina.

Estructura qumica y mecanismo de accin La flucitosina es un anlogo fluorado del nuclesido citosina. La flucitosina impide la sntesis de ADN del hongo. En las dosis en las que se administra esta transformacin se produce preferentemente en el interior del hongo, lo que explica la relativa especificidad de la accin sobre la clula fngica.

Mecanismo de accin

Se convierte en 5-fluorouracil (5-FU) por la citosina diaminasa. El 5-FU es fosforilado e incorporado dentro del RNA convirtindose en el nucleotido, el cual inhibe a la timidilato sintetasa y de esta forma impide la sntesis de protenas de la clula. Farmacocintica Se absorbe bien por va oral, distribuyndose de forma amplia y alcanzando concentracin eficaz en LCR. Un 20% circula unida a proteinas plasmticas. El 85% del frmaco se elimina sin metabolizar por va renal.La vida media es de 3-5 horas. Efectos secundarios: poco frecuentes Dependen la conversin a 5-FU, se han descrito alteraciones gastrointestinales, neutropenia, alopecia, etc. Suelen ser reversibles. Usos clnicos: No es de eleccin para ninguna micosis. Se utiliza en candidiasis sistmica y en criptococosis. Suele utilizarse en combinacin con anfotericina B. Aplicaciones Tratamiento de las criptococosis, las candidosis y las cromomicosis.

En ocasiones se utiliza tambin, asociada a la anfotericina B, en el tratamiento de las micosis sistmicas con afectacin cutnea causadas por Cryptococcus neoformans1, Candida albicans y otras especies del gnero Candida. 1Modelo OMS de informacin sobre prescripcin de medicamentos. Medicamentos utilizados en las enfermedades de transmisin sexual y la infeccin por el VIH. Ginebra, Organizacin Mundial de la Salud (en prensa). Referencias bibliogrficas
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