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OFICINA ESPANOLA DE PATENTES Y MARCAS ESPANA

11 N. de publicaci on: 21 51

k ES 2 079 327 kN umero de solicitud: 9402530 kInt. Cl. : A61K 31/545


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SOLICITUD DE PATENTE

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22 Fecha de presentaci on: 13.12.94

71 Solicitante/s: Lilly S.A.

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Av. de la Industria, 30 Alcobendas, Madrid, ES

43 Fecha de publicaci on de la solicitud: 01.01.96

72 Inventor/es: Arce Mendizabal, Flavia

43 Fecha de publicaci on del folleto de la solicitud:

74 Agente: Carpintero L opez, Francisco

01.01.96

54 T tulo: Formulaciones farmac euticas de cefaclor. 57

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Formulaciones farmac euticas de cefaclor. Las formulaciones farmac euticas de cefaclor, adecuadas para elaborar comprimidos dispersables por compresi on directa, comprenden el antibi otico cefaclor en una cantidad comprendida entre el 35 por ciento y el 50 por ciento en peso respecto al total de la formulaci on junto con excipientes y coadyuvantes apropiados, seleccionados entre disgregantes, diluyentes, lubricantes, antiadherentes, edulcorantes, aromatizantes y, opcionalmente, saborizantes, opacicantes y colorantes. Estas formulaciones son adecuadas para elaborar comprimidos dispersables que se disgregan antes de 3 minutos en agua a 19 - 21 C y son adecuados para el tratamiento de las infecciones causadas por cepas de bacterias sensibles a cefaclor.

k kResumen:

Venta de fasc culos: Ocina Espa nola de Patentes y Marcas. C/Panam a, 1 28036 Madrid

1 DESCRIPCION

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Formulaciones farmac euticas de cefaclor. Campo de la invenci on Esta invenci on se reere a formulaciones farmac euticas que contienen cefaclor, adecuadas para la elaboraci on de formas farmac euticas s olidas de administraci on oral. En particular, la invenci on se reere a formulaciones farmac euticas y comprimidos dispersables que contienen cefaclor, as como a su procedimiento de fabricaci on. Antecedentes de la invenci on EL cefaclor o acido 3 - cloro - 7 - D - (fenilglicinamido) - 3 - cefem - 4 - carbox lico, es un antibi otico cefalospor nico semisint etico descrito, por ejemplo, en las patentes norteamericana n US 3.925.372 y alemana n DE 2.408.698 (Eli Lilly & Co.). Su acci on bactericida est a basada en su capacidad para inhibir la s ntesis de la pared celular. El cefaclor est a indicado para el tratamiento de infecciones causadas por cepas sensibles de numerosos microorganismos, especialmente estreptococos y estalococos. Las formas farmac euticas actualmente disponibles de administraci on de cefaclor comprenden c apsulas, comprimidos retard y suspensiones tanto en frasco como en sobres. El empleo de c apsulas presenta una serie de limitaciones e inconvenientes, que afectan a: - su aplicaci on al paciente, que puede verse limitada debido a que algunos pacientes pueden tener problemas para tragar las c apsulas, especialmente los ni nos y los ancianos, los cuales pueden, incluso, ser incapaces de tragarlas; y a - su dosicaci on, ya que s olo admiten una dosicaci on u nica. Por otra parte, la administraci on de cefaclor en forma de suspensi on (sobres) tiene el inconveniente de que debido a su contenido en sacarosa, su posibilidad de empleo en pacientes diab eticos es limitada ya que estos tienen que tomar las precauciones apropiadas. Asimismo, la administraci on de cefaclor en suspensiones (frascos), adem as del inconveniente asociado con su contenido en sacarosa previamente citado, presenta otros inconvenientes que pueden resumirse en: - la existencia de un riesgo de sobredosis accidental por consumo descontrolado, especialmente en ni nos; y - la poca facilidad de su manipulaci on y transporte debido al volumen requerido, lo que lleva asociado un cierto riesgo de incumplimiento terap eutico y, por consiguiente, una reducci on de la ecacia del tratamiento. El empleo de comprimidos retard presenta los inconvenientes de que no permiten una doble dosicaci on del producto y, adem as, no resultan aptos para pacientes que presentan dicultad para ingerir formas s olidas. Las formas actuales de administraci on de cefaclor, en general, no cumplen de un modo totalmente satisfactorio algunos requisitos que se consideran deseables para el tratamiento de infecciones bacterianas, entre los que se encuentran el que puedan aplicarse a cualquier paciente en condiciones que faciliten el cumplimiento terap eutico, aument andose de esta manera la ecacia del tra2

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tamiento. Por consiguiente, existe la necesidad de disponer de nuevas formas farmac euticas de administraci on de cefaclor que solucionen los problemas planteados, faciliten su administraci on por el paciente, puedan aplicarse a pacientes diab eticos sin causar molestias adicionales y eleven la ecacia del tratamiento. La presente invenci on aporta una soluci on a los problemas mencionados consistente en proporcionar nuevas formulaciones farmac euticas que contienen cefaclor adecuadas para la elaboraci on de comprimidos dispersables. Los comprimidos dispersables son formas farmac euticas s olidas de administraci on oral que deben disgregarse antes de tres minutos en agua a on uniforme 19C - 21C y producir una dispersi en agua. El ensayo de uniformidad de dispersi on consiste en colocar dos comprimidos en 100 ml de agua y agitar hasta que se dispersen completamente. La dispersi on as producida debe pasar a trav es de un tamiz con una luz de malla nominal de 710 micras (Farmacopea Brit anica, Vol. II, 1988). Se conocen comprimidos dispersables que contienen antibi oticos pertenecientes al grupo de las penicilinas sint eticas (amoxicilina) y antiinamatorios (piroxicam), pero no se conoce ning un comprimido dispersable que contenga un antibi otico perteneciente al grupo de las cefalosporinas sint eticas tal como el cefaclor. Por consiguiente, la presente invenci on tiene por objeto nuevas formulaciones farmac euticas que contienen cefaclor, adecuadas para la elaboraci on de comprimidos dispersables. Un objeto adicional de esta invenci on lo constituyen dichos comprimidos dispersables que contienen cefaclor, as como su procedimiento de fabricaci on. Descripci on detallada de la invenci on La preparaci on de formulaciones adecuadas para elaborar comprimidos dispersables requiere tanto el estudio de las incompatibilidades f sicoqu micas del principio activo como la b usqueda de los excipientes adecuados que permitan cumplir los requisitos exigidos por las distintas Farmacopeas. Asimismo, se debe tener presente el procedimiento de fabricaci on de dichos comprimidos dispersables que se va a utilizar, ya que los excipientes y coadyuvantes de la formulaci on van a depender, en buena parte, del procedimiento elegido de fabricaci on de dichos comprimidos dispersables. Por razones que m as adelante se mencionar an, el procedimiento de fabricaci on de comprimidos elegido ha sido el de compresi on directa. Los par ametros que denen a los comprimidos dispersables son los siguientes: i) su alta velocidad de disgregaci on en agua; y

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ii) la uniformidad de dispersi on de las part culas en las cuales se disgrega. La velocidad de disgregaci on y la uniformidad de dispersi on son igualmente dependientes tanto de los coadyuvantes como del principio activo. As , la disgregabilidad, como medida de la cesi on del principio activo de preparados farmac euticos comprimidos, es el par ametro cr tico del desarrollo de formas dispersables. Por ello, la selecci on de

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los coadyuvantes en la preparaci on de los comprimidos dispersables, es la etapa m as importante de la investigaci on gal enica. Las propiedades y calidad del comprimido terminado dependen, en gran parte, de los coadyuvantes que incluye. Por tanto, la correcta selecci on de tales coadyuvantes es sumamente importante, al igual que el proceso de fabricaci on a seguir, ya que en funci on de la t ecnica empleada se podr an elegir unos u otros coadyuvantes. Las nuevas formulaciones farmac euticas de cefaclor, adecuadas para la elaboraci on de comprimidos dispersables, proporcionadas por esta invenci on, tienen en cuenta las consideraciones previamente citadas y contienen, adem as del principio activo, cantidades adecuadas de disgregantes, diluyentes, lubricantes, antiadherentes, edulcorantes, aromatizantes, y, opcionalmente, saborizantes, opacicantes y colorantes. Adicionalmente, en una realizaci on particular de esta invenci on, se proporcionan nuevas formulaciones farmac euticas de cefaclor que incorporan un par efervescente. El principio activo de las formulaciones de esta invenci on es el cefaclor. En el sentido utilizado en esta descripci on, mediante el t ermino cefaclor se pretende incluir no s olo a la forma a cida libre sino a sus hidratos y sales farmac euticamente aceptables. El cefaclor puede estar presente en la formulaci on en una cantidad comprendida entre el 35% y el 50%, en peso, respecto al peso total de la formulaci on. El cefaclor puede prepararse como se describe, por ejemplo, en las patentes norteamericana n US 3.925.372 y alemana n DE 2.408.698 (Eli Lilly & Co.). Debido a que el par ametro cr tico de los comprimidos dispersables es su velocidad de disgregaci on en agua, la elecci on del disgregante adecuado es una de las etapas m as importantes. En el sentido utilizado en esta descripci on el t ermino disgregante se reere a un agente que produce un aumento de la supercie tal, que la liberaci on del principio activo del comprimido se efect ua muy r apidamente. Como disgregantes adecuados para las formulaciones de esta invenci on pueden utilizarse almid on glicolato s odico, s olo o junto con carboximetilcelulosa, derivados polim ericos del a cido acr lico, y de manera preferente, crospovidona. El almid on glicolato s odico puede utilizarse a concentraciones iguales o superiores al 5% en peso, respecto al peso total de la formulaci on, preferentemente a concentraciones comprendidas entre el 10% y el 21%. Adicionalmente pueden utilizarse mezclas de almid on glicolato s odico y carboximetilcelulosa s odica, en cantidades de aproximadamente un 14% en peso de almid on glicolato s odico y de aproximadamente un 10% en peso de carboximetil celulosa s odica, en ambos casos respecto al peso total de la formulaci on. El derivado polim erico del acido acr lico puede ser de viscosidad media o alta, preferentemente de alta, y puede utilizarse en una proporci on de aproximadamente el 10% en peso respecto al peso total de la formulaci on. El disgregante preferido es una crospovidona (polivinilpirrolidona [PVP] insoluble obtenida por polimerizaci on de la vinilpirrolidona). Este

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pol mero puede incluirse en la formulaci on en una cantidad de aproximadamente el 10% en peso, respecto al peso total de la formulaci on. Se cree que la elevada acci on desintegrante de la PVP reticulada e insoluble se debe a su capacidad de hidrataci on (adsorci on de agua), que hace que se alcance una velocidad de disgregaci on del comprimido muy r apida, y una consiguiente mejora de la disoluci on del cefaclor en agua. Por otra parte, el hecho de haber seleccionado la t ecnica de compresi on directa para el desarrollo de comprimidos dispersables supone nuevamente una ventaja en la elecci on de excipientes. El poder emplear el disgregante de forma extragranular benecia su efecto hinchante ya que no se ve alterada la acci on desintegrante ni por humectaci on ni por secado. En el sentido utilizado en esta descripci on, el t ermino diluyentes incluye excipientes que facilitan la compresi on de materiales pulverulentos y dotan de resistencia a los comprimidos. Como diluyentes adecuados pueden utilizarse celulosa microcristalina, almid on uente seco y sus mezclas. Ejemplos de diluyentes adecuados para las formulaciones de esta invenci on son: 1) la celulosa microcristalina, ya que las caracter sticas de uidez y compresibilidad que ofrece a la mezcla de polvo son muy adecuadas. Este diluyente permite elaborar comprimidos con un alto grado de pureza, mediante la t ecnica de compresi on directa. Adem as, sirve como ligante, permitiendo la obtenci on de comprimidos resistentes y de dureza adecuada, y su capacidad de esponjamiento contribuye a tiempos cortos de disgregaci on. De los distintos tipos de celulosa microcristalina existentes en el mercado el AVICEL PH102 (tama no medio de part cula 90 micras) es el preferido ya que aunque los otros tipos tienen caracter sticas similares en cuanto a su capacidad de facilitar la compresi on directa, el AVICEL PH102 facilita la compresi on directa por la uidez que aporta a la mezcla y, debido a su tama no de part cula, facilita la compresi on de las mezclas de polvo no (caso de las formulaciones de esta invenci on). La celulosa microcristalina puede estar presente en la formulaci on en una cantidad comprendida entre el 24% y el 46%, en peso, respecto al peso total de la formulaci on; y 2) el almid on uente seco, debido a su capacidad diluyente y aglutinante en compresi on directa, que puede estar presente en la formulaci on en una cantidad de aproximadamente el 39% en peso, respecto al peso total de la formulaci on. No obstante, los comprimidos obtenidos utilizando este diluyente tienen poca dureza, lo que afecta negativamente a su friabilidad y, por ello, se preere preparar comprimidos que contienen celulosa microcristalina como diluyente. Debido al porcentaje tan elevado de celulosa microcristalina (entre el 24% y el 46% en peso, respecto al total de la formulaci on) se pueden obtener comprimidos con un peso comprendido entre 1140 y 1150 mg con porcentajes elevados de celulosa, del orden del 38% al 46%, mientras que con porcentajes algo menores, del orden del 35% al 36%, se obtuvieron comprimidos con un peso nal del orden de 1125 mg por comprimido. Finalmente, cuando el porcentaje de celulosa micro3

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cristalina es del 28% aproximadamente, se pueden obtener comprimidos con pesos nales del orden de 1130 a 1140 mg. El t ermino lubricante, en el sentido utilizado en esta descripci on, incluye excipientes que reducen las fricciones interparticulares en el interior del comprimido, disminuyendo las fuerzas de reacci on que aparecen en las paredes de la matriz. Como lubricante adecuado para las formulaciones de esta invenci on puede utilizarse preferentemente fumarato s odico de estearilo, que es un lubricante hidr olo. Este coadyuvante puede a nadirse a las formulaciones de esta invenci on en una cantidad inferior al 2% en peso respecto al peso total de la formulaci on, preferentemente comprendida entre el 0,4% y el 1,5% en peso respecto al total de la formulaci on. Mediante la incorporaci on de este excipiente se obtiene una mejora en el deslizamiento de la formulaci on a comprimir. Asimismo, se consigue un llenado uniforme del espacio de la matriz, obteni endose comprimidos con muy poca variaci on de peso. Las sales convencionales del acido este arico no son adecuadas, ya que, por ejemplo, el estearato de magnesio no adsorbe agua, y proporciona, por tanto, una soluci on de aspecto muy desagradable, form andose un halo en la supercie. El t ermino antiadherente, en el sentido utilizado en esta descripci on, incluye excipientes que impiden la adhesi on de las part culas, evitando o rebajando el apelmazamiento de las part culas y disminuyendo el rozamiento entre las mismas. Como antiadherente adecuado para las formulaciones de esta invenci on puede utilizarse di oxido de silicio coloidal, materia prima que por su gran supercie espec ca es muy buen regulador del ujo del polvo y adem as act ua como adsorbente captando la humedad que captar a el cefaclor, retrasando, por tanto, la degradaci on por hidr olisis del principio activo. Este coadyuvante puede incorporarse en una cantidad inferior al 5% en peso respecto al peso total de la formulaci on, preferentemente comprendida entre el 0,2% y el 1,5% en peso respecto al total de la formulaci on. Las formulaciones de esta invenci on pueden contener adem as edulcorantes, aromatizantes y saborizantes. Como edulcorante articial se puede utilizar sacarina s odica, en una cantidad inferior al 1% en peso respecto al peso total de la formulaci on, preferentemente comprendida entre el 0,1% y el 0,4% en peso, respecto al total de la formulaci on, o aspartamo, en una cantidad tambi en inferior al 1% en peso respecto al peso total de la formulaci on, preferentemente comprendida entre el 0,2% y el 0,75% en peso, respecto al total de la formulaci on. Como aromatizante puede utilizarse, preferentemente, aroma de fresa, por ejemplo, el identicado como 52.312 APO5.51 Firmenich, en una cantidad comprendida entre el 3% y el 6% en peso, respecto al peso total de la formulaci on. Como saborizante puede utilizarse, preferentemente, acido c trico anhidro, en una cantidad comprendida entre el 2% y el 4% en peso, respecto al peso total de la formulaci on. Adicional y opcionalmente, las formulaciones de esta invenci on pueden contener un agente opa4

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cicante y un colorante o combinaci on de colorantes al objeto de mejorar el aspecto f sico de la soluci on a obtener y dotarla de un color uniforme. Como opacicante puede utilizarse di oxido de titanio (E-171), en una cantidad inferior al 2% en peso respecto al peso total de la formulaci on, preferentemente en una cantidad de aproximadamente el 1,5% en peso, respecto al total de la formulaci on, aunque su empleo no resulta necesario. Como colorante pueden utilizarse colorantes solos o combinaciones de colorantes que, preferiblemente, permitan obtener una soluci on rojarosa que se pueda asociar con el aroma que se incorpora en los comprimidos (aroma de fresa) y que adem as proporcione un aspecto agradable a la suspensi on nal. Estos objetivos pueden alcanzarse mediante la incorporaci on del colorante Rojo F, D y C N 3 - Eritrosina (E-127) [Merck Index, 11th Edition, 1989, Rahway, N.J. EEUU), en una cantidad inferior al 1% en peso respecto al peso total de la formulaci on. Por otra parte, en una realizaci on particular y alternativa de esta invenci on, se proporcionan nuevas formulaciones farmac euticas de cefaclor que incorporan, adem as, un par de compuestos que producen un efecto efervescente. Mediante la incorporaci on del par efervescente se puede aumentar la velocidad de disgregaci on del comprimido. En general, un par efervescente est a constituido por una base de efervescencia, que puede ser un carbonato o bicarbonato de metal alcalino o alcalinot erreo, y un acido que al reaccionar con la base de efervescencia produce di oxido de carbono. En las nuevas formulaciones de cefaclor de esta invenci on pueden utilizarse cualquiera de los pares efervescentes habitualmente utilizados en la elaboraci on de comprimidos efervescentes, preferentemente el par constituido por a cido c trico y carbonato c alcico. Las formulaciones de cefaclor proporcionadas por esta invenci on pueden prepararse f acilmente introduciendo las cantidades adecuadas de los distintos excipientes y coadyuvantes, previamente tamizados, en un mezclador adecuado. A continuaci on se a nade el principio activo y se mezcla hasta homogeneidad, obteni endose un polvo que uye bien. Estas nuevas formulaciones pueden utilizarse para fabricar comprimidos dispersables que contienen cefaclor como principio activo. Como ya se ha mencionado antes, el proceso de fabricaci on del comprimido juega un papel muy importante a la hora de dise nar la formulaci on farmac eutica. La formaci on del cuerpo del comprimido puede realizarse partiendo de un granulado (material aglomerado formado a partir de part culas de polvo a las cuales se les adiciona un aglutinante), o bien partiendo de una mezcla de polvo sin tratamiento previo (compresi on directa). En funci on de la t ecnica empleada se eligen unos u otros coadyuvantes. Debido a que los comprimidos dispersables son muy sensibles a la humedad y su estabilidad se ve comprometida por las operaciones de granulaci on, la t ecnica de compresi on directa es la preferida ya que es la que m as ventajas aporta, debido a que, por un lado, facilita una fabricaci on r apida, ya que no de-

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pende de un proceso de granulaci on ni de secado, y por otro lado, evita la posible degradaci on (por hidr olisis) del principio activo, durante la granulaci on. Adem as, tambi en se disminuye el riesgo de contaminaciones. Pero quiz as, la ventaja m as importante es que los comprimidos obtenidos por compresi on directa normalmente tienen una disgregaci on m as r apida que los realizados por granulaci on v a h umeda, debido a que la necesidad de adicionar agentes aglutinantes en los procesos de v a h umeda, retrasa la velocidad de disgregaci on. Aunque la compresi on directa puede originar algunos inconvenientes, tales como problemas de uniformidad de mezcla y dosicaci on, uidez y compresibilidad, sorprendentemente, con las formulaciones de esta invenci on no surgieron ninguno de los problemas citados. De hecho, los comprimidos tuvieron muy pocas variaciones de peso y de contenido de principio activo. La compresibilidad fue aceptable, y los comprimidos alcanzaron una dureza dentro de los l mites deseados. La fabricaci on de los comprimidos dispersables que contienen cefaclor, puede realizarse de manera convencional, por ejemplo, en una m aquina de comprimir rotatoria o exc entrica convencional, donde se efect ua la compresi on de la formulaci on farmac eutica previamente preparada y tamizada que alimenta a dicha m aquina. Los comprimidos dispersables que contienen cefaclor proporcionados por esta invenci on, son s olidos, destinados para uso oral, tienen aspecto uniforme y muestran una resistencia mec anica suciente para soportar los posibles da nos provocados por el almacenamiento y transporte. El principio activo se encuentra homog eneamente repartido en la forma farmac eutica y la velocidad de disgregaci on en agua es alta (se disgregan antes de tres minutos en agua a 19C - 21 C). Asimismo, el grado de disgregaci on (o grado de nura de las part culas en las cuales se disgrega) es el adecuado y cumple los requisitos demandados por las distintas Farmacopeas. El empleo de comprimidos dispersables de cefaclor presenta una serie de ventajas frente a las otras formas de administraci on de dicho principio activo conocidas y habituales, entre las que se encuentran las siguientes: - son adecuados para el tratamiento de pacientes con dicultad para ingerir formas s olidas; - pueden ser consumidos por pacientes diab eticos ya que no contienen sacarosa; - permiten una dosicaci on vers atil y razonablemente exacta previa disoluci on en el volumen de agua deseado por el paciente; - las soluciones a que da lugar presentan unas caracter sticas organol epticas adecuadas y aceptables por los pacientes; - su forma, tama no y volumen reducido permiten su presentaci on en blister, lo que supone una ventaja para el paciente ya que al aumentar la facilidad de manipulaci on y transporte se facilita el cumplimiento terap eutico por el paciente y, por consiguiente, se aumenta la ecacia del tratamiento; y - disminuye el riesgo de sobredosis accidental, por lo que resultan menos peligrosos, espe-

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cialmente para los ni nos. Los siguientes Ejemplos ilustran realizaciones concretas de la invenci on y no deben considerarse en sentido limitativo de la misma. En estos ejemplos se ha utilizado almid on uente seco [GORMASO], crospovidona (KOLLIDON CL R ) [BASF], celulosa microcristalina (AVICEL PH licos, 102 R) [FMC FORET]. Los derivados acr tanto de alta viscosidad como de viscosidad media, est an constituidos por un copol mero de acido metacr lico y metacrilato de metilo, en una relaci on 7:3, aproximadamente, y proceden de ROHM PHARMA. La diferencia entre ambos tipos de derivados acr licos se debe a la distinta viscosidad del gel que forman. Ejemplo 1 Se prepararon comprimidos dispersables a partir de la siguiente formulaci on farmac eutica:
Componentes peso (mg) Cefaclor 523,01 Almid on glicolato s odico 70,00 CMC, AVICEL PH102 612,99 Fumarato s odico estearilo 14,00 Di oxido de silicio coloidal 70,00 Aspartamo 10,00 Aroma de fresa 50,00 Acido c trico anhidro 50,00 % en peso 37,35 5,00 43,78 1,00 5,00 0,71 3,58 3,58

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*CMC: Celulosa microcristalina El procedimiento comienza pesando por separado todas las materias primas, y posteriormente, tamiz andolas como medida de seguridad. Una vez tamizadas. se introducen los excipientes en un mezclador adecuado, se a nade el cefaclor y se vuelve a mezclar hasta homogeneidad. El polvo mezclado se pasa varias veces por un tamiz de 0,7 mm de luz de malla y se somete a compresi on, realiz andose controles peri odicos en el proceso y anotando los resultados obtenidos en las correspondientes cartas de control. El polvo uye bien y comprime sin problemas. Al nalizar el proceso se toman muestras representativas para an alisis (del principio, medio y nal del lote), seg un un procedimiento de muestreo estad stico. Se obtuvieron comprimidos dispersables con las siguientes caracter sticas: Peso comprimido individual:1400 mg 5% Peso 10 comprimidos:14 g 3% Dureza: 7 Kgf Altura: 5,6 mm aproximadamente Di ametro: 17,15 mm Disgregaci on en agua a 19 - 21 C:< 3 min Aspecto: blanco con algunas motas transparentes en la supercie Sabor: agradable (bastante neutro) Suspensi on:una vez disgregado y agitado se mantiene en suspensi on durante 2 minutos aproximadamente. Ejemplo 2 Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 se prepararon comprimidos dispersables a partir de la siguiente formulaci on farmac eutica:

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Componentes peso (mg) Cefaclor 523,01 Almid on glicolato s odico 62,50 CMC*, AVICEL PH102 544,49 Fumarato s odico estearilo 12,50 Di oxido de silicio coloidal 62,50 Aspartamo 5,00 Aroma de fresa 40,00

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% en peso 41,84 5,00 43,56 1,00 5,00 0,40 3,20

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*CMC: Celulosa microcristalina Se obtuvieron comprimidos dispersables con las siguientes caracter sticas: Peso comprimido individual: 1250 mg 5% Peso 10 comprimidos: 12,5 g 3% Dureza:7,8 Kgf Altura: 5,5 mm aproximadamente Di ametro:17,15 mm Disgregaci on en agua a 19 - 21 C: < 3 min Aspecto: blanquecino Sabor: agradable (bastante neutro) Suspensi on: una vez disgregado y agitado se mantiene en suspensi on durante 2 minutos aproximadamente. Ejemplo 3 Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 se prepararon comprimidos dispersables a partir de la siguiente formulaci on farmac eutica:
Componentes peso (mg) Cefaclor 523,01 Almid on glicolato s odico 62,50 CMC*, AVICEL PH102 574,49 Fumarato s odico estearilo 12,50 Di oxido de silicio coloidal 12,50 Sacarina s odica 5,00 Aroma de fresa 60,00 % en peso 41,84 5,00 45,96 1,00 1,00 0,40 4,80

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*CMC: Celulosa microcristalina Se obtuvieron comprimidos dispersables con las siguientes caracter sticas: Peso comprimido individual: 1250 mg 5% Peso 10 comprimidos: 12,5 g 3% Dureza: 10 Kgf Altura: 5,1 mm aproximadamente Di ametro: 17,15 mm Disgregaci on en agua a 19 - 21 C: < 3 min Aspecto: blanquecino Sabor: agradable Suspensi on: una vez disgregado y agitado aparentemente se mantiene en suspensi on por un per odo de tiempo largo (30 minutos aproximadamente). Ejemplo 5 Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 se prepararon comprimidos dispersables a partir de la siguiente formulaci on farmac eutica:
Componentes peso (mg) Cefaclor 523,01 Almid on glicolato s odico 115,00 Almid on uente seco 445,00 Fumarato s odico estearilo 6,25 Di oxido de silicio coloidal 6,25 Sacarina s odica 3,00 Aroma de fresa 45,00 Di oxido de titanio 6,25 % en peso 45,49 10,00 38,70 0,54 0,54 0,27 3,92 0,54

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*CMC: Celulosa microcristalina Se obtuvieron comprimidos dispersables con las siguientes caracter sticas: Peso comprimido individual: 1250 mg 5% Peso 10 comprimidos: 12,5 g 3% Dureza: 8 Kgf Altura:5,2 mm aproximadamente Di ametro: 17,15 mm Disgregaci on en agua a 19 - 21 C: < 3 min Aspecto: blanquecino Sabor: agradable Suspensi on: una vez disgregado y agitado se mantiene en suspensi on durante 2 minutos aproximadamente. Ejemplo 4 Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 se prepararon comprimidos dispersables a partir de la siguiente formulaci on farmac eutica:
Componentes peso (mg) Cefaclor 523,00 Almid on glicolato s odico 62,50 CMC*, AVICEL PH102 562,00 Fumarato s odico estearilo 12,50 Di oxido de silicio coloidal 12,506 Sacarina s odica 5,00 Aroma de fresa 60,00 Di oxido de titanio 12,50 % en peso 41,84 5,00 44,96 1,00 1,00 0,40 4,80 1,00

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Se obtuvieron comprimidos dispersables con las siguientes caracter sticas: Peso comprimido individual: 1149,76 mg 5% Peso 10 comprimidos: 11,5 g 3% Dureza: 8 Kp Disgregaci on en agua a 19 - 21 C: < 3 min Friabilidad (10 comprimidos): 0,9% Aspecto: blanquecino Sabor: agradable Suspensi on: una vez disgregado y agitado aparentemente se mantiene en suspensi on por un per odo de tiempo largo (30 minutos aproximadamente). Ejemplo 6 Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 se prepararon comprimidos dispersables a partir de la siguiente formulaci on farmac eutica:
Componentes peso (mg) Cefaclor 523,01 Almid on glicolato s odico 163,00 CMC*, AVICEL PH102 345,00 Fumarato s odico estearilo 5,60 Di oxido de silicio coloidal 2,20 Sacarina s odica 3,00 Aroma de fresa 38,00 Di oxido de titanio 3,30 % en peso 48,29 15,05 31,85 0,52 0,20 0,28 3,51 0,30

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*CMC: Celulosa microcristalina Se obtuvieron comprimidos dispersables con las siguientes caracter sticas: Peso comprimido individual: 1083,11 mg 5% Peso 10 comprimidos: 10,8 g 3% Dureza: 8 - 9 Kgp

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Disgregaci on en agua a 19 - 21 C: < 3 min Friabilidad (10 comprimidos): 0,8% Aspecto: blanquecino Sabor: agradable Suspensi on: una vez disgregado y agitado aparentemente se mantiene en suspensi on por un per odo de tiempo largo (30 minutos aproximadamente). Ejemplo 7 Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 se prepararon comprimidos dispersables a partir de la siguiente formulaci on farmac eutica:
Componentes peso (mg) Cefaclor 523,01 Almid on glicolato s odico 163,00 Carboximetilcelulosa s odica 120,00 CMC*, AVICEL PH102 275,00 Fumarato s odico estearilo 5,60 Di oxido de silicio coloidal 6,00 Sacarina s odica 2,00 Aroma de fresa 42,00 Di oxido de titanio 3,30 % en peso 45,88 14,30 10,53 24,13 0,49 0,53 0,17 3,68 0,29

Sabor: agradable Ejemplo 9 Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 se prepararon comprimidos dispersables a partir de la siguiente formulaci on farmac eutica:
Componentes peso (mg) Cefaclor 523,01 Almid on glicolato s odico 171,00 CMC*, AVICEL PH102 355,68 Fumarato s odico estearilo 17,10 Di oxido de silicio coloidal 17,10 Sacarina s odica 2,28 Aroma de fresa 39,90 Di oxido de titanio 8,55 % en peso 46,10 15,07 31,35 1,50 1,50 0,21 3,52 0,75

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*CMC: Celulosa microcristalina Se obtuvieron comprimidos dispersables con las siguientes caracter sticas: Peso comprimido individual: 1139,91 mg 5% Peso 10 comprimidos: 11,4 g 3% Dureza: 8 - 9 Kp Disgregaci on en agua a 19 - 21 C: < 3 min Friabilidad (10 comprimidos): 0,8% Aspecto: blanquecino Sabor: agradable Suspensi on: una vez disgregado y agitado aparentemente se mantiene en suspensi on por un per odo de tiempo largo (30 minutos aproximadamente). Ejemplo 8 Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 1 se prepararon comprimidos dispersables a partir de la siguiente formulaci on farmac eutica:
Componentes peso (mg) Cefaclor 523,01 Almid on glicolato s odico 110,01 Carbonato c alcico 14,02 Acido c trico anhidro 40,01 CMC*, AVICEL PH102 390,02 Fumarato s odico estearilo 5,59 Di oxido de silicio coloidal 11,97 Sacarina s odica 2,05 Aroma de fresa 40,01 Di oxido de titanio 3,31 % en peso 45,88 9,65 1,23 3,51 34,21 0,50 1,05 0,18 3,50 0,29

30

35

*CMC: Celulosa microcristalina Se obtuvieron comprimidos dispersables con las siguientes caracter sticas: Peso comprimido individual: 1134,62 mg 5% Peso 10 comprimidos: 11,3 g 3% Dureza: 12,8 Kp Disgregaci on en agua a 19 - 21 C: < 3 min Friabilidad (10 comprimidos): <0,5% Aspecto: blanquecino Sabor: agradable Suspensi on: una vez disgregado y agitado aparentemente se mantiene en suspensi on por un per odo de tiempo largo (30 minutos aproximadamente). Ejemplo 10 Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 se prepararon comprimidos dispersables a partir de la siguiente formulaci on farmac eutica:
Componentes peso (mg) Cefaclor 523,01 Almid on glicolato s odico 171,00 CMC*, AVICEL PH102 355,68 Fumarato s odico estearilo 17,10 Di oxido de silicio coloidal 17,10 Aspartamo 2,28 Aroma de fresa 39,90 Di oxido de titanio 8,55 % en peso 46,10 15,07 31,35 1,50 1,50 0,21 3,52 0,75

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*CMC: Celulosa microcristalina Se obtuvieron comprimidos dispersables con las siguientes caracter sticas: Peso comprimido individual: 1140 mg 5% Peso 10 comprimidos: 11,4 g 3% Dureza: 9 - 10 Kp Disgregaci on en agua a 19 - 21 C: < 3 min Friabilidad (10 comprimidos): 0,6% Aspecto: blanquecino

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*CMC: Celulosa microcristalina Se obtuvieron comprimidos dispersables con las siguientes caracter sticas: Peso comprimido individual: 1134,62 mg 5% Peso 10 comprimidos: 11,3 g 3% Dureza: 12,8 Kp Disgregaci on en agua a 19 - 21 C: < 3 min Friabilidad (10 comprimidos): <0,5% Aspecto: blanquecino Sabor: agradable Suspensi on: una vez disgregado y agitado aparentemente se mantiene en suspensi on por un per odo de tiempo largo (30 minutos aproximadamente). Ejemplo 11 Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 se prepararon comprimidos dispersables a partir de la siguiente formulaci on farmac eutica: 7

13
Componentes peso (mg) Cefaclor 523,01 Almid on glicolato s odico 205,20 CMC*, AVICEL PH102 324,90 Fumarato s odico estearilo 17,10 Di oxido de silicio coloidal 17,10 Sacarina s odica 2,28 Aroma de fresa 39,90 Di oxido de titanio 8,55

ES 2 079 327 A1
% en peso 45,96 18,03 28,55 1,50 1,50 0,20 3,51 0,75

14 (cont.)

Componentes peso (mg) Di oxido de silicio coloidal 17,10 Sacarina s odica 2,28 Aroma de fresa 39,90 Di oxido de titanio 8,55

% en peso 1,52 0,21 3,56 0,76

10

*CMC: Celulosa microcristalina Caracter sticas de los comprimidos dispersables obtenidos: Peso comprimido individual: 1138,04 mg 5% Peso 10 comprimidos: 11,4 g 3% Dureza: 13,0 Kp Disgregaci on en agua a 19 - 21 C: < 3 min Friabilidad (10 comprimidos): <0,5% Aspecto: blanquecino Sabor: agradable Suspensi on: una vez disgregado y agitado aparentemente se mantiene en suspensi on por un per odo de tiempo largo (30 minutos aproximadamente). Ejemplo 12 Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 se prepararon comprimidos dispersables a partir de la siguiente formulaci on farmac eutica:
Componentes peso (mg) Cefaclor 523,01 Almid on glicolato s odico 228,00 CMC*, AVICEL PH102 302,10 Fumarato s odico estearilo 17,10 Di oxido de silicio coloidal 17,10 Sacarina s odica 2,28 Aroma de fresa 39,90 Di oxido de titanio 8,55 % en peso 45,96 20,03 26,55 1,50 1,50 0,20 3,51 0,75

15

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*CMC: Celulosa microcristalina Se obtuvieron comprimidos dispersables con las siguientes caracter sticas: Peso comprimido individual: 1120,94 mg 5% Peso 10 comprimidos: 11,2 g 3% Dureza: 12,27 Kp Disgregaci on en agua a 19 -21C: < 3 min Friabilidad (10 comprimidos): <0,5% Aspecto: blanquecino Sabor: agradable Suspensi on: una vez disgregado y agitado aparentemente se mantiene en suspensi on por un per odo de tiempo largo (30 minutos aproximadamente). Ejemplo 14 Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 se prepararon comprimidos dispersables a partir de la siguiente formulaci on farmac eutica:
Componentes peso (mg) Cefaclor 523,01 Derivado acr lico 114,00 (viscosidad alta) CMC*, AVICEL PH102 399,00 Fumarato s odico estearilo 17,10 Di oxido de silicio coloidal 17,10 Sacarina s odica 3,42 Aroma de fresa 39,90 Di oxido de titanio 17,10 % en peso 46,26 10,08 35,30 1,51 1,51 0,30 3,53 1,51

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*CMC: Celulosa microcristalina Se obtuvieron comprimidos dispersables con las siguientes caracter sticas: Peso comprimido individual: 1138,04 mg 5% Peso 10 comprimidos: 11,4 g 3% Dureza: 10,7 Kp Disgregaci on en agua a 19 - 21 C: < 3 min Friabilidad (10 comprimidos): <0,5% Aspecto: blanquecino Sabor: agradable Suspensi on: una vez disgregado y agitado aparentemente se mantiene en suspensi on por un per odo de tiempo largo (30 minutos aproximadamente). Ejemplo 13 Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 se prepararon comprimidos dispersables a partir de la siguiente formulaci on farmac eutica:
Componentes peso (mg) Cefaclor 523,01 Derivado acr lico 114,00 (viscosidad media) CMC*, AVICEL PH102 399,00 Fumarato s odico estearilo 17,10 % en peso 46,66 10,17

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*CMC: Celulosa microcristalina Se obtuvieron comprimidos dispersables con las siguientes caracter sticas: Peso comprimido individual: 1130,63 mg 5% Peso 10 comprimidos: 11,3 g 3% Dureza: 13,65 Kp Disgregaci on en agua a 19 - 21 C: < 3 min Aspecto: blanquecino Sabor: agradable Suspensi on: una vez disgregado y agitado aparentemente se mantiene en suspensi on por un per odo de tiempo largo (30 minutos aproximadamente). Ejemplo 15 Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 se prepararon comprimidos dispersables a partir de la siguiente formulaci on farmac eutica:
Componentes peso (mg) Cefaclor 523,01 Derivado acr lico 114,00 (viscosidad alta) CMC*, AVICEL PH102 399,00 Fumarato s odico estearilo 17,10 Di oxido de silicio coloidal 17,10 % en peso 46,11 10,05 35,17 1,51 1,51

60

65

35,60 1,52

15 (cont.)
Componentes peso (mg) Sacarina s odica 4,10 Aroma de fresa 39,90 Di oxido de titanio 17,10 Eritrosina 3,00

ES 2 079 327 A1
% en peso 0,36 3,52 1,51 0,26

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a partir de la siguiente formulaci on farmac eutica:


Componentes peso (mg) Cefaclor 523,01 Derivado acr lico 114,00 (viscosidad alta) CMC*, AVICEL PH102 400,00 Fumarato s odico estearilo 17,10 Di oxido de silicio coloidal 17,10 Sacarina s odica 4,10 Aroma de fresa 40,00 Eritrosina 10,00 % en peso 46,48 10,13 35,34 1,52 1,52 0,36 3,56 0,89

*CMC: Celulosa microcristalina Se obtuvieron comprimidos dispersables con las siguientes caracter sticas: Peso comprimido individual: 1134,31 mg 5% Peso 10 comprimidos: 11,3 g 3% Dureza: 13 Kp Disgregaci on en agua a 19 - 21 C: < 3 min Friabilidad (10 comprimidos): <0,5% Aspecto: color rosa p alido Sabor: agradable Suspensi on: una vez disgregado y agitado aparentemente se mantiene en suspensi on por un per odo de tiempo largo (30 minutos aproximadamente). Ejemplo 16 Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 se prepararon comprimidos dispersables a partir de la siguiente formulaci on farmac eutica:
Componentes peso (mg) Cefaclor 523,01 Derivado acr lico 114,00 (viscosidad alta) CMC*, AVICEL PH102 408,00 Fumarato s odico estearilo 17,10 Di oxido de silicio coloidal 17,10 Sacarina s odica 4,10 Aroma de fresa 40,00 Amarillo F, D y C N 6 4,00 Eritrosina 4,00 % en peso 46,24 10,08 36,07 1,51 1,51 0,36 3,53 0,35 0,35

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*CMC: Celulosa microcristalina Se obtuvieron comprimidos dispersables con las siguientes caracter sticas. Peso comprimido individual:1125,31 mg 5% Peso 10 comprimidos: 11,2 g 3% Dureza: 15 Kp Disgregaci on en agua a 19 - 21 C: < 3 min Friabilidad (10 comprimidos): <0,5% Aspecto: color rosa p alido Sabor: agradable Suspensi on: una vez disgregado y agitado aparentemente se mantiene en suspensi on por un per odo de tiempo largo (30 minutos aproximadamente). Ejemplo 18 Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 se prepararon comprimidos dispersables a partir de la siguiente formulaci on farmac eutica:
Componentes peso (mg) Cefaclor 523,01 Crospovidona 114,00 CMC*, AVICEL PH102 400,00 Fumarato s odico estearilo 17,10 Di oxido de silicio coloidal 17,10 Sacarina s odica 4,10 Aroma de fresa 40,00 Eritrosina 10,00 % en peso 46,48 10,13 35,34 1,52 1,52 0,36 3,56 0,89

35

40

*CMC: Celulosa microcristalina Se obtuvieron comprimidos dispersables con las siguientes caracter sticas: Peso comprimido individual: 1131,31 mg 5% Peso 10 comprimidos: 11,3 g 3% Dureza: 15,74 Kp Disgregaci on en agua a 19 - 21 C: < 3 min Friabilidad (10 comprimidos): <0,5% Aspecto: color rosa p alido Sabor: agradable Suspensi on: una vez disgregado y agitado aparentemente se mantiene en suspensi on por un per odo de tiempo largo (30 minutos aproximadamente). Ejemplo 17 Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 se prepararon comprimidos dispersables

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*CMC: Celulosa microcristalina Se obtuvieron comprimidos dispersables con las siguientes caracter sticas: Peso comprimido individual: 1125,31 mg 5% Peso 10 comprimidos: 11,2 g 3% Dureza: 14,78 Kp Disgregaci on en agua a 19 - 21 C: < 3 min Friabilidad (10 comprimidos): <0,5 Aspecto: color rosa p alido Sabor: agradable Suspensi on: una vez disgregado y agitado aparentemente se mantiene en suspensi on por un per odo de tiempo largo (30 minutos aproximadamente).

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17 REIVINDICACIONES

ES 2 079 327 A1

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1. Una formulaci on farmac eutica adecuada para la elaboraci on de comprimidos dispersables por compresi on directa que comprende cefaclor como principio activo en una cantidad comprendida entre el 35% y el 50% en peso respecto al total de la formulaci on junto con excipientes y coadyuvantes apropiados. 2. Formulaci on seg un la reivindicaci on 1, en la que dichos excipientes y coadyuvantes apropiados comprenden disgregantes, diluyentes, lubricantes, antiadherentes, edulcorantes, aromatizantes y opcionalmente, saborizantes, opacicantes y colorantes. 3. Formulaci on seg un la reivindicaci on 2, que comprende como disgregante, almid on glicolato s odico, derivados acr licos, mezclas de almid on glicolato s odico y carboximetilcelulosa y, preferentemente, crospovidona. 4. Formulaci on seg un la reivindicaci on 3, que comprende almid on glicolato s odico, en una cantidad comprendida entre el 5% y el 21% en peso, respecto al peso total de la formulaci on. 5. Formulaci on seg un la reivindicaci on 3, que comprende derivados del a cido acr lico, en una cantidad de aproximadamente el 10% en peso, respecto al peso total de la formulaci on. 6. Formulaci on seg un la reivindicaci on 3, que comprende crospovidona, en una cantidad de aproximadamente el 10% en peso, respecto al peso total de la formulaci on. 7. Formulaci on seg un la reivindicaci on 3, que comprende como disgregante una mezcla de (i) almid on glicolato s odico, en una cantidad de aproximadamente el 14% en peso, respecto al peso total de la formulaci on y (ii) carboximetilcelulosa, en una cantidad del 10% en peso aproximadamente, respecto al peso total de la formulaci on. 8. Formulaci on seg un la reivindicaci on 2, que comprende como diluyente celulosa microcristalina, almid on uente seco y sus mezclas. 9. Formulaci on seg un la reivindicaci on 8, que comprende celulosa microcristalina, en una cantidad comprendida entre el 24% y el 46% en peso, respecto al peso total de la formulaci on. 10. Formulaci on seg un la reivindicaci on 9, en la que dicha celulosa microcristalina tiene un tama no medio de part cula de aproximadamente 90 micras. 11. Formulaci on seg un la reivindicaci on 8, que comprende almid on uente seco, en una cantidad de aproximadamente el 39% en peso, respecto al

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peso total de la formulaci on. 12. Formulaci on seg un la reivindicaci on 2, que comprende como lubricante fumarato s odico de estearilo, en una cantidad inferior al 2% en peso, respecto al peso total de la formulaci on. 13. Formulaci on seg un la reivindicaci on 2, que comprende como antiadherente di oxido de silicio coloidal, en una cantidad inferior al 5% en peso, respecto al peso total de la formulaci on. 14. Formulaci on seg un la reivindicaci on 2, que comprende como edulcorantes aspartamo, sacarina s odica o sus mezclas, en una cantidad inferior al 1% en peso respecto al peso total de la formulaci on. 15. Formulaci on seg un la reivindicaci on 14, que comprende sacarina s odica, en una cantidad comprendida entre el 0,1% y el 0,4% en peso, respecto al peso total de la formulaci on. 16. Formulaci on seg un la reivindicaci on 14, que comprende aspartamo, en una cantidad comprendida entre el 0,2% y el 0,7% en peso, respecto al peso total de la formulaci on. 17. Formulaci on seg un la reivindicaci on 2, que comprende un aroma de fresa como aromatizante, en una cantidad comprendida entre el 3% y el 5% en peso, respecto al peso total de la formulaci on. 18. Formulaci on seg un la reivindicaci on 2, que comprende a cido c trico anhidro como saborizante, en una cantidad comprendida entre el 2% y el 4% en peso, respecto al peso de la formulaci on. 19. Formulaci on seg un la reivindicaci on 2, que comprende di oxido de titanio como opacicante, en una cantidad inferior al 2% en peso, respecto al peso de la formulaci on. 20. Formulaci on seg un la reivindicaci on 2, que comprende Rojo F, D y C N 3 - Eritrosina, como colorante, en una cantidad inferior al 1% en peso, respecto al peso de la formulaci on. 21. Formulaci on seg un la reivindicaci on 1, que incluye un par de compuestos que producen un efecto efervescente. 22. Formulaci on seg un la reivindicaci on 21, en la que dicho par efervescente est a constituido por a cido c trico y carbonato c alcico. 23. Un comprimido dispersable de cefaclor obtenible por compresi on directa de una formulaci on farmac eutica de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22. 24. Un procedimiento para fabricar un comprimido dispersable que contiene cefaclor que comprende someter a compresi on directa a una formulaci on farmac eutica de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22.

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OFICINA ESPANOLA DE PATENTES Y MARCAS ESPANA

11 21 22 32

kES 2 079 327 kN. solicitud: 9402530 kFecha de presentaci on de la solicitud: 13.12.94 kFecha de prioridad:

INFORME SOBRE EL ESTADO DE LA TECNICA


51 Int. Cl.6 :

A61K 31/545, 9/20, 9/46

DOCUMENTOS RELEVANTES Categor a Documentos citados Reivindicaciones afectadas 1-3, 8, 9 13-15, 24 1, 2, 24

EP 319074 A (GIST-BROCADES N.V.) (07.06.89) * Todo el documento * FR 2669221 A (RHONE-POULENC SANTE) (22.05.92) * Ejemplos * EP 129382 A (SHIONOGI & CO. LTD) (27.12.84) * Reivindicaciones 1-4 *

1, 2

Categor a de los documentos citados


X: de particular relevancia Y: de particular relevancia combinado con otro/s de la misma categor a ecnica A: reeja el estado de la t on no escrita O: referido a divulgaci on P: publicado entre la fecha de prioridad y la de presentaci de la solicitud es de la fecha E: documento anterior, pero publicado despu de presentaci on de la solicitud

El presente informe ha sido realizado para todas las reivindicaciones Fecha de realizaci on del informe 27.11.95

para las reivindicaciones n : Examinador M.P. Corral Mart nez


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