Anemia por enfermedad crnica, la anemia que es el segundo ms frecuente despus de la anemia por deficiencia de hierro, se produce en los

pacientes con infeccin aguda o crnica inmune activation.1-4 La condicin de este modo se ha denominado "anemia de la inflamacin." 1-4 El ms condiciones frecuentes asociados con la anemia de enfermedad crnica se enumeran en la Tabla 1 1TABLE Causas subyacentes de la anemia de las enfermedades crnicas. .5-22 Aspectos fisiopatolgicos Anemia de enfermedad crnica es inmune accionado; citocinas y clulas del sistema reticuloendotelial inducir cambios en la homeostasis del hierro, la proliferacin de clulas progenitoras eritroides, la produccin de eritropoyetina, y la vida de las clulas rojas, todo lo cual contribuye a la patognesis de la anemia (Figura 1 1FIGURE Mecanismos fisiopatolgicos subyacentes Anemia de las enfermedades crnicas. ). Eritropoyesis pueden ser afectados por la enfermedad de anemia subyacente de la enfermedad crnica a travs de la infiltracin de clulas tumorales en la mdula sea o de microorganismos, como se ve en el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), la hepatitis C, y malaria.23, 24 Adems, las clulas tumorales pueden producir citoquinas proinflamatorias y los radicales libres que daan progenitor eritroide cells.3, 4,8 episodios hemorrgicos, deficiencia de vitaminas (por ejemplo, de la cobalamina y cido flico), hiperesplenismo, la hemlisis autoinmune, disfuncin renal, y las intervenciones de radio y quimioterapia tambin se puede agravar la anemia .25,26 Anemia con enfermedad renal crnica acciones algunas de las caractersticas de la anemia de enfermedad crnica, aunque la disminucin de la produccin de eritropoyetina, mediada por insuficiencia renal y los efectos antiproliferativos de la acumulacin de toxinas urmicas, contribuir importantly.27 Adems, en pacientes con extremo enfermedad renal en etapa terminal, la activacin inmune crnica puede surgir de la activacin por contacto de las clulas inmunes por membranas de dilisis, episodios frecuentes de la infeccin, o de ambos factores, y estos pacientes presentan cambios en la homeostasis del hierro en el cuerpo que es tpico de la anemia de enfermedad crnica .27 La desregulacin de la homeostasis del hierro Un sello de la anemia de enfermedad crnica es el desarrollo de trastornos de la homeostasis del hierro, con aumento de la captacin y retencin de hierro dentro de las clulas del sistema reticuloendotelial. Esto conduce a una desviacin de hierro de la circulacin en los lugares de almacenamiento del sistema reticuloendotelial, la limitacin posterior de la disponibilidad de hierro para las clulas progenitoras eritroides, y eritropoyesis hierro restringido.

En los ratones que se inyectan con las citocinas proinflamatorias interleucina-1 y factor de necrosis tumoral (TNF-), Hipoferremia tanto y anemia develop28; esta combinacin de condiciones se ha relacionado con la sntesis de citoquinas-inducible de la ferritina, la protena principal asociada con hierro almacenamiento, por los macrfagos y hepatocytes.29 En la inflamacin crnica, la adquisicin de hierro por los macrfagos ms prominente se lleva a cabo a travs de erythrophagocytosis30 y la importacin de transmembrana de hierro ferroso por la protena transportadora de metal divalente 1 (DMT1) .31 El interfern-, lipopolisacrido, y TNF -up-regular la expresin de DMT1, con un aumento de la captacin de hierro en activado macrophages.32 Estos estmulos proinflamatorios tambin inducen la retencin de hierro en los macrfagos por abajo de la regulacin de la expresin de ferroportina, as el bloqueo de la liberacin de hierro de estos ferroportina cells.32 es un exportador de transmembrana de hierro, un proceso que se cree que es responsable de la transferencia de hierro absorbido ferroso de enterocitos duodenales a la circulation.33 Adems, citocinas antiinflamatorias tales como interleucina-10 puede inducir anemia travs de la estimulacin de la transferrina mediada por la adquisicin de hierro por los macrfagos y por la estimulacin de traslacin de ferritina expression34 (Figura 1). La identificacin de la hepcidina, una regulada por hierro protenas de fase aguda que se compone de 25 aminocidos, ayud a arrojar luz sobre la relacin de la respuesta inmune a la homeostasis del hierro y anemia de enfermedad crnica. La hepcidina expresin es inducida por lipopolisacrido y la interleucina-6 y es inhibida por TNF-.35 sobreexpresin transgnica o constitutiva de los resultados de hepcidina en grave anemia por deficiencia de hierro en mice.36 La inflamacin en los ratones que son deficientes en la hepcidina no condujo a Hipoferremia, un hallazgo que sugiere que la hepcidina puede ser un papel central en el desvo del trfico a travs de la absorcin de hierro disminuy duodenal de hierro y el bloqueo de la liberacin de hierro de los macrfagos que se produce en la anemia de enfermedad crnica (Figura 1) .35,37 La induccin de Hipoferremia por interleucina-6 y la hepcidina se produce dentro de unas pocas horas y no se observa en ratones interleucina-6-knockout que se tratan con trementina como un modelo de inflamacin, un hallazgo que sugiere que la hepcidina puede ser central para la anemia crnica de disease.38 Un recientemente gen identificado, hemojuvelina, puede actuar en concierto con la hepcidina en la induccin de estos changes.39 En consecuencia, la perturbacin de la homeostasis del hierro con consiguiente limitacin de la disponibilidad de hierro para clulas progenitoras eritroides parece daar la proliferacin de estas clulas por afectar negativamente a la biosntesis de hemo ( Tabla 2 2TABLE Factores fisiopatolgicos en la anemia de las enfermedades crnicas. ). Deterioro de la proliferacin de las clulas progenitoras eritroides En los pacientes con anemia de enfermedad crnica, la proliferacin y diferenciacin de precursores eritroides - eritroides formadoras de rfaga-unidades y las unidades formadoras de

colonias eritroides-- son impaired4 y estn vinculados a los efectos inhibidores del interfern -, , y -, TNF - y la interleucina 1-, que influyen en el crecimiento de la formacin de eritroides burst-y unidades formadoras de colonias eritroides units.4 interfern- parece ser el inhibidor ms potente, 40 como se refleja por su correlacin inversa con las concentraciones de hemoglobina y el recuento de reticulocitos 0.6 Los mecanismos subyacentes pueden implicar citoquinas mediada por la induccin de la apoptosis, lo que parece, en parte, relacionada con la formacin de ceramida, la baja regulacin de la expresin de receptores de eritropoyetina en las clulas progenitoras, la formacin y alteracin de la actividad de la eritropoyetina, y una reduccin de la expresin de otros factores prohematopoietic, tales como clulas madre factor.4, 40,41 Adems, las citocinas ejercen efectos txicos directos sobre las clulas progenitoras mediante la induccin de la formacin de radicales libres lbiles tales como xido ntrico o anin superxido por los vecinos como los macrfagos-clulas (Tabla 2) .42 La eritropoyetina Blunted Respuesta La eritropoyetina regula la proliferacin de clulas eritroides centralmente. Expresin de la eritropoyetina es inversamente proporcional a la oxigenacin del tejido y los niveles de hemoglobina, y existe una relacin semilogartmica entre la respuesta de eritropoyetina (log) y el grado de anemia (lineal). Eritropoyetina respuestas en anemia de las enfermedades crnicas no son adecuados para el grado de anemia en la mayora, pero no todos, conditions.43, 44 Las citocinas interleucina-1 y TNF -inhiben directamente la eritropoyetina expresin en vitro45 - un hallazgo que se debe probablemente, en al menos en parte, a citoquinas mediada por la formacin de especies reactivas de oxgeno, que a su vez afecta a las afinidades de unin de factores de transcripcin que inducen la eritropoyetina y tambin daa las clulas productoras de eritropoyetina. Aunque los datos convincentes procedentes de estudios en humanos son escasos, la inyeccin de lipopolisacrido en ratones resulta en la reduccin de expresin de ARNm de la eritropoyetina en los riones y la disminucin de los niveles circulantes de erythropoietin.45 La capacidad de respuesta de las clulas progenitoras eritroides a la eritropoyetina parece estar inversamente relacionada con la severidad de la enfermedad crnica de base y la cantidad de citoquinas circulantes, ya que en la presencia de altas concentraciones de interfern- o TNF -, cantidades mucho ms altas de eritropoyetina son requerido para restaurar la formacin de colonias eritroides formando units.46 Despus de la unin a su receptor, la eritropoyetina estimula miembros de las vas de transduccin de seales y posteriormente se activa la fosforilacin de la quinasa mitgeno y tirosina, procesos afectados por las citoquinas inflamatorias y la regulacin de retroalimentacin negativa que inducen .45,47 La respuesta a la eritropoyetina se reduce an ms por los efectos inhibidores de citoquinas proinflamatorias hacia la proliferacin de clulas progenitoras eritroides, el paralelo de baja regulacin de receptores de eritropoyetina, y la limitada disponibilidad de hierro para contribuir a la proliferacin celular y la sntesis de hemoglobina. Finalmente, el aumento de la eritrofagocitosis durante la inflamacin conduce a una disminucin de eritrocitos vida media, junto con el dao anticipado a los eritrocitos que est mediada por citoquinas y radicales libres (Tabla 2) .48,49

LABORATORIO DE EVALUACIN Iron Estado Anemia por enfermedad crnica es un normocrmica, anemia normoctica que es caractersticamente suave (nivel de hemoglobina de 9,5 g por decilitro) o moderada (nivel de hemoglobina de 8 g por decilitro). Los pacientes con la enfermedad tienen un bajo recuento de reticulocitos, lo que indica baja produccin de glbulos rojos. El diagnstico definitivo puede verse obstaculizado por la coexistencia de prdida de sangre, los efectos de medicamentos o errores congnitos de la sntesis de la hemoglobina como la talasemia. La evaluacin de la anemia de enfermedad crnica tambin debe incluir una determinacin de la situacin de todo el cuerpo de hierro con el fin de descartar la anemia ferropnica ,2-4, 49 por lo general hipocrmica y microctica. La diferencia entre la anemia de enfermedad crnica y anemia por deficiencia de hierro se refiere as a este ltimo como una deficiencia de hierro absoluto, mientras que la fisiopatologa de la anemia de enfermedad crnica es multifactorial, como se describe en la Tabla 2. Tanto en la anemia de la enfermedad crnica y la anemia por deficiencia de hierro, la concentracin srica de hierro y saturacin de transferrina se reducen, lo que refleja la deficiencia de hierro en absoluto anemia por deficiencia de hierro y Hipoferremia debido a la adquisicin de hierro por el sistema reticuloendotelial en la anemia de las enfermedades crnicas enfermedad.2 4 En el caso de la anemia de enfermedad crnica, la disminucin de la saturacin de transferrina es principalmente un reflejo de la disminucin de los niveles de hierro en el suero. En la anemia por deficiencia de hierro, saturacin de transferrina puede ser incluso menor porque las concentraciones sricas del transportador de hierro de la transferrina se incrementan, mientras que los niveles de transferrina se mantienen normales o estn disminuidos en la anemia de la enfermedad crnica. La bsqueda de una causa subyacente de la deficiencia de hierro debe incluir una historia clnica para descartar una dieta cause.42 Con frecuencia, la deficiencia de hierro indica la prdida de sangre patolgico como un aumento de la prdida de sangre menstrual en las mujeres o sangrado gastrointestinal crnico en el marco de ulcerosa gastrointestinal enfermedad, enfermedad inflamatoria intestinal, angiodisplasia, adenomas de colon, cncer gastrointestinal, o infecciones parasitarias. La ferritina se utiliza como marcador de almacenamiento de hierro, y un nivel de 15 ng por mililitro se toma generalmente como una indicacin de hierro ausente stores.50 Sin embargo, un nivel de ferritina de 30 ng por mililitro proporciona valores predictivos positivos mejor para la anemia por deficiencia de hierro (92 el 98 por ciento) cuando se estudi en varios populations.51 Para los pacientes con anemia de enfermedad crnica, sin embargo, los niveles de ferritina es normal o aumentado (Tabla 3 3TABLE Los niveles sricos que diferencian Anemia de Enfermedades Crnicas de la Anemia por deficiencia de hierro.

), Lo que refleja un mayor almacenamiento y la retencin de hierro en el sistema reticuloendotelial, junto con el aumento de los niveles de ferritina debido a inmune activation.29 El receptor de transferrina soluble es un fragmento truncado del receptor de membrana que se incrementa en la deficiencia de hierro, cuando la disponibilidad de hierro para la eritropoyesis es low.52 En contraste, los niveles de receptores solubles de transferrina en la anemia de enfermedad crnica no son significativamente diferentes de lo normal, porque la expresin del receptor de transferrina se ve afectada negativamente por inflamatoria cytokines.53 La determinacin de los niveles de receptores solubles de transferrina por medio de ensayos comercialmente disponibles puede ser til para diferenciar entre pacientes con anemia de enfermedad crnica sola (con niveles de ferritina normal o elevada y bajos niveles de receptores solubles de transferrina) y los pacientes con anemia de enfermedad crnica con deficiencia de hierro que se acompaa (con bajos niveles de ferritina y altos niveles de receptores solubles de transferrina) .52,54 En comparacin con los pacientes que tienen anemia de las enfermedades crnicas, los pacientes solo con anemia de la enfermedad crnica y la anemia por deficiencia de hierro concomitante con mayor frecuencia tienen microcitos, y su anemia tiende a ser ms severa. La relacin de la concentracin de receptores de transferrina soluble en el registro del nivel de ferritina tambin pueden ser helpful.52 una relacin de menos de 1 sugiere que la anemia de enfermedad crnica, mientras que una proporcin de ms de 2 sugiere deficiencia de hierro absoluta coexistiendo con anemia crnica de enfermedad (Cuadro 3). La determinacin del porcentaje de clulas rojas hipocrmicas o el contenido de hemoglobina de reticulocitos tambin puede ser til en la deteccin de acompaamiento de hierro restringido la eritropoyesis en pacientes con anemia crnica de disease.54 Eritropoyetina Medicin de los niveles de eritropoyetina es til slo para los pacientes anmicos con niveles de hemoglobina de menos de 10 g por decilitro, ya que los niveles de eritropoyetina en concentraciones de hemoglobina mayores permanecen as en la normal range.43 Adems, cualquier interpretacin de un nivel de eritropoyetina en la anemia de enfermedad crnica con un nivel de hemoglobina de menos de 10 g por decilitro debe tener en cuenta el grado de anemia.55, 56 los niveles de eritropoyetina se han analizado por su valor predictivo con respecto a la respuesta al tratamiento de la anemia de enfermedad crnica con eritropoytica agents.13, 57 Despus tratamiento con eritropoyetina humana recombinante (epoetina) durante dos semanas, o bien un nivel de eritropoyetina en suero de ms de 100 U por litro o un nivel de ferritina de ms de 400 ng por mililitro predice una falta de respuesta en 88 por ciento de los pacientes con cncer que no estn recibir concomitantes chemotherapy.13 predictores Estas no han sido validadas en pacientes con cncer que se someten a chemotherapy.57 Ms bien, los cambios en los niveles de hemoglobina o el recuento de reticulocitos en el tiempo indican una respuesta al tratamiento con epoetin.57 TRATAMIENTO

Justificacin de Tratamiento El fundamento para el tratamiento de la anemia de enfermedad crnica se basa en dos principios. En primer lugar, la anemia puede ser generalmente perjudicial en s mismo, lo que requiere un aumento compensatorio en el gasto cardaco a fin de mantener el suministro de oxgeno sistmico, anemia segundo, est asociada con un peor pronstico en una variedad de condiciones. Por lo tanto, las rdenes de anemia moderada correccin, sobre todo en pacientes mayores de 65 aos de edad, las personas con factores de riesgo adicionales (como la enfermedad arterial coronaria, enfermedad pulmonar o enfermedad renal crnica), o una combinacin de estos factores.7, 58 en pacientes con insuficiencia renal que estn recibiendo dilisis y en pacientes con cncer que se someten a quimioterapia, la correccin de la anemia hasta niveles de hemoglobina de 12 g por decilitro se asocia con una mejora en la calidad de life.59, 60 La anemia se ha asociado con un pronstico relativamente pobre entre los pacientes con diversas condiciones, incluyendo cncer, enfermedad renal crnica, y cardaca congestiva failure.9 Esta relacin se ha explorado ms completamente en pacientes sometidos a hemodilisis a largo plazo. En una revisin retrospectiva de casi 100.000 pacientes sometidos a hemodilisis, los niveles de hemoglobina de 8 g por decilitro o menos se asoci con una duplicacin de las probabilidades de muerte, en comparacin con los niveles de hemoglobina de 10 a 11 g por deciliter.61 Por otra parte, las probabilidades ratios de muerte entre los pacientes que entraron en el estudio con niveles de hematocrito que estaban debajo de 30 por ciento, pero que aument a 30 por ciento o ms no difieren de las de los pacientes que comenzaron y finalizaron el estudio con niveles de hematocrito de 30 por ciento o ms. Anlisis posteriores han determinado que los niveles de hematocrito que se mantuvieron entre el 33 y el 36 por ciento se asociaron con un menor riesgo de muerte entre los pacientes sometidos a dialysis.20, 21 Esta evidencia contribuido a la elaboracin de directrices para el tratamiento de la anemia en pacientes con cncer o crnica enfermedad renal, directrices que recomiendan un nivel de hemoglobina de 11 a 12 g por deciliter.14, 62,63 Sin embargo, un hematocrito diana normal puede no ser ptima. Un estudio prospectivo, multicntrico realizado en pacientes que se someten a dilisis - un estudio de una intervencin que est diseado para alcanzar los niveles normales de hematocrito (por encima de 42 por ciento), en comparacin con los niveles inferiores (por encima de 30 por ciento), con el uso de una combinacin de eritropoyetina terapia intravenosa y hierro dextrano - se detuvo debido a una mayor mortalidad en el cohort.64 alto hematocrito Los pacientes que tenan altos niveles de hematocrito en ese estudio recibieron dosis altas de eritropoyetina y hierro intravenoso que los pacientes hicieron que tenan niveles bajos de hematocrito. La relacin entre las reservas de hierro y de morbilidad o mortalidad es controvertida, ya que se trata de cuestiones que estn relacionadas con infecciones en pacientes sometidos a resultados coronarios dialysis65 y perjudicial en men.66 Un editorial67 concluy que el hierro intravenoso debe ser administrado, si es necesario, para mejorar la respuesta al tratamiento con epoetina con el fin de alcanzar un hematocrito objetivo de 33 a 36 por ciento en pacientes con enfermedad crnica del rin disease.62 Estudios detallados de los efectos potencialmente nocivos de la administracin de

suplementos de hierro en pacientes con diversas formas de anemia de las enfermedades crnicas siguen siendo necesarias. A pesar de las directrices de gestin, anemia de enfermedad crnica sigue siendo poco reconocida y tratada. En un estudio de 200.000 pacientes inscritos en una organizacin de mantenimiento de salud entre 1994 y 1997, el 23 por ciento de los pacientes con enfermedad renal crnica tienen niveles de hematocrito menor de 30 por ciento, y slo el 30 por ciento de los que tenan los niveles de hematocrito por debajo de la meta estaban recibiendo tratamiento para la anemia. 9 Es importante sealar que la anemia de enfermedad crnica, si est marcado, puede ser un reflejo de una ms progresiva enfermedad.3 subyacente, 4,6,49 As, la nocin de que la correccin de la anemia por s solo puede mejorar el pronstico de otro subyacente crnica enfermedades como el cncer o la enfermedad inflamatoria ha sido demostrado. OPCIONES DE TRATAMIENTO Cuando sea posible, el tratamiento de la enfermedad subyacente es el enfoque teraputico de eleccin para la anemia crnica de enfermedad.3-5 Mejora de los niveles de hemoglobina se ha demostrado, por ejemplo, en pacientes con disease68 reumatoide que estaban recibiendo terapia con anticuerpos anti-TNF. En los casos en que el tratamiento de la enfermedad subyacente no sea factible, las estrategias alternativas son necesarias (Tabla 4 4TABLE Opciones teraputicas para el tratamiento de pacientes con anemia de las enfermedades crnicas. ). Transfusin Las transfusiones de sangre se utilizan ampliamente como una intervencin teraputica rpida y eficaz. Las transfusiones son particularmente tiles en el contexto de anemia grave (en el que la hemoglobina sea inferior a 8,0 g por decilitro) o que amenaza la vida anemia (en el que la hemoglobina sea inferior a 6,5 g por decilitro), especialmente cuando la condicin se agrava por complicaciones que involucran sangrado. La terapia de transfusin de sangre se ha asociado con el aumento de las tasas de supervivencia en pacientes anmicos con infarto de miocardio, 69 pero transfusin en s tambin se ha asociado con fallo multiorgnico y aumento de la mortalidad en pacientes que estn en care.70 crtico si transfusiones de sangre modular el sistema inmune, causando efectos adversos clnicamente relevantes, se mantiene undetermined.71 Es importante tener en cuenta que las directrices existentes para el tratamiento de la anemia de la enfermedad crnica en pacientes con cncer o enfermedad renal crnica no es recomendable a largo plazo de la terapia de transfusin de sangre en sus algoritmos de gestin debido a los riesgos asociado a largo plazo de transfusin, tales como la sobrecarga de hierro y sensibilizacin a los antgenos HLA que pueden producirse en pacientes antes renal transplantation.53-55 Tratamiento con hierro

Hierro por va oral se absorbe mal debido a la baja regulacin de la absorcin en el duodenum.37, 38 Slo una fraccin del hierro absorbido se llegar a los sitios de la eritropoyesis, debido a la desviacin de hierro mediada por citoquinas, que dirige el hierro en el sistema reticuloendotelial. Adems, la terapia con hierro en pacientes con anemia de enfermedad crnica es controversial.72 El hierro es un nutriente esencial para la proliferacin de microorganismos, y el secuestro de hierro a partir de microorganismos o clulas tumorales en el sistema reticuloendotelial se cree que es una estrategia de defensa potencialmente eficaz para inhibir el crecimiento de pathogens.72 Un estudio de investigacin de medidas para predecir el riesgo de bacteriemia en los pacientes sometidos a hemodilisis que reciben hierro parenteral mostraron que los pacientes con una saturacin de transferrina por encima del 20 por ciento y los niveles de ferritina mayores de 100 ng por mililitro tenan un riesgo significativamente ms alto de desarrollar bacteriemia, 73 posiblemente al menos en parte por el hecho de que el hierro tiene un efecto inhibidor sobre la funcin inmune celular que se remonta a la baja regulacin de interfern- mediada por efector inmune pathways.53 Adems, el hierro en una terapia ajuste a largo plazo de la activacin inmune promueve la formacin de radicales hidroxilo altamente txicos que pueden causar daos en los tejidos y la disfuncin endotelial y aumentar el riesgo de cardiovascular agudo events.65, 66,72 Por otra parte, la terapia con hierro puede conferir beneficios. Mediante la inhibicin de la formacin de TNF-, hierro terapia puede reducir la actividad de la enfermedad en la artritis reumatoide o renal en etapa terminal disease.74, 75 Adems, los pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal y anemia responden bien a la terapia con hierro parenteral, con un aumento en los niveles de hemoglobina .15 Adems de la posible deficiencia de hierro absoluta que acompaa a la anemia de enfermedad crnica, deficiencia de hierro funcional se desarrolla bajo condiciones de intensa erythropoiesis54, 76 durante la terapia con frmacos eritropoyticos, con una disminucin de la saturacin de transferrina y ferritina a los niveles de 50 a 75 por ciento por debajo baseline.54, 76 El hierro parenteral ha demostrado mejorar las tasas de respuesta al tratamiento con agentes eritropoyticos en pacientes con cncer que se someten a chemotherapy77 y en pacientes sometidos dialysis.62 Sobre la base de los datos actuales, 77 pacientes con anemia de la enfermedad crnica y la deficiencia de hierro absoluta deben recibir suplementos de hierro therapy.14, 62,63 Los suplementos de hierro tambin se debe considerar para los pacientes que no responden al tratamiento con agentes eritropoyticos debido a la deficiencia funcional de hierro . En esta configuracin, el hierro es ms probable que sea absorbido y utilizado por el eritrn en lugar de por agentes patgenos, como se indica por un aumento en los niveles de hemoglobina sin demostrable infecciosa complications.73, 77 Sin embargo, la terapia con hierro actualmente no se recomienda para pacientes con anemia de enfermedades crnicas que tienen un nivel de ferritina normal o alta (por encima de 100 ng por mililitro), debido a los posibles efectos adversos de esta setting.53, 65,66,72,78,79 Los agentes eritropoyticos

Los agentes eritropoyticos en pacientes con anemia de las enfermedades crnicas estn aprobados para su uso por los pacientes con cncer que se someten a quimioterapia, los pacientes con enfermedad renal crnica y en pacientes con infeccin por VIH que estn recibiendo terapia mielosupresora. El porcentaje de pacientes con anemia de enfermedad crnica que responden al tratamiento con agentes eritropoyticos es 25 por ciento en los sndromes mielodisplsicos, 80 80 por ciento en el mieloma mltiple, y 81 por ciento hasta el 95 en la artritis reumatoide y renal crnica disease.62 El efecto teraputico implica contrarrestar los efectos antiproliferativos de citoquinas, 46,49, junto con la estimulacin de la captacin de hierro y la biosntesis de hemo en progenitoras eritroides cells.3 En consecuencia, una mala respuesta al tratamiento con agentes eritropoyticos est asociada con niveles elevados de citocinas proinflamatorias, por un lado, y disponibilidad de hierro pobres, por el otro hand.13, 76,82 Tres frmacos eritropoyticos estn actualmente disponibles - epoetina alfa, la epoetina beta, y darbepoetina alfa, que difieren en trminos de sus modificaciones de composicin farmacolgicos, la afinidad de unin al receptor, y vida media en suero, permitiendo as una dosificacin alternativo y de programar strategies.83 preocupacin era recientemente suscitada por la identificacin de 191 casos asociados con epoetina puro de aplasia de clulas rojas entre 1998 y 2004, en comparacin con slo 3 casos de este tipo entre 1988 y 1998.84 La estimacin de la exposicin ajustada de incidencia fue de 18 casos por 100.000 pacientes-aos para la formulacin de epoetina alfa en Eprex (Janssen-Cilag) sin albmina srica humana, 6 casos por 100.000 pacientes-aos para la formulacin Eprex con albmina srica, 1 caso por 100.000 pacientes-aos para epoetina beta, y 0,2 casos por 100.000 pacientes-ao para la formulacin de epoetina alfa en Epogen (Amgen). Despus de los procedimientos fueron adoptados para asegurar el almacenamiento adecuado, el manejo y administracin de Eprex a pacientes con enfermedad renal crnica, la incidencia ajustada a la exposicin disminuy en un 83 por ciento en todo el mundo. A pesar de los positivos efectos a corto plazo de la terapia con agentes eritropoyticos en la correccin de la anemia y evitar las transfusiones de sangre estn bien documentados, 14,60,76 hay pocos datos disponibles sobre los posibles efectos en el curso de la enfermedad subyacente, particularmente desde la epoetina puede ejercer efectos adicionales biolgicas, incluyendo la interferencia con la cascada de transduccin de seales de cytokines.45 Por ejemplo, la administracin a largo plazo de la epoetina se ha informado que disminuyen los niveles de TNF- en pacientes con enfermedad renal crnica disease81; segn se informa, los que respondieron bien a los epoetina terapia tenan un nivel significativamente ms alto de expresin de CD28 en las clulas T y menores niveles de interleucina-10, interleucina-12, interfern- y TNF- que aquellos con un nivel bajo de response.85 efectos antiinflamatorios Estos podran ser de beneficio en ciertas enfermedades tales como la artritis reumatoide, una enfermedad en la que el tratamiento combinado con epoetina y hierro no slo aument los niveles de hemoglobina pero tambin resultaron en una reduccin de la enfermedad activity.74 Adems, los receptores de eritropoyetina se encuentran en varias lneas de clulas malignas, incluyendo mama, ovario, tero, prstata, hepatocelular, y carcinomas renales, as como en

clulas mieloides lines.86-88 Sin embargo, hay informes contradictorios acerca de los efectos del tratamiento con epoetina en tales clulas. Aunque el frmaco dio lugar a la regresin del tumor en un modelo murino de mieloma, 89 administracin de la eritropoyetina que expresan el receptor humano-renal carcinoma de clulas in vitro estimulada sus proliferation.90 cantidades altas de eritropoyetina receptores se encuentran en el 90 por ciento de las biopsias de carcinomas de mama humanos 0.91 La produccin de eritropoyetina receptores por clulas cancerosas parece estar regulada por la hipoxia, y en especmenes clnicos de cncer de los ms altos niveles de receptores de eritropoyetina se asociaron con la neoangiognesis, la hipoxia tumoral y la infiltracin de tumors.88, 91 Los efectos potencialmente adversos puede ser debido a induccin de la neoangiognesis por la hormona, ya que la eritropoyetina aumenta la inflamacin e isquemia inducida por neovascularizacin mediante la mejora de la movilizacin de clulas progenitoras endoteliales cells.92 Implantacin de eritropoyetina-expresan el receptor de las lneas celulares en ratones desnudos con la consiguiente inhibicin de la sealizacin del receptor de la eritropoyetina como resultado la inhibicin de angiognesis tumoral y la destruccin de masses.87 Un reciente estudio que investiga el efecto de la terapia con epoetina en el curso clnico de los pacientes con carcinoma de mama metastsico se suspendi debido a una tendencia hacia una mayor mortalidad entre los pacientes que recibieron la controversia drug.93 sobre el uso de epoetina en pacientes con cncer que tienen anemia de enfermedad crnica tambin se ha planteado en dos estudios que incluyeron pacientes con tumores de cabeza y cuello. En un estudio, el aumento de los niveles de hemoglobina con epoetina tratamiento se asoci con un resultado clnico favorable, la oxigenacin del tumor mejorada y una mayor susceptibilidad de los tumores a quimiorradioterapia preoperatoria therapy.94 En contraste, un estudio prospectivo doble ciego investigar si los niveles objetivo de hemoglobina superiores de 13 gramos por decilitro en las mujeres y ms de 14 gramos por decilitro de los hombres mejor control tumoral regional entre los pacientes sometidos a radioterapia para el carcinoma de clulas escamosas de la cabeza o el cuello mostr una tasa de recurrencia entre los pacientes que fueron tratados con epoetina que fue superior que entre los pacientes tratados con placebo.95 Los resultados actuales indican que los pacientes que reciben agentes eritropoyticos, niveles objetivo de hemoglobina debe ser de 11 a 12 g por deciliter.14, 62,63 hipercorreccin de la anemia de la hemoglobina normal y levels95 treatment64 insuficiencia de cada estado asociado con cursos clnicos desfavorables. Monitoreo de la terapia Antes de iniciar el tratamiento con un agente eritropoytica, la deficiencia de hierro se debe descartar (Figura 2 2FIGURE Algoritmo para el diagnstico diferencial entre la anemia por deficiencia de hierro, anemia de las enfermedades crnicas y la anemia de las enfermedades crnicas con deficiencia de hierro. ). Para el seguimiento de la respuesta a los agentes eritropoyticos, los niveles de hemoglobina deben determinarse despus de cuatro semanas de tratamiento y en intervalos de dos a cuatro

semanas despus. Si el nivel de hemoglobina se incrementa en menos de 1 g por decilitro, el estado del hierro debe ser reevaluado (Tabla 2) y suplementos de hierro considered.14, 63 Si el hierro-restringida eritropoyesis no est presente, una escalada de 50 por ciento de la dosis de la eritropoytica agente se indica. La dosis del agente eritropoytico debe ser ajustado una vez que la concentracin de hemoglobina alcanza 12 g por deciliter.14, 62 Si no hay respuesta se consigue despus de ocho semanas de dosificacin ptima en ausencia de deficiencia de hierro, un paciente se considera que no responden a frmacos eritropoyticos. CONCLUSIONES Los avances en nuestra comprensin de la fisiopatologa de la anemia de las enfermedades crnicas - incluyendo alteraciones de la homeostasis del hierro, el deterioro de la proliferacin de las clulas progenitoras eritroides, y una respuesta a la anemia eritropoyetina roma - han hecho posible el surgimiento de nuevas estrategias teraputicas. Estos incluyen el tratamiento de la enfermedad subyacente y el uso de agentes eritropoyticos, hierro o transfusiones de sangre. Se necesitan estudios prospectivos, controlados para evaluar el efecto de la administracin de la anemia en las enfermedades subyacentes, con puntos finales definidos y el anlisis de la posible importancia clnica de la expresin de la eritropoyetina-receptor en ciertas clulas tumorales. Las estrategias futuras pueden incluir el uso de la terapia de quelacin de hierro para inducir la formacin endgena de eritropoyetina, 96 antagonistas de hepcidina que superar la retencin de hierro en el sistema reticuloendotelial, y hormonas o citoquinas que efectivamente podran estimular la eritropoyesis bajo condiciones inflamatorias. Los puntos finales que se correlacionan con las mejoras en la morbilidad y mortalidad en los bien diseados, prospectivos deben ser identificados con el fin de determinar el rgimen teraputico ptimo para los pacientes con anemia de enfermedad crnica.