Las bases moleculares de la memoria Los cambios estructurales en las conexiones entre neuronas, tales como la multiplicacin de terminales

nerviosas, guardan segn ahora sabemos una estrecha relacin con procesos de aprendizaje en sistemas nerviosos simples, como el del caracol marino Aplysia; sin embargo, en el caso del sistema nervioso central de mamferos, los cambios parecen ser ms sutiles. En el cerebro adulto de los mamferos, el aprendizaje y la memoria parecen estar asociados a cambios de tipo funcional en las sinapsis ms que a cambios de tipo estructural. Los cambios en el circuito se pueden deber a una modicacin en la ecacia de las conexiones preexistentes, no a la formacin de conexiones nuevas. De acuerdo con la duracin del recuerdo, podemos distinguir entre memorias a corto plazo, que persisten segundos o minutos, y memorias a largo plazo, que pueden persistir por aos o incluso una vida entera. Desde el punto de vista molecular existe una diferencia clave, descubierta hace ya ms de 40 aos, entre ambos tipos de memoria: la memoria a largo plazo, ya sea explcita o implcita, requiere la sntesis de nuevas protenas, proceso del que es independiente la memoria a corto plazo. Por ello, las drogas que bloquean la sntesis de nuevas protenas cuando son administradas justo despus de entrenar el animal en una prueba de memoria causan amnesia, ya que bloquean la consolidacin del recuerdo formado. Segn ese modelo, si los recuerdos estn co-dicados en forma de cambios en la intensidad o fuerza de las conexiones entre neuronas, los cambios operados dependern a su vez de cambios en la expresin gnica en el ncleo de las neuronas implicadas. As, la potenciacin a largo plazo, de forma similar a la memoria a largo plazo, es bloqueada por inhibidores de la transcripcin o de la sntesis de protenas. Por tanto, mientras que los procesos de memoria a corto plazo, tales como el esfuerzo de retener un nmero de telfono hasta que encontramos un bolgrafo, se restringen al escenario celular de las sinapsis, los recuerdos ms duraderos implican la activacin del ncleo celular, la expresin de genes y la fabricacin de protenas que estabilizan la potenciacin de las conexiones sinpticas o dan lugar a la formacin de nuevas sinapsis, aumentando as la fuerza de la conexin entre neuronas concretas. De ah que el que una memoria perdure o no, podra depender de que la actividad iniciada en las sinapsis llegue o no al ncleo de las neuronas. Rutas de sealizacin intracelular implicadas en la formacin de recuerdos

En numerosas investigaciones de los ltimos aos se ha puesto de manifiesto la enorme complejidad de los mecanismos moleculares que subyacen a los procesos de plasticidad sinptica y de memoria. Aunque se han mencionado cientos de molculas que pudieran intervenir, existen algunas rutas de sealizacin intracelular que parecen tener una participacin privilegiada. Una de las rutas de sealizacin ms relevantes en los procesos de plasticidad sinptica relacionados con la memoria se inicia con la activacin de un tipo especial de receptor de glutamato, el neurotransmisor excitador ms importante en el sistema nervioso central de mamferos: los receptores de NMDA (NMDA-R). Estos receptores poseen una particularidad que los diferencia de otros receptores de glutamato. Mientras que los receptores AMPA abren su canal en respuesta a este neurotransmisor, en el caso de NMDA-R, el canal se encuentra normalmente cerrado, debido a la presencia de iones Mg2+ que bloquean el canal, incluso en la presencia de glutamato. Ahora bien, cuando la neurona se encuentra despolarizada y simultneamente los receptores son activados por glutamato, los iones de Mg2+ son expulsados del poro y dejan paso libre para una mayor entrada de Ca2+, lo que permite disparar una serie de reacciones en el interior de la clula. Por lo tanto, para que se produzca la entrada del ion calcio a travs de estos receptores debe producirse la coincidencia de dos eventos: la activacin de la neurona presinptica, para que libere el glutamato que activa los receptores, y la activacin de la neurona postsinptica, para que la despolarizacin libere el Mg2+ del canal y ste pueda conducir Ca2+ ( gura 7). Ese mecanismo molecular de coincidencia es responsable de iniciar los cambios plsticos en la intensidad de las conexiones sinpticas observados en muchos circuitos cerebrales; entre ellos, el hipocampo. El bloqueo o inactivacin de los canales descritos causa la inhibicin de los procesos de potenciacin a largo plazo en circuitos importantes para aprendizaje y bloquea la capacidad de formar diversos tipos de memoria en animales de experimentacin. La entrada de Ca2+ a travs de los recepto- res NMDA activa cascadas de protenas con actividad quinasa que fosforilan distintos substratos sinpticos y pueden dar lugar a un reforzamiento prolongado, aunque transitorio, de las conexiones sinpticas. Entre los substratos de estas quinasas nos encontramos canales inicos, protenas implicadas en el trco e insercin de canales o receptores de neurotransmisores, factores que regulan la sntesis local de protenas o su degradacin, etctera ( gura 8).

Especialmente relevantes parecen ser las cascadas de fosforilacin iniciadas por la protena quinasa A (PKA) regulada por aumentos en los niveles de cAMP, las quinasas reguladas por calmodulina y calcio (CaMK) y la compleja ruta de activacin de la quinasa activada por mitgenos (MAPK). Cuando la activacin de esas cascadas de sealizacin sobrepasa determinado umbral, ya sea de una forma gradual a causa de la repeticin del estmulo o ya sea desde un comienzo debido a la intensidad del estmulo, ocurre entonces que la seal puede sobrepasar los lmites de la sinapsis y llegar al ncleo; una vez en ste, y mediante la fosforilacin de factores de transcripcin, da lugar a la activacin de la expresin gnica. Estudios sobre diversos organismos (vase el recuadro Memorias de insecto) indican que la ruta de activacin de CREB (la protena de unin al elemento de respuesta a AMP cclico) forma parte esencial del interruptor molecular que convierte las memorias a corto plazo en memorias a largo plazo. La actividad de CREB depende directamente de su estado de fosforilacin, que est, a su vez, controlado por las acciones opuestas de diversas protenas con actividad fosfatasa y quinasa, cuya funcin se halla regulada por los niveles intracelulares de Ca2+ y cAMP. Esta convergencia de seales sita a esta ruta de activacin de la expresin gnica en una posicin ideal para integrar diferentes estmulos y regular la respuesta celular. Como consecuencia de la activacin del programa gnico regulado por CREB y otros factores de transcripcin de la misma familia, se producen las molculas efectoras encarga- das de mediar el cambio en la ecacia de las conexiones sinpticas. Entre ellas nos encontramos neurotronas, que promueven el crecimiento sinptico y modulan la cantidad de neurotransmisor liberado por la neurona pre- sinptica, proteasas, que facilitan los cambios estructurales, receptores de neurotransmiso- res y factores de transcripcin, que generan una segunda oleada de expresin gnica de novo. Esas molculas efectoras, con la excepcin de los factores de transcripcin, sern transportadas e incorporadas de forma selectiva en las sinapsis estimuladas para estabilizar los cam- bios sinpticos, permitiendo el crecimiento de nuevas sinapsis o reforzando las ya existentes y, con ello, dando lugar a la formacin de nue- vos recuerdos. La repeticin del estmulo favorece que la seal llegue al ncleo. Adems, la accin de sus- tancias neuromoduladoras, tales como la do- pamina o la epinefrina, liberadas en el cerebro en respuesta a distintas condiciones (estrs o distintos estados emocionales), pueden reducir el umbral a superar para que la

seal alcance el ncleo, para as favorecer el establecimiento de memorias fuertes, incluso en respuesta a una experiencia singular. Este mecanismo, que bien podra explicar la formacin de las memorias fogonazo, se ve apoyado por el efecto facilita- dor de estas sustancias sobre el fenmeno de potenciacin a largo plazo observado en estu- dios electrosiolgicos. En nuestro breve repaso de los mecanismos celulares y moleculares que subyacen a la for- macin de recuerdos nos hemos ceido a slo algunas de las molculas y rutas implicadas. Los estudios ms recientes, con aplicacin de tcnicas de protemica y genmica, demues- tran que las molculas mencionadas repre- sentan nicamente la punta del iceberg, una muestra de la compleja red de interacciones intermoleculares que regulan la actividad de la sinapsis y, con ello, la funcin neuronal y la