Sei sulla pagina 1di 41
TOXICOLOGIA FORENSE - Benzodiazepínicos Profa. Verônica Rodrigues • FARMACÊUTICA INDUSTRIAL - UFRJ • MESTRE EM
TOXICOLOGIA FORENSE
- Benzodiazepínicos
Profa. Verônica Rodrigues
• FARMACÊUTICA INDUSTRIAL - UFRJ
• MESTRE EM CIÊNCIAS FARMACÊUTICAS - UFRJ
• EX-DOCENTE - UNIPLI
• EX-PERITA LEGISTA - TOXICOLOGISTA - PCERJ
• PESQUISADORA EM PROPRIEDADE INDUSTRIAL - INPI
1
Benzodiazepínicos
Benzodiazepínicos

1. Introdução

1. Introdução Atividade ansiolítica e hipnótica Venda legitimada pela prescrição médica Riscos de acidentes em

Atividade ansiolítica e hipnótica

Venda legitimada pela prescrição médica

Riscos de acidentes em várias situações cotidianas:

- Acidentes de trânsito; - Queda de idosos;

A síntese ilícita dos benzodiazepínicos é rara.

São obtidos, em geral, por receitas médicas ou através do desvio de produtos farmacêuticos para o mercado ilegal.

1. Introdução

1. Introdução Os benzodiazepínicos (BZDs) mais consumidos de forma ilícita nos EUA são o lorazepam e

Os benzodiazepínicos (BZDs) mais consumidos de forma ilícita nos EUA são o lorazepam e o alprazolam.

Os BZDs normalmente são abusados em conjunto com outras drogas, em especial os opiáceos (por exemplo, a metadona e a diacetilmorfina) ou com álcool.

Em

alguns países, o abuso de flunitrazepam tem se

tornado comum.

O flunitrazepam ganhou notoriedade por sua associação no golpe do “Boa Noite, Cinderela”: uso de BZD para praticar assaltos ou violência sexual.

1. Introdução

1. Introdução Breve Histórico: Introdução em 1960, pela síntese do clordiazepóxido. Fármacos mais prescritos e

Breve Histórico:

Introdução em 1960, pela síntese do clordiazepóxido.

Fármacos mais prescritos e utilizados.

Atividade ansiolitíca e hipnótica.

Diminuição da atividade do SNC.

Receptor GABA A

canal iônico

sítio de ligação do GABA

outros sítios moduladores

H N

2

O
O

OH

GABA

Ácido γ-aminobutírico

2. ESTRUTURA QUÍMICA DOS BZDS

2. E STRUTURA QUÍMICA DOS BZD S O termo refere-se à porção da estrutura composta por
2. E STRUTURA QUÍMICA DOS BZD S O termo refere-se à porção da estrutura composta por

O termo refere-se à porção da estrutura composta por um anel benzeno (A) fundido a um anel diazepínico de 7 membros (B). Todos os benzodiazepínicos importantes terapeuticamente têm ainda um substituinte 5-arila (C).

2. ESTRUTURA QUÍMICA DOS BZDS

2. E STRUTURA QUÍMICA DOS BZD S BenzodiazepínicoBenzodiazepínico R1 R2 R3 R7 R2´ Clordiazepóxido

BenzodiazepínicoBenzodiazepínico

R1

R2

R3

R7

R2´

Clordiazepóxido

-

-NHCH 3

-H

-Cl

-H

Clonazepan

-H

=O

-H

-NO 2

-Cl

Diazepam

-CH 3

=O

-H

-Cl

-H

Lorazepan

-H

=O

-OH

-Cl

-Cl

Oxazepan

-H

=O

-OH

-Cl

-H

2. ESTRUTURA QUÍMICA DOS BZDS

2. E STRUTURA QUÍMICA DOS BZD S Principais BZDs disponíveis à venda: Arila em C5

Principais BZDs disponíveis à venda:

2. E STRUTURA QUÍMICA DOS BZD S Principais BZDs disponíveis à venda: Arila em C5

Arila em C5

2. E STRUTURA QUÍMICA DOS BZD S Principais BZDs disponíveis à venda: Arila em C5

3. MECANISMO DE AÇÃO DOS BZDs

3. MECANISMO DE AÇÃO DOS BZDs Ilustração do receptor GABA A, com seus sítios de ligação
3. MECANISMO DE AÇÃO DOS BZDs Ilustração do receptor GABA A, com seus sítios de ligação

Ilustração do receptor GABA A, com seus sítios de ligação

do receptor GABA A, com seus sítios de ligação (Fonte: Lüllmann, Color Atlas of Pharmacology. Ed.

(Fonte: Lüllmann, Color Atlas of Pharmacology. Ed. Thieme. 2000. )

3. MECANISMO DE AÇÃO DOS BZDs

3. MECANISMO DE AÇÃO DOS BZDs (Fonte: Lüllmann, Color Atlas of Pharmacology. Ed. Thieme. 2000. )
3. MECANISMO DE AÇÃO DOS BZDs (Fonte: Lüllmann, Color Atlas of Pharmacology. Ed. Thieme. 2000. )

(Fonte: Lüllmann, Color Atlas of Pharmacology. Ed. Thieme. 2000. )

4. Indicações Terapêuticas

4. Indicações Terapêuticas Insônia Transtornos de ansiedade Convulsões Síndrome do pânico Abstinência alcoólica

Insônia

Transtornos de ansiedade

Convulsões

Síndrome do pânico

Abstinência alcoólica

Indução de anestesia

Depressão

Procedimentos médicos (ex.: endoscopia)

Hipertonia da musculatura esquelética (ex.: rigidez)

5. Farmacocinética

5. Farmacocinética o A escolha entre diferentes agentes é ditada pela sua velocidade no início da

o A escolha entre diferentes agentes é ditada pela sua velocidade no início da ação, intensidade do efeito e duração da ação.

o A inativação pode ocorrer em única ou várias etapas. Neste último caso pode-se citar o como exemplo o diazepam.

o São

biotransformação.

eliminados

principalmente

através

de

5. Farmacocinética

5. Farmacocinética o Os produtos intermediários podem, em parte, ser farmacologicamente ativos e, em parte, ser

o Os produtos intermediários podem, em parte, ser farmacologicamente ativos e, em parte, ser excretados mais lentamente do que a substância-mãe.

o Os metabolitos irão se acumular com a dosa em re ular e continuarão a contribuir significativamente para o efeito final.

g

g

irão se acumular com a dosa em re ular e continuarão a contribuir significativamente para o
irão se acumular com a dosa em re ular e continuarão a contribuir significativamente para o
irão se acumular com a dosa em re ular e continuarão a contribuir significativamente para o

5. Farmacocinética

5. Farmacocinética Vias de metabolização por N-desalquilação, hidroxilação e conjugação Diazepam R 2 = metila

Vias de metabolização por N-desalquilação, hidroxilação e conjugação

Diazepam R 2 = metila Ni trazepam Clonazepam Flunitrazepam: Redução do grupo 7-nitro
Diazepam
R 2 = metila
Ni trazepam
Clonazepam
Flunitrazepam:
Redução do
grupo 7-nitro

(Fonte: Jickells, Clarke’s Analytical Forensic Toxicology. 2008. )

5. Farmacocinética

5. Farmacocinética Esquema metabólico de diazolo e triazolobenzodiazepinas (Fonte: Jickells, Clarke’s Analytical

Esquema metabólico de diazolo e triazolobenzodiazepinas

Esquema metabólico de diazolo e triazolobenzodiazepinas (Fonte: Jickells, Clarke’s Analytical Forensic Toxicology.

(Fonte: Jickells, Clarke’s Analytical Forensic Toxicology. 2008. )

5. Farmacocinética

5. Farmacocinética o A meia-vida farmacocinética dos BZDs são amplamente utilizadas para determinar a sua principal

o A meia-vida farmacocinética dos BZDs são amplamente utilizadas para determinar a sua principal utilização médica.

o BZDs com uma meia-vida relativamente curta são utilizados predominantemente como hipnóticos e como suplementos à anestesia pré-operatória.

o Os BZDs de maior meia-vida (como o diazepam) são usadas como tranquilizantes menores (ansiolíticos).

5. Farmacocinética

5. Farmacocinética o Classificação Quanto ao T ½ É possível classificar estes medicamentos em vários grupos,

o Classificação Quanto ao T ½

É possível classificar estes medicamentos em vários grupos, de acordo com sua meia-vida de eliminação:

A

ç

ã

o u

lt

t

ra cur a

-

Midazolam (Dormonid®)

T ½ = 1,9 ± 6 hs

-

Triazolam (Halcion®)

T ½ = 2,9 ± 1,0 hs

T ½ = 1,9 ± 6 hs - Triazolam (Halcion®) T ½ = 2,9 ± 1,0

Midazolam

5. Farmacocinética

5. Farmacocinética C LASSIFICAÇÃO Q UANTO AO T ½ Ação curta - Lorazepam (Lorax®) T ½

CLASSIFICAÇÃO QUANTO AO T ½

Ação curta

- Lorazepam (Lorax®)

T ½ = 15 ± 5 hs

- Alprazolam (Frontal®)

T ½ = 12 ± 2 hs

- Oxazepam

T ½ = 8 ± 2,4 hs

Lorazepam
Lorazepam

Alprazolam

5. Farmacocinética

5. Farmacocinética C LASSIFICAÇÃO Q UANTO AO T ½ Ação longa - Clonazepam (Rivotril®) T ½

CLASSIFICAÇÃO QUANTO AO T ½

Ação longa

- Clonazepam (Rivotril®)

T ½ = 23 ± 5 hs

- Diazepam (Valium®)

T ½ = 43 ± 13 hs

23 ± 5 hs - Diazepam (Valium®) T ½ = 43 ± 13 hs Diazepam -

Diazepam

- Flurazepam (Dalmadorm®)

T ½ = 74 ± 24 hs

- Diazepam (Valium®) T ½ = 43 ± 13 hs Diazepam - Flurazepam (Dalmadorm®) T ½

Flurazepam

5. Farmacocinética

5. Farmacocinética M ETABOLISMO (Fonte: Lüllmann, Color Atlas of Pharmacology. Ed. Thieme. 2000. )

METABOLISMO

5. Farmacocinética M ETABOLISMO (Fonte: Lüllmann, Color Atlas of Pharmacology. Ed. Thieme. 2000. )

(Fonte: Lüllmann, Color Atlas of Pharmacology. Ed. Thieme. 2000. )

5. Farmacocinética

5. Farmacocinética M ETABOLISMO Metabolismo ocorre principalmente por hidroxilação e N-dealquilação

METABOLISMO

5. Farmacocinética M ETABOLISMO Metabolismo ocorre principalmente por hidroxilação e N-dealquilação

Metabolismo ocorre principalmente por hidroxilação e N-dealquilação

6. Algumas Considerações

6. Algumas Considerações o A atividade cerebral não é globalmente inibida (paralisia respiratória é praticamente

o A atividade cerebral não é globalmente inibida (paralisia respiratória é praticamente impossível).

o Funções autônomas como a pressão arterial, freqüência cardíaca e temperatura corporal não são prejudicadas.

o Assim, os BZDs possuem uma margem terapêutica muito mais vasta do que os barbitúricos.

o Embora os BZDs sejam bem tolerados, o risco de dependência física, com uso crônico não deve ser esquecido.

7. EFEITOS COLATERAIS / ADVERSOS

7. EFEITOS COLATERAIS / ADVERSOS Comprometimento da coordenação Sonolência Confusão Amnésia

Comprometimento da coordenação

Sonolência Confusão

Amnésia

7. EFEITOS COLATERAIS / ADVERSOS Comprometimento da coordenação Sonolência Confusão Amnésia
7. EFEITOS COLATERAIS / ADVERSOS Comprometimento da coordenação Sonolência Confusão Amnésia

7. EFEITOS COLATERAIS / ADVERSOS

7. EFEITOS COLATERAIS / ADVERSOS Aumento no tempo de reação Prejuízo mental, amnésia anterógrada Euforia,

Aumento no tempo de reação

Prejuízo mental, amnésia anterógrada Euforia, alucinações, comportamento desinibido

Ansiedade, taquicardia Pesadelos

Dependência, tolerância, abuso Efeitos aditivos com outros depressores do SNC

8. DEPENDÊNCIA

8. DEPENDÊNCIA o O dependência física. prolongado uso de benzodiazepínicos pode levar à o A gravidade

o O

dependência física.

prolongado

uso

de

benzodiazepínicos

pode

levar

à

o A gravidade da abstinência é inversamente relacionado com o T ½ (eliminação), variando de:

- leve a moderada: agitação, irritabilidade, sensibilidade à luz e som, insônia,tremores.

- a drástica: depressão, pânico, delírio convulsões.

9. Tratamento

9. Tratamento Uso do antagonista FLUMAZENIL. Antídoto: neutraliza os efeitos em caso de superdosagem; - reverte

Uso do antagonista FLUMAZENIL.

Antídoto:

neutraliza os efeitos em caso de superdosagem;

- reverte a hipnose induzida por BZDs

durante

procedimentos diagnósticos.

ou

-

anestesia

geral

durante procedimentos diagnósticos. ou - anestesia geral Disponível somente na forma de injetável - extensa

Disponível somente na forma de injetável - extensa metabolização hepática:

F < 0,25

9. TRATAMENTO - Flumazenil

9. TRATAMENTO - Flumazenil o Sua via de administração é sempre endovenosa e deve ser diluído

o Sua via de administração é sempre endovenosa e deve ser diluído em solução de glicose a 5%, Ringer Lactato, ou cloreto de sódio a 0,9%, e ser administrado lentamente.

o Abordagem desconhecida:

de

pacientes

inconscientes

com

causa

- adultos: 0,1mg por minuto (1 mL/min) até melhora da consciência ou completar 3mg

-

crianças:

0,01mg/kg

completar 1mg.

até

melhora

da

consciência

ou

10. BENZODIAZEPÍNICOS E O TRÂNSITO

10. BENZODIAZEPÍNICOS E O TRÂNSITO o Os bzds afetam o desempenho psicomotor:   o - diminui

o

Os bzds afetam o desempenho psicomotor:

 

o

- diminui a velocidade de reação - afetam a capacidade de seguir objetos

Diaze am 5 m

p

g =

Álcool 6 d /L no san

g

g

ue

;

o

Comum a associação de BZD com álcool. Podem produzir amnésia, nesses casos;

o

Quando da detecção, os BZDs prevalecem sobre outros psicoativos (> 50%);

o

Teste do bafômetro negativo.

 

11. ANÁLISE TOXICOLÓGICA DE BZDS

11. ANÁLISE TOXICOLÓGICA DE BZDS o Os BZDs são sensíveis à luz e ao calor; o

o Os BZDs são sensíveis à luz e ao calor;

o As

soluções

congelação;

estoques

devem

ser

armazenadas

sob

o Estabilidade das amostras de urina:

- 30 dias refrigerado entre 2ºC e 8ºC - 90 dias congelado a -20ºC

o A maioria dos BZDs são excretados na urina na forma de glicuronídeos:

BZDs são excretados na urina na forma de glicuronídeos: Hidrólise enzimática para obtenção das formas livres

Hidrólise enzimática para obtenção das formas livres do benzodiazepínico

11. ANÁLISE TOXICOLÓGICA DE BZDS

11. ANÁLISE TOXICOLÓGICA DE BZDS MÉTODOS ANALÍTICOS o As doses administradas (incluindo overdose) precisam ser

MÉTODOS ANALÍTICOS

o As doses administradas (incluindo overdose) precisam ser levadas em conta quando do desenvolvimento de métodos de análises de fármacos e seus metabólitos.

o Métodos com alta sensibilidade devem ser utilizados para os fármacos mais potentes (como o midazolam e o triazolam), pois os metabólitos são susceptíveis de estar presentes em níveis muito mais baixos no sangue e na urina.

11. ANÁLISE TOXICOLÓGICA DE BZDS

11. ANÁLISE TOXICOLÓGICA DE BZDS MATERIAL BIOLÓGICO PARA DETECÇÃO Materiais Biológicos Utilizados para Análise

MATERIAL BIOLÓGICO PARA DETECÇÃO

Materiais Biológicos Utilizados para Análise

Urina

Sangue

Suor

Saliva

Cabelo (baixa concentração)

Bile*

Humor vítreo* (baixa concentração)

OBS.: O congelamento é essencial para a preservação das amostras.

11. ANÁLISE TOXICOLÓGICA DE BZDS

11. ANÁLISE TOXICOLÓGICA DE BZDS MATERIAL BIOLÓGICO PARA DETECÇÃO AnáliseAnálise emem MaterialMaterial

MATERIAL BIOLÓGICO PARA DETECÇÃO

AnáliseAnálise emem MaterialMaterial PostPost--mortemmortem

Em contraste com os antidepressivos tricíclicos, os benzodiazepínicos sofrem redistribuição post-mortem muito pouco, porque eles não estão muito concentrados nos órgãos principais em relação ao sangue.

o Humor Vítreo*

lipossolúveis,

como os benzodiazepínicos, são relativamente baixos no

humor vítreo em comparação com o sangue total.

As concentrações de

fármacos altamente

(Fonte: Jickells, Clarke’s Analytical Forensic Toxicology. Pág 208;195. 2008. )

11. ANÁLISE TOXICOLÓGICA DE BZDS

11. ANÁLISE TOXICOLÓGICA DE BZDS MATERIAL BIOLÓGICO PARA DETECÇÃO o Bile* • Bile foi escolhida historicamente,

MATERIAL BIOLÓGICO PARA DETECÇÃO

o Bile*

• Bile foi escolhida historicamente, mas sua utilidade é limitada;

É

concentrações de conjugados de fármacos;

amostra

muito

valiosa,

pois

uma

contém

altas

• É possível a detecção de outras drogas, como, por exemplo, benzodiazepínicos, colchicina e buprenorfina. É, portanto, mais provável encontrar os conjugados na bílis do que no sangue, podendo a concentração neste ser cerca de 1000 vezes mais baixa.

(Fonte: Jickells, Clarke’s Analytical Forensic Toxicology. Pág 196. 2008. )

11. ANÁLISE TOXICOLÓGICA DE BZDS

11. ANÁLISE TOXICOLÓGICA DE BZDS MÉTODOS ANALÍTICOS Técnicas Analíticas (exceto cabelo) Extração: 1- hidrólise

MÉTODOS ANALÍTICOS

Técnicas Analíticas

(exceto cabelo)

Extração:

1- hidrólise enzimática 2- extração líquido-líquido

Identificação: - Imunoensaios

- CCD

- CG-EM

Triagem

Confirmação

Imunoensaios – Urina / Saliva

11. ANÁLISE TOXICOLÓGICA DE BZDS

11. ANÁLISE TOXICOLÓGICA DE BZDS MÉTODOS ANALÍTICOS Análise de Benzodiazepínicos o Todos os benzodiazepínicos e

MÉTODOS ANALÍTICOS

Análise de Benzodiazepínicos

o Todos os benzodiazepínicos e seus metabólitos não conjugados são passíveis de extração de fluidos corporais em um solvente orgânico.

o Podem ser quantificado no soro ou plasma por CLAE em fase normal, com detecção por UV ou na CG.

o Para análise dos benzodiazepínicos, independentemente da matriz (sangue, urina) ou método analítico (imunoensaio ou cromatografia), é exigida uma etapa de hidrólise, exceto quando CLAE-EM/EM é usada.

11. ANÁLISE TOXICOLÓGICA DE BZDS

11. ANÁLISE TOXICOLÓGICA DE BZDS MÉTODOS ANALÍTICOS Hidrólise Enzimática o Os fármacos que formam conjugados

MÉTODOS ANALÍTICOS

Hidrólise Enzimática

o Os fármacos que formam conjugados glicuronídeo podem ser hidrolisadas pela enzima β-glicuronidase antes da extração.

o Utilizada na detecção aprimorada de benzodiazepínicos e outras drogas no sangue e na urina.

o Um procedimento típico para a hidrólise enzimática de glicuronídeos é misturar 1 mL de sangue ou urina com padrão interno e 1,5 mL de tampão e, em seguida acrescentar 100 µL de β -glicuronidase.

(Fonte: Jickells, Clarke’s Analytical Forensic Toxicology. Pág 225. 2008. )

11. ANÁLISE TOXICOLÓGICA DE BZDS

11. ANÁLISE TOXICOLÓGICA DE BZDS MÉTODOS ANALÍTICOS Hidrólise Enzimática o Misture a solução e deixar incubar

MÉTODOS ANALÍTICOS

Hidrólise Enzimática

o Misture a solução e deixar incubar a 37 ºC (± 16 h).

o Após a incubação, o pH da solução é ajustado de forma

ara a extra ão de solvente ou SPE das dro as de interesse.

ade uada

q

p

ç

g

o A hidrólise ácida pode ser usado para clivar conjugados glicuronídeos.

o Embora mais rápida do que a hidrólise enzimática, a hidrólise ácida deve ser restrita aos analitos ácidos estáveis

(Fonte: Jickells, Clarke’s Analytical Forensic Toxicology. Pág 231. 2008. )

11. ANÁLISE TOXICOLÓGICA DE BZDS

11. ANÁLISE TOXICOLÓGICA DE BZDS MÉTODOS ANALÍTICOS ImunoensaiosImunoensaios o Existem vários imunoensaios para o

MÉTODOS ANALÍTICOS

ImunoensaiosImunoensaios

o Existem vários imunoensaios para o grupo dos benzodiazepínicos na urina.

o No entanto, na maioria destes anticorpos não reagem com os glicuronídeos e, portanto, antes da análise, é necessária realizar hidrólise enzimática na urina.

o Os hipnóticos zolpidem e zopiclone têm atividade dinâmica e tóxicas semelhantes aos benzodiazepínicos. Eles possuem uma alta reatividade cruzada com a maioria dos imunoensaios para o grupo em questão.

(Fonte: Jickells, Clarke’s Analytical Forensic Toxicology. Pág 231. 2008. )

11. ANÁLISE TOXICOLÓGICA DE BZDS

11. ANÁLISE TOXICOLÓGICA DE BZDS MÉTODOS ANALÍTICOS Zolpidem Reação cruzada entre os fármacos Diazepam Zopiclone

MÉTODOS ANALÍTICOS

11. ANÁLISE TOXICOLÓGICA DE BZDS MÉTODOS ANALÍTICOS Zolpidem Reação cruzada entre os fármacos Diazepam Zopiclone

Zolpidem

Reação cruzada entre os fármacos

11. ANÁLISE TOXICOLÓGICA DE BZDS MÉTODOS ANALÍTICOS Zolpidem Reação cruzada entre os fármacos Diazepam Zopiclone

Diazepam

11. ANÁLISE TOXICOLÓGICA DE BZDS MÉTODOS ANALÍTICOS Zolpidem Reação cruzada entre os fármacos Diazepam Zopiclone

Zopiclone

11. ANÁLISE TOXICOLÓGICA DE BZDS

11. ANÁLISE TOXICOLÓGICA DE BZDS MÉTODOS ANALÍTICOS Imunoensaios (Fonte: Vigilância Toxicológica. Eliani Spinelli.

MÉTODOS ANALÍTICOS

Imunoensaios

TOXICOLÓGICA DE BZDS MÉTODOS ANALÍTICOS Imunoensaios (Fonte: Vigilância Toxicológica. Eliani Spinelli. 2004. )

(Fonte: Vigilância Toxicológica. Eliani Spinelli. 2004. )

11. ANÁLISE TOXICOLÓGICA DE BZDS

11. ANÁLISE TOXICOLÓGICA DE BZDS CROMATOGRAFIA EM CAMADA DELGADA (Fonte: Jickells, Clarke’s Analytical Forensic

CROMATOGRAFIA EM CAMADA DELGADA

TOXICOLÓGICA DE BZDS CROMATOGRAFIA EM CAMADA DELGADA (Fonte: Jickells, Clarke’s Analytical Forensic Toxicology.

(Fonte: Jickells, Clarke’s Analytical Forensic Toxicology. 2008. )